專利名稱：奧曲肽變構(gòu)肽分子及其藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的奧曲肽變構(gòu)肽分子及其藥物
背景技術(shù)：
自Brazeau等從羊下丘腦中分離出Somatostatin(SMS)以來(lái)，科學(xué)家們對(duì)生長(zhǎng)抑素的產(chǎn)生、分布及生物活性作了大量研究。實(shí)驗(yàn)證明，生長(zhǎng)抑素族激素在體內(nèi)分布很廣泛，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、胰島D細(xì)胞、胃腸道上皮、腺上皮細(xì)胞和軸突細(xì)胞，它們的生理活性也是多樣的，在垂體前葉，生長(zhǎng)抑素抑制生長(zhǎng)激素和促甲狀腺激素的釋放；在胰腺，生長(zhǎng)抑素抑制胰島素和胰高血糖的分泌；SMS對(duì)胃腸道系統(tǒng)也有廣泛的影響，它能抑制胃泌素、胰泌素、血管活性腸肽和其他激素的釋放，抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌，降低內(nèi)臟血流量和腸活動(dòng)，降低碳水化合物吸收，增加大腸對(duì)水和電解質(zhì)的吸收，生長(zhǎng)抑素同時(shí)還具有細(xì)胞保護(hù)作用。
由于生長(zhǎng)抑素具有廣譜的生理作用，在臨床上可改善許多疾病的癥狀，它能調(diào)節(jié)胃腸道多種內(nèi)、外分泌功能，降低內(nèi)臟尤其是肝臟的血流量，而因被認(rèn)為能夠用于治療某些胃腸道及外科疾病。但SMS的體內(nèi)半衰期非常短(1-7分鐘)，且無(wú)器官特異性，停藥后易引起生長(zhǎng)激素(GH)等分泌過(guò)度，長(zhǎng)期應(yīng)用生長(zhǎng)抑素可導(dǎo)致腸道吸收不良和葡萄糖耐受性降低，因此SMS的臨床作用一直受到限制。
Sandoz藥廠Bauer等在生長(zhǎng)抑素結(jié)構(gòu)改造的基礎(chǔ)上，合成了新一代生長(zhǎng)抑素類似物-奧曲肽(Octreotide，OCT)商品名為Sandostatin(善得定)，為人工合成的生長(zhǎng)抑素八肽衍生物。奧曲肽的藥效類似于生長(zhǎng)抑素，但沒(méi)有生長(zhǎng)抑素臨床上的一些缺點(diǎn)，奧曲肽除去了生長(zhǎng)抑素中的6個(gè)氨基酸，其中4個(gè)氨基酸在排列上與天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素相同，1，4位為D型氨基酸，8位為L(zhǎng)-氨基醇，藥理作用和天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素一樣，具有多種生理活性。實(shí)驗(yàn)證明在奧曲肽的結(jié)構(gòu)中，其N端的D-苯丙氨酸(D-Phe)為奧曲肽的生物活性所必須。而D型取代L型形成的D-Trp-Lys肽鏈則不易為蛋白酶迅速水解，半衰期較天然生長(zhǎng)抑素延長(zhǎng)了30倍，使用時(shí)不需要連續(xù)靜注，減少了臨床使用的麻煩，同時(shí)也為病人減少了皮肉之苦。奧曲肽能抑制生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素、胃腸道和胰內(nèi)分泌激素的病理性分泌過(guò)多，對(duì)胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰島素的分泌具有抑制作用，且比天然產(chǎn)物作用更強(qiáng)，它對(duì)生長(zhǎng)激素(GH)、胰高血糖素和胰島素抑制特異性高[16]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，奧曲肽對(duì)生長(zhǎng)激素(GH)釋放抑制作用比生長(zhǎng)抑素(SMS)強(qiáng)約70倍，對(duì)胰高血糖素為23倍，對(duì)胰島素為3倍。醋酸奧曲肽也能降低胃運(yùn)動(dòng)和膽囊排空，抑制縮膽囊素-胰酶泌素的分泌，減少胰腺分泌，對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜有直接保護(hù)作用。對(duì)經(jīng)手術(shù)、放射治療或多巴胺受體激動(dòng)劑治療失敗的肢端肥大癥，食道胃底靜脈曲張破裂出血、急性胰腺炎、胃腸胰等消化系統(tǒng)內(nèi)分泌腫瘤以及生長(zhǎng)激素釋放因子瘤均具有很好的療效。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)奧曲肽除了對(duì)絕大多數(shù)具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的腫瘤具有抑制作用外，對(duì)普通的實(shí)體腫瘤也同樣具有抑制作用，如胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤等。1987年美國(guó)FDA已批準(zhǔn)奧曲肽用于轉(zhuǎn)移性類癌和血管活性腸肽瘤的治療。也正是由于奧曲肽具有多種生物活性，所以引起了人們廣泛的研究興趣。
在細(xì)胞生物學(xué)及臨床藥學(xué)等研究領(lǐng)域，許多親水性蛋白、多肽及寡聚核苷酸因其獨(dú)特、高效的生物學(xué)活性而被看作是研究活細(xì)胞生命行為的理想工具。多年來(lái)，生物學(xué)家們致力于探索將這些工具分子導(dǎo)入活細(xì)胞中的有效方法。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)有許多多肽可不需要任何膜蛋白受體的協(xié)助而穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜(見(jiàn)1991，Proc Natl Acad Sci USA，88(5)1864-1868)；另有一類多肽可攜帶親水性大分子穿過(guò)血腦屏障，使得“親水性大分子難以通過(guò)血腦屏障”這一長(zhǎng)期以來(lái)困擾著科學(xué)家們的難題有了重大突破(見(jiàn)Science，1999，2851569-1572)。這些重要發(fā)現(xiàn)為將來(lái)親水性蛋白、寡肽及寡核苷酸應(yīng)用于藥學(xué)、基因治療、細(xì)胞生物學(xué)等研究領(lǐng)域開(kāi)辟了一條新的途徑。現(xiàn)在，這類具有細(xì)胞生物膜穿透功能的肽被稱為穿膜肽(cell-penetrating peptides)。它們是一類多肽分子，長(zhǎng)度為幾個(gè)至幾十個(gè)氨基酸不等，目前正不斷受到人們的關(guān)注。
技術(shù)內(nèi)容Tat49-57片段對(duì)于實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)是最有效的最小片段；迄今為止，有十多種來(lái)源于Tat的短肽顯示出可穿過(guò)不同細(xì)胞質(zhì)膜的功能。而奧曲肽這樣具有親水性的多肽一般不具備穿透細(xì)胞膜的能力，因此，我們?cè)O(shè)想通過(guò)穿膜肽和奧曲肽的連接，增加其自由穿透細(xì)胞膜的能力并結(jié)合其他化學(xué)修飾方法來(lái)變構(gòu)奧曲肽衍生物，以設(shè)計(jì)和篩選出具有更強(qiáng)生物活性的多肽分子。
