專利名稱：一種磁性納米藥物載體及其制備方法和該載體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磁性納米藥物載體及其制備方法和該載體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
磁性載體系統(tǒng)從70年代末發(fā)展至今有過(guò)許多種磁性白蛋白微球、磁流體(Ferrofluids)、磁性脂質(zhì)體等。早期應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的磁性載體主要是磁性白蛋白微球，其藥物攜帶率高，合成簡(jiǎn)單，便于保存，但實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其磁感應(yīng)強(qiáng)度不夠，瘤灶內(nèi)的蓄積欠佳，且在人體內(nèi)可引起血管栓塞，后逐漸被淘汰或改良。德國(guó)應(yīng)用磁流體(粒子大小100nm)為表阿霉素的載體，經(jīng)靜脈注射入體內(nèi)，通過(guò)在腫瘤部位的皮外提供一個(gè)恒定磁場(chǎng)，將磁流體定位于靶部位。首先通過(guò)給于不同濃度的磁流體，觀察一系列的生化指標(biāo)，證實(shí)耐受性非常好。隨后給動(dòng)物注射攜帶有表阿霉素的磁流體同樣表現(xiàn)良好的耐受性。用磁性脂質(zhì)體包封藥物還可降低藥物毒性。
上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)了磁性藥物載體的有效作用，但以上磁性載體均存在一些明顯的不足，如磁性白蛋白微球粒徑較大，磁感應(yīng)強(qiáng)度不夠，在瘤灶內(nèi)蓄積欠佳，且在人體內(nèi)可引起向管栓塞。磁流體由于無(wú)包裹，反應(yīng)活性強(qiáng)，難以在血液中穩(wěn)定存在。磁性脂質(zhì)體磁性依靠Fe3O4產(chǎn)生，而Fe3O4通過(guò)化學(xué)合成易生成雜質(zhì)，易吸附其他雜質(zhì)離子，磁導(dǎo)率低，在血液中化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易失去磁性。鐵碳復(fù)合物是磁性藥物載體的一種，其中鐵具有較強(qiáng)的磁場(chǎng)反應(yīng)性，能在導(dǎo)向磁場(chǎng)下靶向作用于腫瘤局部；碳能吸附化療藥物，并在腫瘤局部釋放化療藥；美國(guó)報(bào)道了一種鐵碳復(fù)合物磁性載體系統(tǒng)。它是將一定比例的鐵粉與碳混合通過(guò)機(jī)械球磨制備而成的載體，其粒徑為0.5-5μm，平均粒徑為1μm?；熕幇⒚顾赝ㄟ^(guò)蒽環(huán)結(jié)構(gòu)與活性碳表面的疏水基結(jié)合。將攜帶有化療藥阿霉素的這種鐵碳復(fù)合物混入人血漿3小時(shí)，超過(guò)25％的阿霉素解吸附。細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)表明，此解吸附劑量足夠使細(xì)胞死亡。此藥已在豬、犬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了成功的毒性測(cè)試。但該法所制備的載體粒徑不均勻，容易引入雜質(zhì)。且碳包裹不完全。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決既不堵塞血管和有利于細(xì)胞吸收，又要達(dá)到有大的足夠的藥物吸附量的問(wèn)題，采用納米級(jí)的碳包磁性金屬納米粒子作為藥物的載體是一創(chuàng)新。