專利名稱：一種治療小兒咳嗽中藥制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療小兒咳嗽中藥制劑及制備方法，特別涉及適用于小兒反復呼吸道感染咳嗽及咳嗽變異性哮喘的中藥制劑。
背景技術(shù)：
咳嗽變異性哮喘，又名過敏性咳嗽，是一種潛在隱匿形式哮喘，其唯一癥狀是慢性咳嗽，無明顯陽性體征，易被誤診為支氣管炎，反復呼吸道感染，是兒科門診的常見病，不少家長因患兒不斷地應用多種抗生素與支氣管擴張等治療，咳嗽反復、遷延不愈、四處求醫(yī)而煩惱，嚴重地影響了患兒的健康及正常生活。西醫(yī)學認為本病的發(fā)病機理與哮喘相同，亦以持續(xù)氣道炎癥及氣道高反應性為特點，認為是支氣管上皮慢性炎癥而受損，暴露的迷走神經(jīng)末梢感受器被微小刺激所激惹引起局部小血管收縮，此收縮刺激末梢咳嗽感受器便引起咳嗽的發(fā)生，故此類型哮喘沒有任何哮喘癥狀與體征，但因本病的本質(zhì)是哮喘，故治療上仍采取哮喘的治療原則。目前，西醫(yī)治療過敏性咳嗽，多選用抗過敏解痰止咳西藥，然西藥的副作用難以避免，且數(shù)小時藥效過后舊痰重演咳嗽復作。故研制有效的、便于服用的中藥止咳化痰制劑，治療小兒慢性咳嗽，是臨床急需解決的十分有意義的課題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為彌補現(xiàn)有技術(shù)的上述不足而提出一種療效顯著、便于服用且無毒副作用的治療小兒咳嗽，特別是反復呼吸道感染咳嗽及咳嗽變異性哮喘中藥制劑及制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種治療小兒咳嗽中藥制劑，其特征在于包括以下藥材，所用藥材重量配比為荊芥5-20、紫苑5-20、百部5-20、款冬花5-20、陳皮5-20、茯苓5-20、桔梗5-20、枳殼5-20、牛蒡子2-15、麥冬5-20、麥芽5-20、甘草5-20其所用藥材重量配比為荊芥10、紫苑10、百部10、款冬花10、陳皮10、茯苓10、桔梗10、枳殼10、牛蒡子5、麥冬10、麥芽10、甘草10作為優(yōu)化，本發(fā)明還包括以下藥材，所用藥材重量配比為前胡5-20、馬勃2-15、射干2-15、百合10-30、神曲5-20、山楂5-20其所用藥材重量配比為
前胡10、馬勃5、射干5、百合15、神曲10、山楂10本發(fā)明包括上述組分的藥材和適當種類的輔料。
一種治療小兒咳嗽中藥制劑的顆粒劑的制備方法，其特征在于A將以上諸藥材加水煎煮二次，第一次2小時；第二次1.5小時；B合并二次煎液，濾過，濾液靜置24小時；C取上清液濃縮稠膏，放冷，加入乙醇，并充分攪拌使含醇量達60％，靜置24小時后濾取上清液；D去除乙醇；E濃縮至稠膏，加入適量糖粉混勻制粒；F干燥、整粒包裝即得。
本方中，荊芥味辛，性微溫，祛風解表。紫苑味苦、辛，性溫，歸肺經(jīng)。主咳逆上氣，咯咳不爽，止喘悸，柔潤有余，雖日苦辛而溫，非燥熱可比，專能開泄肺郁，定咳降逆，宣通窒滯，兼疏肺家氣血。百部味甘、苦，性微溫。歸肺經(jīng)；功效潤肺下氣止咳、有鎮(zhèn)咳平喘作用。款冬花其性辛溫，入肺經(jīng)，具有止咳、祛痰、平喘功效，款冬花的止咳作用較強，但祛痰的力量較弱，與紫苑相配伍同用，增強了祛痰效果，可消痰下氣。陳皮性味辛，苦，溫。人脾、肺經(jīng)，理氣健脾、燥濕化痰。茯苓味甘、淡，性平；利水滲濕，健脾寧心。桔梗宣肺利咽、祛痰排膿。枳殼味苦、酸，性微寒。行氣寬中、消食、化痰。牛蒡子辛苦而寒，疏散風熱，解毒利咽。麥冬清心潤肺，養(yǎng)胃生津。麥芽消食和中。甘草性味甘平，歸十二經(jīng)，調(diào)和諸藥。
以中醫(yī)治療本病，稟宣肺健脾、除痰止咳之法，既去咳嗽之癥，又除咳嗽之因，故單純的中藥制劑在臨床治療上有重要意義。