基于此，我們選取奧曲肽(OCT)作為母體分子，對(duì)其碳端(C-terminal，C-端)、氮端(N-terminal，N-端)進(jìn)行化學(xué)修飾，并采用多肽固相合成、液相合成方法以及這兩種方法的組合，合成具有下列通式的一系列多肽衍生物。
為了提高奧曲肽抗腫瘤的生物活性，本發(fā)明提供奧曲肽變構(gòu)肽衍生物分子，其特征在于具有下列結(jié)構(gòu)通式， 其中R1是p-CH3C6H4SO2或R2CO。
R2是C1-C17烷基或環(huán)烷烴基或芳香基或芳雜環(huán)。例如R2為Fluorenylmethoxycarbonyl(芴甲氧羰基)；Benzyloxycarbonyl(芐氧羰基)；硬脂?；?，實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的結(jié)構(gòu)比奧曲肽本身具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。
選取具有穿膜效應(yīng)(cell-penetrating effect)的盡可能短的穿膜肽(CMT)RKKRRQRRR or RQIKIWFQNRRMKWKK作為另一活性部位，OCT與CMT這兩種活性部位通過(guò)共價(jià)鍵鍵合直接相聯(lián)，共同組成母體，并對(duì)其C-端、N-端進(jìn)行化學(xué)修飾，得到具有下列通式的系列衍生物 其中CMT的肽序?yàn)镽KKRRQRRR或RQIKIWFQNRRMKWKK。
在結(jié)構(gòu)中引入CMT的作用是增強(qiáng)奧曲肽變構(gòu)肽分子進(jìn)入細(xì)胞的能力。
其中Z是H2N(CH2)nCO，n可以是5-11。
在R1和CMT之間可以用Z來(lái)連接。
將CMT偶聯(lián)在肽的C端也同樣起到增強(qiáng)奧曲肽變構(gòu)肽分子進(jìn)入細(xì)胞的能力的作用。
其中X是能水解的羧基保護(hù)基。
X的作用是封閉其C端，增強(qiáng)分子的穩(wěn)定性。
或 中的R1可以是H。
當(dāng)R1是H時(shí)，由于其肽序中引入了穿膜肽CMT，該變構(gòu)肽分子的活性也較奧曲肽強(qiáng)。上述這些變構(gòu)肽的特點(diǎn)是既具有奧曲肽的基本特性，又有修飾肽的新特點(diǎn)，特別是通過(guò)穿膜肽CMT的修飾，可以有效地將變構(gòu)肽衍生物通過(guò)無(wú)受體介導(dǎo)、無(wú)能耗的方式導(dǎo)入多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞并定位于胞質(zhì)及細(xì)胞核(穿膜肽CMT的特性)，從而盡早發(fā)揮OCT的生物效應(yīng)。一種上述的任一奧曲肽變構(gòu)肽分子的藥物，其特征在于表現(xiàn)為多肽的藥學(xué)上有效的鹽。一般多肽類藥物在臨床都需要轉(zhuǎn)為鹽的形式，這樣有利于藥物的穩(wěn)定和人體的吸收。例如醋酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽等。
實(shí)施方案本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽分子的制法如下1.母體肽樹(shù)脂的合成通法稱取適量Fmoc-AA-Wang樹(shù)脂或其它多肽合成氨基酸樹(shù)脂倒入合成柱中，加入溶劑(DCM，DMF，or DCM/DMF)溶脹，以20％-50％六氫吡啶的DMF溶液脫除氨基酸樹(shù)脂的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，用DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌，除盡六氫吡啶。按照本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的氨基酸序列依次稱取適量的Fmoc-氨基酸于適宜的容器中，加入適量DMF溶解，然后加入偶聯(lián)劑(如TBTU/HOBt，HATU/HOBt，etc)和適量氮甲基嗎啉或二異丙基乙胺的DMF溶液。偶聯(lián)完成后，除去反應(yīng)液，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌肽樹(shù)脂；加入20％-50％六氫吡啶的DMF溶液脫除氨基酸樹(shù)脂的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌，除盡六氫吡啶。按照多肽固相化學(xué)合成方法依照本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽母體的氨基酸序列從C端開(kāi)始依次進(jìn)行后續(xù)偶聯(lián)，如此循環(huán)完成整個(gè)奧曲肽變構(gòu)肽的肽鏈，得到母體線性肽肽樹(shù)脂；充分洗滌，抽干，加入適量I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，然后充分洗滌，MeOH收縮，抽干備用。
2.變構(gòu)肽衍生物的制備依據(jù)修飾基團(tuán)的不同，采用不同的合成方法，制備得到全保護(hù)的奧曲肽模擬多肽衍生物，得到的粗肽經(jīng)過(guò)高效液相色譜(HPLC)純化得精肽，精肽成鹽，質(zhì)譜鑒定和HPLC檢查純度，進(jìn)行生物活性實(shí)驗(yàn)。
2.1氮端?；瘜W曲肽變構(gòu)肽母體肽樹(shù)脂倒入合成柱中，加入溶劑(DCM，DMF，or DCM/DMF)溶脹，抽干，加入20％-50％六氫吡啶的DMF溶液脫除肽樹(shù)脂的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌，除盡六氫吡啶。加入酰基化試劑的DMF溶液，攪拌或通氮?dú)饣蛘袷?，控溫。偶?lián)完成后，除去反應(yīng)液，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌，MeOH收縮，抽干。加入適量裂解液，攪拌，反應(yīng)2-5小時(shí)，無(wú)水乙醚沉降，離心；加入無(wú)水乙醚，攪勻，離心分離。加水或50％醋酸水溶液，凍干。HPLC純化，成鹽或凍干，質(zhì)譜儀檢測(cè)分子量，HPLC檢查純度、離子色譜儀檢測(cè)離子含量。
2.2碳端酰胺化將奧曲肽變構(gòu)肽母體肽樹(shù)脂倒入合成柱中，加入溶劑(DCM，DMF，DCM/DMF，THF，THF/DMF)溶脹，抽干。加入胺基化試劑的DMF溶液，攪拌或通氮?dú)猓販?。酰胺化完成后，抽濾，除去反應(yīng)液，以DMF、MeOH、THF、Et2O依次洗滌，濾液合并，旋蒸至干或置凍干機(jī)中凍干。加入適量裂解液，攪拌，反應(yīng)2-5小時(shí)，無(wú)水乙醚沉降，離心；加入無(wú)水乙醚，攪勻，離心分離。加水或50％醋酸水溶液，凍干。HPLC純化，成鹽或凍干，質(zhì)譜儀測(cè)分子量，HPLC檢查純度、離子色譜儀檢測(cè)離子含量。
本發(fā)明設(shè)計(jì)的奧曲肽變構(gòu)肽的生物活性研究本發(fā)明還通過(guò)測(cè)定本發(fā)明設(shè)計(jì)的奧曲肽變構(gòu)肽對(duì)人肝癌細(xì)胞的抗腫瘤活性研究，以期篩選出具有抗腫瘤活性的新藥物。