碳包鐵納米粒子是一種新的納米鐵碳復(fù)合物，納米級(jí)的碳包層具有大的比表面積，使其吸藥量大。將這種磁性納米粒子作為藥物的載體注射到體內(nèi)，納米微粒高的磁導(dǎo)率使其可以敏感地在外加磁場(chǎng)下運(yùn)動(dòng)，通過(guò)磁性導(dǎo)航移向病變部位，達(dá)到定向治療的目的，這種方法局部治療效果好，副作用少。碳包磁性金屬納米晶在抗氧化性方面優(yōu)于相應(yīng)的磁性金屬納米晶，借助于碳的包裹，其穩(wěn)定性和分散性要好于無(wú)包碳的納米粒子，因而有助于克服現(xiàn)有磁性載體的不足，拓寬磁性金屬納米粒子在抗癌藥物的磁性載體等方面應(yīng)用的范圍和條件。此外，由于磁性藥物載體中的磁性粒子具有在高頻交變磁場(chǎng)中產(chǎn)熱的特性，故碳包鐵納米粒子磁性載體不僅具有靶向化療的作用，還具有發(fā)熱效應(yīng)，可對(duì)腫瘤施加雙重治療。將碳包鐵納米粒子的靶向化療和在高頻交變磁場(chǎng)中產(chǎn)熱特性有機(jī)結(jié)合，將較之于單純靶向化療或單純灌注化療具有較好的抗腫瘤作用。
本發(fā)明所述的磁性納米藥物載體，該載體是納米鐵碳組合物，含有納米鐵和納米碳；其中碳占質(zhì)量百分比為20～80％，鐵占質(zhì)量百分比為80～20％，本載體外觀在透射電鏡中觀察為納米級(jí)的碳包層包裹著鐵納米粒子，碳包層外徑分布為20～100nm，鐵納米粒子外徑分布為2～50nm。
本發(fā)明所述的磁性納米藥物載體的制備方法，磁性納米藥物載體的制備采用直流碳弧法，直流碳弧法中的陰極用純石墨棒，用一定比例的純鐵Fe與純石墨粉末的混合物制成陽(yáng)極復(fù)合棒，真空反應(yīng)室通入高純氬Ar氣，反應(yīng)電壓60～40V，電流100～300A，氬Ar氣壓20～90kPa；反應(yīng)生成的產(chǎn)品用磁過(guò)濾，去掉其中的少量的純石墨成分，收集產(chǎn)物得到碳包鐵納米粒子，即磁性納米藥物載體。
本發(fā)明的應(yīng)用是，上述磁性納米藥物載體置于高頻交變磁場(chǎng)，產(chǎn)生交變磁場(chǎng)的電流300～600A，使其產(chǎn)生發(fā)熱效應(yīng)；在施加導(dǎo)向磁場(chǎng)時(shí)具有靶向作用；檢測(cè)上述磁性納米藥物載體即碳包鐵納米粒子在豬肝和生理鹽水中的體外靶向發(fā)熱效應(yīng)，碳包鐵納米粒于加入比例從0.25％到1％，可達(dá)到從室溫到65℃可調(diào)。
利用表面包覆碳納米材料的磁性納米粒子----碳包鐵納米粒子來(lái)運(yùn)載化療藥，能通過(guò)在腫瘤部位施加導(dǎo)向磁場(chǎng)，使載有化療藥的磁性藥物載體長(zhǎng)時(shí)間滯留在腫瘤局部，隨后將富含磁性藥物載體的腫瘤置于高頻交變磁場(chǎng)，使其產(chǎn)生發(fā)熱效應(yīng)。利用碳包鐵納米粒子同時(shí)具有納米材料的優(yōu)良特性(如比表面積大、磁性能好等)和磁性藥物載體的雙重效應(yīng)(靶向化療與發(fā)熱效應(yīng))，將這種新的磁性靶向藥物載體應(yīng)用于癌癥治療，將起到增強(qiáng)療效和減少副作用的效果。
本發(fā)明是一種利用鐵碳復(fù)合物作為磁性藥物載體，其中鐵具有較強(qiáng)的磁場(chǎng)反應(yīng)性，能在導(dǎo)向磁場(chǎng)下靶向作用于腫瘤局部；碳能吸附化療藥物，并在腫瘤局部釋放化療藥。
具體實(shí)施例方式
以下是這種具有靶向化療與發(fā)熱效應(yīng)的磁性藥物載體----碳包鐵納米晶的制備和體外發(fā)熱性能實(shí)例。