90年代初，對咳嗽變異性哮喘的診斷及治療在國內(nèi)受到重視，近年來中醫(yī)治療本病臨床報道日漸增多，有從脾論治者，有主張抑肝理肺法者，有清肺泄熱宣肺化痰者，有發(fā)作期治標、緩解期治本，分階段治療方法。有些學者同時觀察了小兒的免疫功能變化或觀察了肺功能情況等。雖然研究方法很多但缺乏嚴緊的設(shè)計及深入系統(tǒng)的研究，并且，無統(tǒng)一的療效制定標準。
本研究以中醫(yī)理論為指導，在深入研究古今治療咳嗽經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合長期的臨床療效觀察，研制成小兒止嗽沖劑，由荊芥、紫苑、百部、款冬花、陳皮、茯苓、桔梗、枳殼等組成，具有宣肺健脾、止咳祛痰的作用；進而對其進行深入的臨床研究及實驗研究，為咳嗽變異性哮喘提供純中藥制劑。
對咳嗽變異性哮喘的研究包括實驗和臨床兩個方面實驗研究內(nèi)容小兒止咳顆粒劑對哮喘豚鼠血清白介素IL-5有一定的影響
一般情況的影響是模型組、止咳組和西藥組豚鼠致敏后普遍精神較差，反應遲鈍，不愛活動，進食飲水減少，3-4天漸漸恢復到正常。模型組、止咳組和西藥組豚鼠較正常組對溫度變化敏感，氣溫下降時拱背群居，行動遲緩。在天氣變化時，模型組、止咳組和西藥組各有1例在誘喘后哮喘劇烈發(fā)作，倒地抽搐，雖予吸氧、心臟按摩，搶救無效而死亡。
對各組豚鼠血清中IL-5的影響是目前已證實咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種潛在形式，其病理生理與典型哮喘相似，存在有嗜酸性粒細胞(EOS)和肥大細胞參與的氣道慢性炎癥。IL-5由活化CD4T淋巴細胞分泌，對EOS的分化、成熟、趨化、活化以及延長其存活等方面起著重要的調(diào)節(jié)作用，能促進粘膜分泌性IgA(sIgA)的產(chǎn)生，而sIgA則介導EOS脫顆粒引起遲發(fā)相哮喘反應。這說明IL-5在哮喘的發(fā)生發(fā)展中占有重要的地位。
IL-5誘導嗜酸粒細胞是特異性的，是主要調(diào)節(jié)嗜酸粒細胞生長、分化及其活性的細胞因子。另外IL-5也能激活一系列嗜酸粒細胞反應，還具有趨化嗜酸粒細胞和抗原誘導的嗜酸粒細胞脫顆粒作用，并可增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒性效應。IL-5對嗜酸粒細胞的產(chǎn)生、調(diào)控起重要作用。
遲發(fā)相哮喘反應可反映哮喘的許多特征如氣道變應性炎癥，氣道高反應性等，是實驗室研究支氣管哮喘的更好模型。嗜酸粒細胞與遲發(fā)相哮喘反應和氣道高反應性關(guān)系密切，而在對EOS功能有影響的細胞因子中，以IL-5的特異性最高，它可特異地誘導EOS在氣道聚集，促進EOS在局部組織分化成熟，延長EOS在組織中的存活時間。
因此可以認為遲發(fā)相哮喘反應實驗模型和IL-5能夠反映哮喘慢性炎癥和氣道高反應性的本質(zhì)。
本實驗選擇了在哮喘豚鼠模型的遲發(fā)相哮喘反應階段，取血測定血清IL-5，觀察小兒止咳顆粒劑對豚鼠血清IL-5的影響。結(jié)果顯示模型組、止咳組和西藥組IL-5水平均高于正常組，提示IL-5增高與哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。止咳組IL-5水平均底于模型組，說明小兒止咳顆粒劑可以降低IL-5水平。
IL-5由免疫效應細胞產(chǎn)生，本實驗結(jié)果顯示小兒止咳顆粒劑可以降低血清IL-5水平，因此可推斷小兒止咳顆粒劑具有免疫調(diào)節(jié)的作用，從而阻斷氣道炎癥的發(fā)生，起到治療咳嗽變異性哮喘的作用。