體外試驗(yàn)表明，本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽在體外對(duì)人肝癌細(xì)胞BEL-7402均有不同程度的抗腫瘤活性。
本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽可以輔以藥用稀釋劑、佐劑及載體制成藥用組合物，如片劑、粉劑、丸劑、溶液或懸浮劑，通過(guò)口服、注射或其他方式給藥，用于肝癌的防治。
至少兩個(gè)相同或不同的本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽相連成一個(gè)肽，用于肝癌的防治。
實(shí)施例1本實(shí)施例涉及CMT(I)-OCT的合成，用以說(shuō)明本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的合成與純化方法。
1.蘇氨醇與DHP-HM Resin樹(shù)脂反應(yīng)合成氨基酸樹(shù)脂將DHP-HM Resin 5.25g(3.9mmol，sub0.74mmol/g)在39ml CH2Cl2中溶漲15分鐘，然后加入Fmoc-Thr(tBu)-ol 7.48g(19.5mmol)。反應(yīng)體系冷至0℃再加入p-TsOH 670mg(3.9mmol)，繼續(xù)在60℃反應(yīng)攪拌反應(yīng)16h，然后依次用CH2Cl2(2×25mml)、的DMF/H2O(1∶1)(4×25mml)、DMF(3×25mml)和CH2Cl2(3×25mml)洗滌，最后真空干燥。按照Meienhofer方法檢測(cè)其替代度為0.408mmol/g。
2.線性肽肽樹(shù)脂的合成稱取Fmoc-Thr(tBu)-O-DHP-HM Resin樹(shù)脂2.964g(1.5mmol)置于合成柱中，加入40mlDMF/DCM(1∶1)溶脹30min后抽干。加入20ml 30％六氫吡啶的DMF溶液反應(yīng)30min脫除氨基酸樹(shù)脂的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，然后用DMF(6×30ml)、DCM(2×30ml)MeOH(2×30ml)、DCM(2×30ml)依次洗滌以除盡六氫吡啶。稱取Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.515g，6mmol)，用適量DMF溶解然后加入偶聯(lián)劑HOBt(0.978g，7.2mmol)、TBTU(2.316g，7.2mmol)和1M的二異丙基乙胺(7.2ml，7.2mmol)，偶聯(lián)2h左右直到茚三酮檢測(cè)呈陰性，除去反應(yīng)液，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌肽樹(shù)脂；加入20％-40％六氫吡啶的DMF溶液脫除半胱氨酸的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌，除盡六氫吡啶。然后依照本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽母體肽的氨基酸序列依次進(jìn)行后續(xù)偶聯(lián)，如此循環(huán)完成整個(gè)奧曲肽變構(gòu)肽肽鏈的偶聯(lián)，充分洗滌，MeOH收縮，抽干，得到線性肽樹(shù)脂4.564g。
3.氧化成環(huán)和裂解稱取按上述方法合成的線性?shī)W曲肽變構(gòu)肽肽樹(shù)脂3.07g(1.0mmol)，于反應(yīng)器中用30mlDMF溶脹30min，在攪拌下滴加0.3M的I2/DMF溶液30ml，避光、室溫氧化3h，將樹(shù)脂抽干、依次用DMF、DCM、MeOH洗滌至樹(shù)脂無(wú)色。再將樹(shù)脂抽干，然后加入30ml裂解液(TFA27ml、Anisole0.6ml、Thioanisole1.5ml、EDT0.9ml)，反應(yīng)3.0h后，濾去樹(shù)脂，液相濃縮至10ml左右，倒入60ml冰凍的無(wú)水乙醚中，析出大量白色沉淀，經(jīng)離心得到白色固體即為奧曲肽(粗肽)2434.3mg，收率104％，MALDI-TOF-MS 2340.7。
4.CMT(I)-OCT粗肽純化取上述合成的粗肽，加少量無(wú)熱原純水使粗肽充分溶解，得到1.0mg/mL濃度的樣品溶液，經(jīng)針式濾器過(guò)濾(0.45μm有機(jī)濾膜)，收集濾液，按下述色譜條件純化。
儀器Varian320；制備柱Varian反相C18 201SP1022(22mm/250mm)純化方法流動(dòng)相AH2O+0.2％TFA；BACN+0.1％TFA流速19ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)230nm梯度B相24％→28％ACN 30min經(jīng)HPLC純化后得到精肽938.2mg，收率40.08％。
修飾后其肽序?yàn)?實(shí)施例2本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽OCT-CMT(I)的合成，稱取Fmoc-Arg(Pbf)-Wang Resin樹(shù)脂4.351g(1.5mmol)置于合成柱中，加入120mlDMF/DCM(1∶1)溶脹30min后抽干。加入60ml 30％六氫吡啶的DMF溶液反應(yīng)30min脫除氨基酸樹(shù)脂的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，然后用DMF(6×50ml)、DCM(2×50ml)MeOH(2×50ml)、DCM(2×50ml)依次洗滌以除盡六氫吡啶。稱取Fmoc-Arg(Pbf)-OH(2.598g，4mmol)，用適量DMF溶解然后加入偶聯(lián)劑HOBt0.651g(4.8mmol)、TBTU1.543g(4.8mmol)和1M的二異丙基乙胺4.8ml(4.8mmol)，偶聯(lián)2h左右直到茚三酮檢測(cè)呈陰性，除去反應(yīng)液，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌肽樹(shù)脂；加入20％-40％六氫吡啶的DMF溶液脫除精氨酸的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌，除盡六氫吡啶。然后依照本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽母體肽的氨基酸序列依次進(jìn)行后續(xù)偶聯(lián)，如此循環(huán)完成整個(gè)奧曲肽變構(gòu)肽肽鏈的偶聯(lián)，充分洗滌，MeOH收縮，抽干，經(jīng)氧化成環(huán)后得肽樹(shù)脂9.825克。
從中取出6.550g(1.0mmol)肽樹(shù)脂，然后加入30ml裂解液(TFA27ml、Anisole0.6ml、Thioani sole1.5ml、EDT0.9ml)，進(jìn)行裂解去保護(hù)，反應(yīng)3.0h后，濾去樹(shù)脂，液相濃縮至10ml左右，倒入60ml冰凍的無(wú)水乙醚中，析出大量白色沉淀，經(jīng)離心得到白色固體即為粗肽，粗肽經(jīng)高效液相色譜(HPLC)純化、得精肽626.4mg，純度98.5％，合成總收率為26.6％。MALDI-TOF-MS 2355.7。
其肽序?yàn)?