實(shí)施例1稱取適當(dāng)比例的純Fe與純石墨粉(含F(xiàn)e 50％)混合制成陽(yáng)極復(fù)合棒，陰極用純石墨棒，將兩電極裝入反應(yīng)室中，采用直流碳弧法，通入高純Ar氣，反應(yīng)電壓60V，電流100A，Ar氣壓20kPa，在電弧放電下反應(yīng)得到深黑色蓬松的碳包鐵納米晶。碳包鐵納米粒子的形貌和粒徑由透射電子顯微鏡觀測(cè)，其外徑為30～50nm。檢測(cè)其在生理鹽水中的發(fā)熱效應(yīng)稱取50克生理鹽水和含鐵量50％的碳包鐵納米粒子0.15克混合放在小燒杯中(碳包鐵納米粒子加入比例0.3％)，置于15kw的電磁感應(yīng)器的感應(yīng)圈上，電磁感應(yīng)器工作電流300A，記錄溫度隨時(shí)間的關(guān)系，40分鐘可以達(dá)到40.0℃。
實(shí)施例2稱取適當(dāng)比例的純Fe與純石墨粉(含F(xiàn)e 70％)混合制成陽(yáng)極復(fù)合棒，陰極用純石墨棒，將兩電極裝入反應(yīng)室中，采用直流碳弧法，通入高純Ar氣，反應(yīng)電壓55V，電流150A，Ar氣壓30kPa，在電弧放電下反應(yīng)得到深黑色蓬松的碳包鐵納米晶。碳包鐵納米粒子的形貌和粒徑由透射電子顯微鏡觀測(cè)，其外徑為50～80nm。檢測(cè)其在生理鹽水中的發(fā)熱效應(yīng)稱取50克生理鹽水和含鐵量70％的碳包鐵納米粒子0.40克混合放在小燒杯中(碳包鐵納米粒子加入比例0.8％)，置于15kw的電磁感應(yīng)器的感應(yīng)圈上，電磁感應(yīng)器工作電流600A，記錄溫度隨時(shí)間的關(guān)系，40分鐘可以達(dá)到50℃。
實(shí)施例3稱取適當(dāng)比例的純Fe與純石墨粉(含F(xiàn)e 50％)混合制成陽(yáng)極復(fù)合棒，陰極用純石墨棒，將兩電極裝入反應(yīng)室中，采用直流碳弧法，通入高純Ar氣，反應(yīng)電壓55V，電流200A，Ar氣壓50kPa，在電弧放電下反應(yīng)得到深黑色蓬松的碳包鐵納米晶。碳包鐵納米粒子的形貌和粒徑由透射電子顯微鏡觀測(cè)，其外徑為30～50nm。檢測(cè)其在豬肝中的發(fā)熱效應(yīng)稱取攆碎的新鮮豬肝50克和含鐵量50％的碳包鐵納米粒子0.45克混合放在小燒杯中(碳包鐵納米粒子加入比例0.9％)，置于15kw的電磁感應(yīng)器的感應(yīng)圈上，電磁感應(yīng)器工作電流600A，記錄溫度隨時(shí)間的關(guān)系，40分鐘可以達(dá)到50℃。
實(shí)施例4稱取適當(dāng)比例的純Fe與純石墨粉(含F(xiàn)e 70％)混合制成陽(yáng)極復(fù)合棒，陰極用純石墨棒，將兩電極裝入反應(yīng)室中，采用直流碳弧法，通入高純Ar氣，反應(yīng)電壓50V，電流250A，Ar氣壓70kPa，在電弧放電下反應(yīng)得到深黑色蓬松的碳包鐵納米粒子。碳包鐵納米粒子的形貌和粒徑由透射電子顯微鏡觀測(cè)，其外徑為55～85nm。檢測(cè)其在豬肝中的發(fā)熱效應(yīng)稱取攆碎的新鮮豬肝50克和含鐵量70％的碳包鐵納米粒子0.50克混合放在小燒杯中(碳包鐵納米粒子加入比例1.0％)，置于15kw的電磁感應(yīng)器的感應(yīng)圈上，電磁感應(yīng)器工作電流600A，記錄溫度隨時(shí)間的關(guān)系，40分鐘可以達(dá)到55℃。