小兒止咳顆粒劑對哮喘豚鼠血清超氧化物歧化酶、丙二醛的影響是目前已證實咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種潛在形式，其病理生理與典型哮喘相似，存在有嗜酸性粒細胞和肥大細胞參與的氣道慢性炎癥。氧自由基是重要的炎性介質(zhì)，氧自由基與氣道炎癥相互伴行，互為促進，形成惡性循環(huán)，它們的存在引起機體抗氧化系統(tǒng)的紊亂，加重氣道上皮損害.使末梢神經(jīng)纖維暴露而局部反射活躍，最終導致氣道對各種刺激的反應性增加，形成氣道持續(xù)高反應。
氧自由基的理想檢測是直接檢測，但由于儀器價格昂貴等原因，不能被廣泛應用，通常選用間接指標檢測。哮喘發(fā)作時炎癥反應的加強導致了自由基生成增多，使脂質(zhì)過氧化作用增強，因此其中間產(chǎn)物MDA含量增多。SOD在體內(nèi)自由基清除系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用，不斷解除超氧陰離子所引起的連鎖反應，保護細胞膜免受自由基損傷。因此SOD與MDA的變化可反映體內(nèi)氧自由基的水平。
哮喘病人吸入過敏原發(fā)生哮喘的過程按發(fā)作時間分為速發(fā)相哮喘反應和遲發(fā)相哮喘反應。過去均以速發(fā)相哮喘反應作為哮喘研究的實驗模型，現(xiàn)已證實在速發(fā)相哮喘反應中，影響氣道通氣功能的主要是氣道平滑肌痙攣，并無氣道炎癥和支氣管高反應性。近年一些實驗室發(fā)現(xiàn)遲發(fā)相哮喘反應可反映哮喘的許多特征如氣道變應性炎癥、氣道高反應性等，并認為遲發(fā)相哮喘反應是實驗室研究支氣管哮喘的更好模型。
本實驗選擇了在哮喘豚鼠模型的遲發(fā)相哮喘反應階段，取血測定血清MDA、SOD，觀察小兒止咳顆粒劑對豚鼠血清MDA、SOD的影響。本實驗結(jié)果顯示，模型組豚鼠MDA高于正常組，而SOD則低于正常組，說明氧自由基代謝異常與哮喘發(fā)生相關(guān)。止咳組MDA低于西藥組、模型組，而SOD高于西藥組、模型組，MDA、SOD與正常組比較無顯著性差異，提示經(jīng)小兒止咳顆粒劑治療后，豚鼠血清MDA含量下降而SOD升高，說明小兒止咳顆粒劑可減少氧自由基的生成和釋放。
氧自由基則是免疫細胞發(fā)揮作用的“效應物質(zhì)”，最終結(jié)果是形成氣道慢性炎癥。本實驗結(jié)果顯示小兒止咳顆粒劑可以減少氧自由基的生成和釋放水平，因此可推斷小兒止咳顆粒劑具有免疫調(diào)節(jié)的作用，從而發(fā)揮抗慢性炎癥作用，進而治療咳嗽變異性哮喘。
小兒止咳顆粒劑止咳實驗研究如下為了探討小兒止咳顆粒劑止咳藥理作用，發(fā)明人參照《中藥藥理研究方法學》方法，采用小鼠氨水引咳法，觀察小兒止咳顆粒劑對小鼠由氨水引起咳嗽的止咳效果。實驗結(jié)果表明，小兒止咳顆粒劑能延遲小鼠由氨水引起咳嗽的時間，說明小兒止咳顆粒劑具有止咳作用。
其結(jié)果是，用藥組與生理鹽水組比較其R值大于130％，說明小兒止咳顆粒劑具有止咳作用。小兒止咳顆粒劑高劑量組與低劑量組相比，由氨水引起小鼠咳嗽的時間有所縮短，但中劑量組與高劑量組比較無顯著性差異(P＞0.05)；但與可待因組比較，用藥組由氨水引起小鼠咳嗽的時間比可待因組要短(P＜0.05)。由此可見，小兒止咳顆粒劑具有止咳效果，但無一定的量效關(guān)系。
以上結(jié)果是因為小兒止咳顆粒劑由荊芥、紫菀、桔梗、馬勃等組成，具有止咳化痰，潤肺利咽等作用。臨床運用小兒止咳顆粒劑治療小兒反復呼吸道感染咳嗽、以及咳嗽變異性哮喘等癥療效滿意，止咳時間較用西藥抗生素為短，與藥理實驗結(jié)果是一致的。其藥理作用可能是小兒止咳顆粒劑能夠抑制兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放，緩解支氣管平滑肌的痙攣，作用于咳嗽中樞，部分地抑制咳嗽中樞和迷走神經(jīng)的興奮性，從而產(chǎn)生止咳效果。