實(shí)施例3本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的6-氨基己?；铣?-氨基己?；ǚò凑展滔嗪铣沙Ｒ?guī)方法進(jìn)行合成，先制備相應(yīng)的Fmoc-peptideresin，以適量DMF溶脹肽樹(shù)脂，加入6-(N-芴甲酰)氨基己酸(Fmoc-Ahx-OH)、TBTU/HOBt的DMF溶液，通入氮?dú)?，滴入TEA/DMF溶液，室溫反應(yīng)。茚三酮監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完成后抽濾、常規(guī)洗滌、再以30％左右的哌啶脫去Fmoc保護(hù)基，DMF、DCM、MeOH等充分洗滌，固相氧化成環(huán)。選定方法裂解，以無(wú)水乙醚沉降得粗肽；HPLC法純化，凍干，得純的6-氨基己?；衔?。
1.Ahx-CMt(I)-OCT的合成其肽序?yàn)?

按照6-氨基己?；ǚ?，偶聯(lián)完線性肽后加入0.64g碘，12.5ml DMF氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；裂解均是在Reagent R中添加TES 2.5mL，裂解時(shí)間為3h。Ahx-CMT(I)-OCT的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 1 Synthetic conditions and experimental results ofAhx-CMT(I)-OCT


裂解后得粗肽1221.5mg；經(jīng)HPLC純化得精肽322.9mg收率26.5％，純度95.2％。
2.Ahx-CMt(II)-OCT的合成其肽序?yàn)?

按照6-氨基己?；ǚ?，偶聯(lián)完線性肽后加入7.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；裂解均是在Reagent R中添加TES 2.8mL，裂解時(shí)間為3h。Ahx-CMt(II)-OCT的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 2 Synthetic conditions and experimental results ofAhx-CMt(II)-OCT

裂解后得粗肽1567.5mg；經(jīng)HPLC純化得精肽349.9mg，純度90.2％，收率21.6％。
實(shí)施例4本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的乙?；铣?。
1.Ac-OCT-CMT(I)的合成其肽序?yàn)?