實(shí)施例5稱取適當(dāng)比例的純Fe與純石墨粉(含F(xiàn)e 80％)混合制成陽(yáng)極復(fù)合棒，陰極用純石墨棒，將兩電極裝入反應(yīng)室中，采用直流碳弧法，通入高純Ar氣，反應(yīng)電壓45V，電流300A，Ar氣壓90kPa，在電弧放電下反應(yīng)得到深黑色蓬松的碳包鐵納米晶。碳包鐵納米粒子的形貌和粒徑由透射電子顯微鏡觀測(cè)，其外徑為60～100nm。檢測(cè)其在豬肝中的發(fā)熱效應(yīng)稱取50克左右的整塊新鮮豬肝，在整塊的豬肝中間劃開(kāi)一長(zhǎng)1.5cm深0.5cm的切口，同時(shí)稱取0.10克含鐵量80％的碳包鐵納米粒子，將粉體放入切口里，放在15kw的電磁感應(yīng)器的感應(yīng)圈上，工作電流600A，記錄溫度隨時(shí)間的關(guān)系，在40分鐘內(nèi)中間溫度達(dá)到65℃，周邊溫度最高達(dá)到55.0℃。
權(quán)利要求
1.一種磁性納米藥物載體，其特征在于該載體是納米鐵碳組合物，含有納米鐵和納米碳；其中碳占質(zhì)量百分比為20～80％，鐵占質(zhì)量百分比為80～20％，本載體外觀在透射電鏡中觀察為納米級(jí)的碳包層包裹著鐵納米粒子，碳包層外徑分布為20～100nm，鐵納米粒子外徑分布為2～50nm。
2.一種權(quán)利要求1所述的磁性納米藥物載體制備方法，其特征在于磁性納米藥物載體的制備采用直流碳弧法，直流碳弧法中的陰極用純石墨棒，用一定比例的純鐵Fe與純石墨粉末的混合物制成陽(yáng)極復(fù)合棒，真空反應(yīng)室通入高純氬Ar氣，反應(yīng)電壓60～40V，電流100～300A，氬Ar氣壓20～90kPa；反應(yīng)生成的產(chǎn)品用磁過(guò)濾，去掉其中的少量的純石墨成分，收集產(chǎn)物得到碳包鐵納米粒子，即磁性納米藥物載體。
3.一種權(quán)利要求1所述的磁性納米藥物載體應(yīng)用，其特征在于將上述磁性納米藥物載體置于高頻交變磁場(chǎng)，產(chǎn)生交變磁場(chǎng)的電流是300～600A，使其產(chǎn)生發(fā)熱效應(yīng)；在施加導(dǎo)向磁場(chǎng)時(shí)具有靶向作用；檢測(cè)上述磁性納米藥物載體即碳包鐵納米粒子在豬肝和生理鹽水中的體外靶向發(fā)熱效應(yīng)，碳包鐵納米粒子加入比例從0.25％到1％，可達(dá)到從室溫到65℃可調(diào)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種磁性納米藥物載體及其制備方法和該載體的應(yīng)用，該磁性納米藥物載體是納米鐵碳組合物，含有納米鐵和納米碳；其中碳占質(zhì)量百分比為20～80％，鐵占質(zhì)量百分比為80～20％，本載體外觀在透射電鏡中觀察為納米級(jí)的碳包層包裹著鐵納米粒子，碳包層外徑分布為20～100nm，鐵納米粒子外徑分布為2～50nm；將上述磁性納米藥物載體置于高頻交變磁場(chǎng)，產(chǎn)生交變磁場(chǎng)的電流300－600A，使其產(chǎn)生發(fā)熱效應(yīng)；在施加導(dǎo)向磁場(chǎng)時(shí)具有靶向作用；檢測(cè)上述磁性納米藥物載體即碳包鐵納米粒子在豬肝和生理鹽水中的體外靶向發(fā)熱效應(yīng)，碳包鐵納米粒子加入比例從0.25％到1％，可達(dá)到從室溫到65℃可調(diào)。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1709512SQ20051003532
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日
發(fā)明者張海燕, 何艷陽(yáng), 周純, 陳易明 申請(qǐng)人:廣東工業(yè)大學(xué)