同時對小兒止咳顆粒劑化痰進行了實驗研究。為了了解小兒止咳顆粒劑的化痰作用機理，筆者參照《中藥藥理研究方法學》III方法，利用酚紅部分地從氣管排泌的特點，采取氣管段酚紅法，檢測用藥與不用藥各組小鼠呼吸道粘膜排出的酚紅量，分析化痰作用的強弱，從實驗所得結(jié)果看，小兒止咳顆粒劑有明顯的化痰作用。
從結(jié)果可以看出小兒止咳顆粒劑中劑量、高劑量組與生理鹽水組比較，其酚紅排泌量均明顯高十生理鹽水組，作t檢驗，P＜0.05，說明有顯著性差異，而與氯化銨組比較高劑量組無顯著性差異P＞0.05，中劑量組與氯化銨組比較有顯著差異P＜0.05，證明小兒止咳顆粒劑有增加氣管段酚紅排泌量，促進排痰的作用。
以上結(jié)果是因為小兒止咳顆粒劑中含有荊芥、紫菀、桔梗、馬勃等藥，具有止咳化痰，潤肺利咽等作用，具有增加氣管段酚紅排泌量，促進排痰的作用，且存在一定的量效關(guān)系。作用機理可能是小兒止咳顆粒劑能夠稀釋痰液，促進纖毛的運動，從而達到化痰效果。由此可見，臨床運用小兒止咳顆粒劑治療小兒反復呼吸道感染咳嗽，以及咳嗽變異性哮喘等癥，咳嗽癥狀消失較快，痰易咯出是有一定的藥理學基礎(chǔ)的。
臨床研究中涉及以下內(nèi)容1、觀察小兒止嗽沖劑的療效；止嗽作用產(chǎn)生與時間的關(guān)系；止嗽沖劑用藥時間與療效的關(guān)系。
2、與西藥治療組，即全球哮喘防治創(chuàng)議(G1NA)方案用藥組進行對照分析。
3、觀察小兒止嗽沖劑對肺功能的影響。
4、觀察服用小兒止嗽沖劑對哮喘特異性IgE、T細胞亞類TH1 TH2及其此值的影響，以及血嗜酸性粒細胞的影響。
診斷按1993年全國兒科哮喘協(xié)作組所訂標準，所在病例隨機分為治療組及對照組。
本制劑經(jīng)初步臨床研究運用多年時間證明，無毒副作用和刺激性，安全可靠，共治療病例2000余例，三天之內(nèi)有效，總有效率90％以上。
具體實施方式一種治療小兒咳嗽中藥制劑，其特征在于包括以下藥材，所用藥材重量配比為荊芥5-20、紫苑5-20、百部5-20、款冬花5-20、陳皮5-20、茯苓5-20、桔梗5-20、枳殼5-20、牛蒡子2-15、麥冬5-20、麥芽5-20、甘草5-20一種實施例中，其所用藥材重量配比為荊芥10、紫苑10、百部10、款冬花10、陳皮10、茯苓10、桔梗10、枳殼10、牛蒡子5、麥冬10、麥芽10、甘草10作為優(yōu)化，本發(fā)明還包括以下藥材，所用藥材重量配比為前胡5-20、馬勃2-15、射干2-15、百合10-30、神曲5-20、山楂5-20其所用藥材重量配比為前胡10、馬勃5、射干5、百合15、神曲10、山楂10本發(fā)明包括上述組分的藥材和適當種類的輔料。
本實施例所述劑型是顆粒劑。
所述的小兒咳嗽中藥制劑的顆粒劑的制備方法如下A將以上諸藥材加水煎煮二次，第一次2小時；第二次1.5小時；B合并二次煎液，濾過，濾液靜置24小時；C取上清液濃縮稠膏，放冷，加入乙醇，并充分攪拌使含醇量達60％，靜置24小時后濾取上清液；D去除乙醇；E濃縮至稠膏，加入適量糖粉混勻制粒；F干燥、整粒包裝即得。
本實施例的制備方法可以描述為以上諸藥加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，過濾，濾液靜置24小時，取上清液濃縮至稠膏，放冷，加入乙醇，使乙醇含量達到60％，充分攪勻，靜置24小時，取上清液，回收乙醇后濃縮至稠膏，加入適量糖粉混勻制粒。干燥、整粒包裝即得。
實施例1一種治療小兒咳嗽的顆粒劑，選擇配方所用藥材重量配比優(yōu)選為荊芥10g、紫苑10g、百部10g、款冬花10g、陳皮10g、茯苓10g、