取OCT-CMT(I)-Pr肽樹(shù)脂(替代度0.345mmol/g)進(jìn)行乙?；揎?，以30％左右哌啶脫去Fmoc保護(hù)基后，取出2.620g(0.40mmol)-OCT-CMT(I)-Pr肽樹(shù)脂，加入乙酸酐(Ac2O)1.08mL(40eq.)、0.914mL(40eq.)Pyridine對(duì)N-端進(jìn)行乙?；ㄈ氲?dú)?，室溫反?yīng)3.5h，茚三酮檢測(cè)已透明，反應(yīng)完成后抽濾，收樣，抽干得乙酰化肽樹(shù)脂。經(jīng)固相氧化成環(huán)后加入25mLReagent R，常規(guī)裂解。冷凍干燥得Ac-OCT-CMT(I)828.02mg，收率90.5％HPLC純度71.2％，MALDI-TOF-MS 2396.9；經(jīng)HPLC純化，得精肽336.5mg，純度為97.9％，收率為35.1％。
化方法，2.Ac-Ahx-CMt(I)-OCT的合成其肽序?yàn)?

按照上述乙?；椒?，線性肽偶聯(lián)完后加入7.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；裂解采用Reagent R，裂解時(shí)間為3h。Ac-Ahx-CMt(I)-OCT的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 3 Synthetic conditions of Ac-Ahx-CMt(I)-OCT and experimental results

裂解后所得粗肽經(jīng)HPLC純化得精肽259.6mg，純度95.2％，收率20.8％。
3.Ac-Ahx-OCT-CMT(I)的合成其肽序?yàn)?

按照上述乙酰化方法，線性肽偶聯(lián)完后加入0.84g碘20.5ml DMF氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；裂解采用Reagent R，裂解時(shí)間為3h。Ac-Ahx-OCT-CMT(I)的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 4 Synthetic conditions of Ac-Ahx-OCT-CMt(I)and experimental results

裂解后所得粗肽經(jīng)HPLC純化得精肽295.5mg，純度97.1％，收率23.5％。
實(shí)施例5本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的丁二酸單?；铣啥《釂熙；铣赏ǚ臉?shù)脂以30％左右哌啶脫去Fmoc保護(hù)基后，以DMF、DCM、MeOH等充分洗滌。以適量DMF溶脹樹(shù)脂，慢慢滴加丁二酸酐(Suc2O)或丁二酸酐/吡啶的DCM溶液，通入氮?dú)?，室溫反?yīng)。茚三酮監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完成后抽濾、常規(guī)洗滌、真空干燥。經(jīng)固相氧化后，選定方法裂解，得粗肽；HPLC法純化，凍干，得純品。
1.Suc-OCT-CMt(I)的合成其肽序?yàn)?

按照丁二酸單?；ǚǎ€性肽偶聯(lián)完后加入7.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；裂解采用Reagent R，裂解時(shí)間為3h。Suc-OCT-CMt(I)的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 5 Synthetic conditions of Suc-OCT-CMt(I)

裂解后所得粗肽經(jīng)HPLC純化得精肽337.5mg，純度96.3％，收率27.5％。MS2454.7。
2.Suc-CMT(I)-OCT的合成其肽序?yàn)?

按照丁二酸單酰化通法，線性肽偶聯(lián)完后加入7.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；裂解采用Reagent R，裂解時(shí)間為3h。Suc-CMt(I)-OCT的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 6 Synthetic conditions of Suc-CMT(I)-OCT

裂解后所得粗肽經(jīng)HPLC純化得精肽276.3mg，純度95.7％，收率28.3％。MS2440.7。
實(shí)施例6本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的硬脂?；铣捎仓；ǚ臉?shù)脂以15％左右哌啶脫去Fmoc保護(hù)基后，以DMF、DCM、MeOH等充分洗滌。以適量DMF溶脹樹(shù)脂，加入硬脂酸(stearic acid)、TBTU/HOBt的DMF溶液，通入氮?dú)?，滴入TEA/DMF溶液，室溫反應(yīng)。茚三酮監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完成后抽濾、固相氧化、經(jīng)洗滌后真空干燥。選定方法裂解，得粗肽；HPLC法純化，凍干，得純品。
1.C17H35CO-OCT的合成其肽序?yàn)?

按照硬脂酰化通法，取線性肽樹(shù)脂OCT-Pr 2.6g(0.4mmol)對(duì)其N端用硬脂酸進(jìn)行修飾。線性肽偶聯(lián)完后加入6.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；肽樹(shù)脂裂解是在Reagent R中添加TES 1.5mL，裂解時(shí)間為3h。C17H35CO-OCT的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 7 Synthetic conditions of C17H35CO-OCT

裂解后得粗肽539.5mg；經(jīng)HPLC純化得精肽162.5mg，純度98.2％，收率31.6％。MALDI-TOF-MS 1286.7。
2.C17H35CO-CMT(I)-OCT的合成其肽序?yàn)?

按照硬脂?；ǚ?，取線性肽樹(shù)脂CMt(I)-OCT-Pr 3.215g(0.5mmol)對(duì)其N端用硬脂酸進(jìn)行修飾。線性肽偶聯(lián)完后加入7.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；肽樹(shù)脂裂解是在Reagent R中添加TES 2.5mL，裂解時(shí)間為3h。
C17H35CO-CMt(I)-OCT的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 8 Synthetic conditions of C17H35CO-CMT(I)-OCT

裂解后得粗肽1433.9mg；經(jīng)HPLC純化得精肽294.5mg，純度97.3％，收率22.6％。MALDI-TOF-MS 2607.1。
3.C17H35CO-OCT-CMT(I)的合成其肽序?yàn)?

按照硬脂酰化通法，取線性肽樹(shù)脂OCT-CMt(I)-Pr 3.255g(0.5mmol)對(duì)其N端用硬脂酸進(jìn)行修飾。線性肽偶聯(lián)完后加入7.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；肽樹(shù)脂裂解是在Reagent R中添加TES 2.5mL，裂解時(shí)間為3h。
C17H35CO-OCT-CMt(I)的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 9 Synthetic conditions of C17H35CO-OCT-CMT(I)


裂解后得粗肽1376.4mg；經(jīng)HPLC純化得精肽338.2mg，純度97.8％，收率25.8％。MALDI-TOF-MS2621.7實(shí)施例7本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的對(duì)甲苯磺?；铣?.Ts-OCT的合成其肽序?yàn)?

取OCT-Pr肽樹(shù)脂進(jìn)行對(duì)甲苯磺酰化修飾，DBLK后取出2.787(0.5mmol)OCT-Pr肽樹(shù)脂，加入對(duì)甲苯磺酰氯7.6g(40mmol)、Pyridine 3.48g(44.0mmol)對(duì)N-端進(jìn)行對(duì)甲苯磺?；揎?，12h檢測(cè)已透明，洗滌、抽干稱重得3.031g對(duì)甲苯磺?；臉?shù)脂。加入7.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，以DMF、DCM、MeOH等充分洗滌。抽干后加入20mL Reagent R，常規(guī)裂解。冷凍干燥得Tos-OCT粗肽651.7mg，收率111.0％HPLC純度62.6％，MALDI-TOF-MS1174.3；經(jīng)HPLC純化得精肽164.4mg，純度為93.9％，收率28.0％。
2.Ts-CMT(I)-OCT的合成其肽序?yàn)?

按照上述對(duì)甲苯磺酰化方法，取線性肽樹(shù)脂CMt(I)-OCT-Pr 2.952g(0.5mmol)對(duì)其N端用對(duì)甲苯磺酰氯進(jìn)行修飾。線性肽偶聯(lián)完后加入7.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；肽樹(shù)脂裂解是在Reagent R中添加TES 2.5mL，裂解時(shí)間為3h。Ts-CMt(I)-OCT的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 10 Synthetic conditiohs of Ts-CMT(I)-OCT


裂解后得粗肽1235.4mg；經(jīng)HPLC純化得精肽222.1mg，純度97.8％，收率17.8％。MALDI-TOF-MS2495.7。
3.Ts-CMT(II)-OCT的合成其肽序?yàn)?

按照上述對(duì)甲苯磺酰化方法，取線性肽樹(shù)脂CMt(II)-OCT-Pr 3.198g(0.3mmol)對(duì)其N端用對(duì)甲苯磺酰氯進(jìn)行修飾。線性肽偶聯(lián)完后加入4.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；肽樹(shù)脂裂解是在Reagent R中添加TES 2.5mL，裂解時(shí)間為3h。Ts-CMt(II)-OCT的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 11 Synthetic conditions of Ts-CMT(II)-OCT

裂解后得粗肽1030.9mg；經(jīng)HPLC純化得精肽186.8mg，純度90.8％，收率18.3％。MALDI-TOF-MS3403.24.Ts-OCT-CMT(I)的合成其肽序?yàn)?

按照上述對(duì)甲苯磺?；椒?，取線性肽樹(shù)脂OCT-CMt(I)-Pr 2.987g(0.45mmol)對(duì)其N端用對(duì)甲苯磺酰氯進(jìn)行修飾。線性肽偶聯(lián)完后加入7.5.ml 0.3M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，氧化時(shí)間為2h；肽樹(shù)脂裂解是在Reagent R中添加TES 2.5mL，裂解時(shí)間為3h。
Ts-OCT-CMt(I)的實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)下表。
Table 12 Synthetic conditions of Ts-OCT-CMT(I)


裂解后得粗肽1298mg，純度42.6％，MALDI-TOF-MS 2508.9；經(jīng)HPLC純化得精肽124mg，純度為89.9％，總收率11.0％。
實(shí)施例8本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的N-芴甲?；铣?.Fmoc-CMT(I)-OCT-01線性肽的合成其肽序?yàn)镕moc-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-(D)-Phe-Cys-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol稱取Fmoc-Thr(tBu)-O-DHP-HM Resin樹(shù)脂1.976g(1.0mmol)置于合成柱中，加入27mlDMF/DCM(1∶1)溶脹30min后抽干。加入15ml 30％六氫吡啶的DMF溶液反應(yīng)30min脫除氨基酸樹(shù)脂的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，然后用DMF、DCM、MeOH、DCM依次洗滌以除盡六氫吡啶。稱取Fmoc-Cys(Trt)-OH(2.345g，4mmol)，用適量DMF溶解然后加入偶聯(lián)劑HOBt(0.543g，4mmol)、TBTU(1.287g，4mmol)和1M的二異丙基乙胺(4ml，4mmol)，偶聯(lián)2h左右直到茚三酮檢測(cè)呈陰性，除去反應(yīng)液，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌肽樹(shù)脂；加入20％-40％六氫吡啶的DMF溶液脫除半胱氨酸的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌，除盡六氫吡啶。然后依照本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽母體肽的氨基酸序列依次進(jìn)行后續(xù)偶聯(lián)，如此循環(huán)完成整個(gè)奧曲肽變構(gòu)肽肽鏈的偶聯(lián)，當(dāng)偶聯(lián)完最后一個(gè)氨基酸(Fmoc-Arg(Pbf)-OH)時(shí)，不用去Fmoc保護(hù)基。充分洗滌，MeOH收縮，抽干，得到Fmoc保護(hù)的線性肽樹(shù)脂6.280g。
從中取出3.140g(0.5mmol)線性肽肽樹(shù)脂，然后加入22.6ml裂解液(TFA20.3ml、Anisole0.45ml、Thioanisole1.2ml、EDT0.7ml)，進(jìn)行裂解去保護(hù)，反應(yīng)3.0h后，濾去樹(shù)脂，液相濃縮至10ml左右，倒入60ml冰凍的無(wú)水乙醚中，析出大量白色沉淀，粗肽經(jīng)高效液相色譜(HPLC)純化、得精肽378.2mg，純度97.6％，合成總收率為29.5％。MALDI-TOF-MS 2565.0。
2.Fmoc-CMT(I)-OCT-02環(huán)肽的合成其肽序?yàn)?