桔梗10g、枳殼10g、牛蒡子5g、麥冬10g、麥芽10g、甘草10g作為優(yōu)化，加入前胡10g、馬勃5g、射干5g、百合15g、神曲10g、山楂10g本實施例的制備方法述為以上諸藥加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，過濾，濾液靜置24小時，取上清液濃縮至稠膏，放冷，加入乙醇，使乙醇含量達到60％，充分攪勻，靜置24小時，取上清液，回收乙醇后濃縮至稠膏，加入適量糖粉混勻制粒。干燥、整粒包裝即得。
應用本發(fā)明的產(chǎn)品可采用鋁塑復合膜包裝，每包10g。使用時，用開水沖服，2歲以上每次1包，2歲以下減半或遵醫(yī)囑。
權(quán)利要求
1.一種治療小兒咳嗽中藥制劑，其特征在于包括以下藥材，所用藥材重量配比為荊芥5-20、紫苑5-20、百部5-20、 款冬花5-20、陳皮5-20、茯苓5-20、桔梗5-20、枳殼5-20、牛蒡子2-15、麥冬5-20、 麥芽5-20、甘草5-20
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種治療小兒咳嗽中藥制劑，其特征在于所用藥材重量配比為荊芥10、紫苑10、百部10、 款冬花10、陳皮10、茯苓10、桔梗10、枳殼10、牛蒡子5、麥冬10、 麥芽10、甘草10
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種治療小兒咳嗽中藥制劑，其特征在于還包括以下藥材，所用藥材重量配比為前胡5-20、馬勃2-15、射干2-15、百合10-30、神曲5-20、山楂5-20
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述一種治療小兒咳嗽中藥制劑，其特征在于所用藥材重量配比為前胡10、馬勃5、射干5、百合15、神曲10、山楂10
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的一種治療小兒咳嗽中藥制劑，其特征在于本發(fā)明包括上述組分的藥材和適當種類的輔料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療小兒咳嗽中藥制劑，其特征在于所述劑型是任何一種藥劑學上所說的劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種治療小兒咳嗽中藥制劑的顆粒劑的制備方法，其特征在于A將以上諸藥材加水煎煮二次，第一次2小時；第二次1.5小時；B合并二次煎液，濾過，濾液靜置24小時；C取上清液濃縮稠膏，放冷，加入乙醇，并充分攪拌使含醇量達60％，靜置24小時后濾取上清液；D去除乙醇；E濃縮至稠膏，加入適量糖粉混勻制粒；F干燥、整粒包裝即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種治療小兒咳嗽中藥制劑，其特征在于本發(fā)明特別適用于小兒反復呼吸道感染咳嗽及咳嗽變異性哮喘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療小兒咳嗽中藥制劑及制備方法。一種治療小兒咳嗽中藥制劑，所用藥材重量配比為荊芥5－20、紫苑5－20、百部5－20、款冬花5－20、陳皮5－20、茯苓5－20、桔梗5－20、枳殼5－20、牛蒡子2－15、麥冬5－20、麥芽5－20、甘草5－20。所述顆粒劑的制備方法包括以下步驟A將以上諸藥材加水煎煮二次，第一次2小時；第二次1.5小時；B合并二次煎液，濾過，濾液靜置24小時；C取上清液濃縮稠膏，放冷，加入乙醇，并充分攪拌使含醇量達60％，靜置24小時后濾取上清液；D去除乙醇；E濃縮至稠膏，加入適量糖粉混勻制粒；F干燥、整粒包裝即得。本發(fā)明的有益效果是，對治療小兒咳嗽而言，療效顯著、便于服用且無毒副作用。
文檔編號A61P11/06GK1872306SQ20051003512
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者邱靜宇 申請人:邱靜宇