稱取按上述方法合成的線性?shī)W曲肽變構(gòu)肽肽樹(shù)脂3.140g(0.5mmol)，于反應(yīng)器中用20mlDMF溶脹30min，在攪拌下滴加0.3M的I2/DMF溶液20ml，避光、室溫氧化3h，將樹(shù)脂抽干、依次用DMF、DCM、MeOH洗滌至樹(shù)脂無(wú)色。再將樹(shù)脂抽干，然后加入30ml裂解液(TFA27ml、Anisole0.6ml、Thioanisole1.5ml、EDT0.9ml)，反應(yīng)3.0h后，濾去樹(shù)脂，液相濃縮至10ml左右，倒入60ml冰凍的無(wú)水乙醚中，析出大量白色沉淀，粗肽經(jīng)高效液相色譜(HPLC)純化、得精肽288.2mg，純度96.6％，合成總收率為22.5％。MALDI-TOF-MS 2563.0。
實(shí)施例9本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的C-端酰氨化合成1.CMT(I)-OCT-NH2-01線性肽的合成其肽序?yàn)锳rg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-(D)-Phe-Cys-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2稱取Rink氨基酸樹(shù)脂F(xiàn)moc-Thr(tBu)-Rink Amide Resin-040508 4.321g(1.5mmol)置于合成柱中，加入120ml DMF/DCM(1∶1)溶脹30min后抽干。加入60ml 30％六氫吡啶的DMF溶液反應(yīng)30min脫除氨基酸樹(shù)脂的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，然后用DMF、DCM、MeOH、DCM依次洗滌以除盡六氫吡啶。稱取Fmoc-Cys(Trt)-OH(2.343g，4mmol)，用適量DMF溶解然后加入偶聯(lián)劑HOBt(0.651g，4.8mmol)、TBTU(1.543g，4.8mmol)和0.5M的二異丙基乙胺(9.6ml，4.8mmol)，偶聯(lián)2h左右直到茚三酮檢測(cè)呈陰性，除去反應(yīng)液，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌肽樹(shù)脂；加入20％-40％六氫吡啶的DMF溶液脫除半胱氨酸的Fmoc保護(hù)基團(tuán)，以DCM、MeOH、DMF、DCM、DMF依次洗滌，除盡六氫吡啶。然后依照本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽母體肽的氨基酸序列依次進(jìn)行后續(xù)偶聯(lián)，如此循環(huán)完成整個(gè)奧曲肽變構(gòu)肽肽鏈的偶聯(lián)，充分洗滌，MeOH收縮，抽干，得其線性肽肽樹(shù)脂9.320克。
從中取出4.660g(0.75mmol)線性肽肽樹(shù)脂，然后加入23ml裂解液(TFA20.3ml、Anisole0.45ml、Thioanisole1.2ml、EDT0.7ml)，進(jìn)行裂解去保護(hù)，反應(yīng)3.0h后，濾去樹(shù)脂，液相濃縮至10ml左右，倒入60ml冰凍的無(wú)水乙醚中，析出大量白色沉淀，粗肽經(jīng)高效液相色譜(HPLC)純化、得精肽459.2mg，純度98.1％，合成總收率為26.0％。MALDI-TOF-MS 2354.7。
2.CMT(I)-OCT-NH2-02環(huán)肽的合成其肽序?yàn)?取上述合成的線性肽肽樹(shù)脂4.660g(0.75mmol)于反應(yīng)瓶中，加入7.5.ml 0.5M I2的DMF溶液進(jìn)行氧化成環(huán)，反應(yīng)3h后，濾去樹(shù)脂，液相濃縮至10ml左右，倒入60ml冰凍的無(wú)水乙醚中，析出大量白色沉淀，粗肽經(jīng)高效液相色譜(HPLC)純化、得精肽384.7mg，純度98.7％，合成總收率為21.8％。MALDI-TOF-MS 2352.7。
實(shí)施例10本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽的C-端乙氨化合成乙胺解通法以DMF溶漲一定量已經(jīng)氧化的肽樹(shù)脂，加入足量乙胺水溶液(70％EtNH2.H2O)，震搖一定的時(shí)間，室溫放置。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。抽濾，DMF洗滌，濾液合并?？販匦艚?，適宜溶劑溶解，再旋蒸濃縮，加入無(wú)水乙醚，沉降完全后冷藏，倒出上清液，沉淀用溶劑溶解，再次沉降、冷藏，過(guò)濾，干燥。如此得到的乙胺解全保護(hù)肽，選定方法裂解，得粗肽；HPLC法純化，凍干，得純品。
1.OCT-NHEt的合成其肽序?yàn)?按照乙胺解通法，取2.180g(0.50mmol)OCT-Wang-Resin(簡(jiǎn)寫為OCT-WR)，加入25mLDMF，搖勻后滴加15mL 70％EtNH2.H2O，室溫震搖35小時(shí)后，抽濾，DMF洗滌樹(shù)脂4次，濾液合并。減壓旋蒸濃縮至干，DCM溶解，再旋蒸至干，真空干燥得乙胺解全保護(hù)肽。加入20mL經(jīng)典裂解試劑(Reagent RTFA/thioanisole/anisole/EDT，90∶5∶3∶2，v/v)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，乙醚沉降抽干得粗肽；HPLC法純化，凍干，得精肽112.4mg，純度87.8％，合成總收率為21.2％，MALDI-TOF-MS 1060.3。
2.CMT(I)-OCT-NHEt的合成其肽序?yàn)?按照乙胺解通法，2.476g(0.50mmol)CMt(I)-OCT-Wang-Resin(簡(jiǎn)寫為OCT-WR)，加入27mLDMF，搖勻后滴加18mL 70％EtNH2.H2O，室溫震搖42小時(shí)后，抽濾，DMF洗滌樹(shù)脂4次，濾液合并。減壓旋蒸濃縮至干，DCM溶解，再旋蒸至干，真空干燥得乙胺解全保護(hù)肽。加入25mL經(jīng)典裂解試劑(Reagent R:TFA/thioanisole/anisole/EDT，90∶5∶3∶2，v/v)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，乙醚沉降抽干得粗肽；HPLC法純化，凍干，得精肽223.9mg，純度85.2％，合成總收率為18.8％，MALDI-TOF-MS 2381.7。
3.OCT-CMT(I)-NHEt的合成其肽序?yàn)?按照乙胺解通法，2.456g(0.50mmol)CMT(I)-OCT-Wang-Resin(簡(jiǎn)寫為OCT-WR)，加入27mLDMF，搖勻后滴加18mL 70％EtNH2.H2O，室溫震搖40小時(shí)后，抽濾，DMF洗滌樹(shù)脂4次，濾液合并。減壓旋蒸濃縮至干，DCM溶解，再旋蒸至干，真空干燥得乙胺解全保護(hù)肽。加入25mL經(jīng)典裂解試劑(Reagent R:TFA/thioanisole/anisole/EDT，90∶5∶3∶2，v/v)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，乙醚沉降抽干得粗肽；HPLC法純化，凍干，得精肽213.7mg，純度86.7％，合成總收率為17.9％。MALDI-TOF-MS 2382.3。
實(shí)施例11本實(shí)施例涉及本發(fā)明的奧曲肽變構(gòu)肽對(duì)人肝癌細(xì)胞的抗腫瘤活性試驗(yàn)采用MTT法進(jìn)行體外細(xì)胞毒活性實(shí)驗(yàn)1.主要試劑與儀器1.1主要試劑RPMI-1640培養(yǎng)基和胎牛血清(FBS)購(gòu)自GIBCO公司，噻唑藍(lán)(MTT)購(gòu)自SIGMA公司，人肝癌細(xì)胞BEL-7402購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院。
1.2儀器FACScalibur型流式細(xì)胞儀(Becton Dickinson)；酶標(biāo)儀(Bio-Rad Model 680)；SanyoCO2培養(yǎng)箱(MCO-18AIC)。
2.方法(1).取單層培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞BEL-7402，用全培養(yǎng)基(含有10％FBS的DMEM)將細(xì)胞數(shù)調(diào)整到105/ml，接種于96孔板中(90μl/孔)；置于37℃、5％CO2及飽和濕度的條件下靜置24小時(shí)待細(xì)胞貼壁；(2).24小時(shí)后，從-20℃條件下取出各待測(cè)物，用滅菌的PBS液溶解，立即加入到各孔，設(shè)8個(gè)濃度，8個(gè)平行，并使其中的有效成分的終濃度在500，250，125，62.5，31.25，15.625，7.8125，3.90625μM，并設(shè)空白組與對(duì)照組，放入培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)24小時(shí)；(3).復(fù)步驟2，繼續(xù)培養(yǎng)24小時(shí)；(4).當(dāng)各待測(cè)物累計(jì)作用了48小時(shí)后，每孔加入10μl MTT(5μg/mL)作用4小時(shí)后，加入DMSO溶解形成的藍(lán)紫色結(jié)晶，并于590nm波長(zhǎng)測(cè)定各孔細(xì)胞吸光度值，按照公式(1)計(jì)算抑制率，并計(jì)算IC50值，結(jié)果見(jiàn)表13。
Table 13奧曲肽變構(gòu)肽衍生物對(duì)人肝癌細(xì)胞BEL-7402的抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.奧曲肽變構(gòu)肽分子，其特征在于具有下列結(jié)構(gòu)通式， 其中R1是p-CH3C6H4SO2或R2CO。R2是C1-C17烷基或環(huán)烷烴基或芳香基或芳雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧曲肽變構(gòu)肽分子，其特征在于具有下列結(jié)構(gòu)通式， 其中CMT的肽序?yàn)镽KKRRQRRR或RQIKIWFQNRRMKWKK。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧曲肽變構(gòu)肽分子，其特征在于具有下列結(jié)構(gòu)通式， 其中Z是H2N(CH2)nCO，n可以是5-11。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧曲肽變構(gòu)肽分子，其特征在于具有下列結(jié)構(gòu)通式，
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧曲肽變構(gòu)肽分子，其特征在于具有下列結(jié)構(gòu)通式， 其中X是能水解的羧基保護(hù)基。
6.一種含有權(quán)利要求1至5中所述的任一奧曲肽變構(gòu)肽分子的藥物，其特征在于表現(xiàn)為多肽的藥學(xué)上有效的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中所述的任一變構(gòu)肽分子，其特征在于表現(xiàn)為線性多肽。
8.一種含有權(quán)利要求7中所述的任一奧曲肽變構(gòu)肽分子的藥物，其特征在于表現(xiàn)為多肽的藥學(xué)上有效的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的變構(gòu)肽分子，其特征在于 或 其中R1可以是H。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的奧曲肽變構(gòu)肽分子及其藥物，其特征在于具有下列結(jié)構(gòu)通式，
文檔編號(hào)A61K38/12GK1900110SQ20051003599
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2005年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日
發(fā)明者謝文林, 徐安龍, 袁建成, 姚志勇, 楊大成, 曾少貴, 彭文烈, 王宇恩, 劉建, 劉劍, 劉艷紅 申請(qǐng)人:深圳市翰宇生物工程有限公司, 中山大學(xué)