專利名稱：(－)－表沒食子兒茶素沒食子酸酯－鎂絡(luò)合物固體分散體及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物領(lǐng)域，具體涉及一種(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯-鎂絡(luò)合物固體分散體及其制備方法與醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯[(-)-Epigallocatechin-3-gallate，簡稱EGCG]具有很好的清除自由基、抗氧化、抗突變、延緩衰老、防輻射、抗病毒、防癌抗癌、降血脂和降膽固醇、抗動脈粥樣硬化、抗菌、降血糖、降血壓等種保健及藥理作用。
但是，由于EGCG不穩(wěn)定，極容易吸潮、氧化，生物利用度低，吸收差，并對胃腸道造成刺激，長期使用會降低鐵等金屬在機(jī)體內(nèi)含量等缺點局限EGCG的應(yīng)用。單純茶多酚與金屬絡(luò)合物Mg2+形成絡(luò)合物，文獻(xiàn)報道僅用于制備茶多酚，無應(yīng)用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制備EGCG、EGCG-金屬絡(luò)合物固體分散體并應(yīng)用于藥理作用的報道。這是由于EGCG與金屬Mg2+形成絡(luò)合物，在胃酸性環(huán)境下易分解為EGCG及金屬離子，而在腸道堿性環(huán)境下難于吸收。有報道不溶于水的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)應(yīng)用于對茶多酚的吸附，但無應(yīng)用水溶性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)應(yīng)用于EGCG制備固體分散體的報道。
由于生活水平的提高和醫(yī)療保健的不斷進(jìn)步，人均壽命越來越長，使世界人口老齡化的趨勢越來越明顯。據(jù)中國老年協(xié)會專家指出，我國老年人口迅速增長，1990年以來，我國老年人口以平均每年3.32％的速度增長，到1994年底，全國60歲以上老年人口總數(shù)已達(dá)到1.1億，約占人中總數(shù)的9.5％。2000年，我國已成為“老年型”國家，隨著老年人口增加，對老年性疾病的防治問題也越來越突出。因此，研制開發(fā)新的抗衰老及防治常見老年性疾病的新藥，已成為當(dāng)今醫(yī)藥學(xué)界的一個研究熱點。
鎂是人體必需的礦物質(zhì)元素，約占體重的0.05％。鎂是骨骼和牙齒的重要組成部分。鎂在人體內(nèi)近70％以磷酸鎂和碳酸鎂。缺鎂導(dǎo)致心肌缺血、心律失常、動脈硬化。
老年性癡呆癥、記憶衰退、高血脂癥、腦缺血、動脈硬化、血栓形成、血小板聚集、糖尿病、病毒性傳染病等是常見的老年性疾病，而且許多情況下是多種病癥同時出現(xiàn)于司一病人身上。但是，現(xiàn)有的治療這些疾病的藥物普通存在著適用癥單一、療效不盡理想、毒性大的問題。因此，能否研究開發(fā)一種對上述多種老年性疾病具有良好綜合治療效果的藥物，這對方便老年性疾病的防治、保證老年人健康將具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有老年性疾病治療中普遍存在藥物適用癥單一、療效不盡理想的問題，提供一種療效顯著、用途廣泛的EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體的制備方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體在制備用于治療老年性癡呆癥、高血脂癥、高膽固醇癥、動脈硬化、糖尿病、腦缺血、心肌缺血、心律失常、骨質(zhì)疏松、腫瘤、自由基損傷、肝損傷的藥物或保健品中的應(yīng)用。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明EGCG分子中相鄰的兩個酚羥基與Mg2+離子形成EGCG-鎂絡(luò)合物，利用EGCG分子中的活潑氫與PVP分子中的羰基0以氫鍵結(jié)合在一起，形成EGCG-鎂絡(luò)合物PVP固體分散體，發(fā)揮EGCG與Mg2+離子的協(xié)同作用，增強(qiáng)EGCG的藥理作用，同時，避免EGCG在胃腸道與蛋白質(zhì)以疏水鍵和氫鍵等方式結(jié)合，減少EGCG對胃腸道的刺激。
EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體中EGCG-Mg與PVP-k30的質(zhì)量比為1∶0.5～1∶15，優(yōu)選比例為1∶1～1∶9，最佳比例為1∶2～1∶8。將EGCG溶于去離子水，滴加鎂鹽溶液(EGCG∶鎂鹽摩爾比＝1∶3)，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，滴加飽和氫氧化鎂溶液，調(diào)節(jié)pH7.0～8.0，得到EGCG-鎂絡(luò)合物沉淀物；離心收集沉淀物，去離子水洗滌沉淀物，離心收集沉淀物，去離子水懸浮沉淀物；將聚乙烯吡咯烷酮溶液按一定濃度滴加到EGCG-鎂絡(luò)合物液體中，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，過濾，濾液噴霧干燥得EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體。
EGCG為(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯。聚乙烯吡咯烷酮為PVP-k30(簡稱PVP)。所述鎂鹽溶液為醋酸鎂溶液或水溶性鎂鹽。
EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體療效高于純EGCG、EGCG固體分散體的藥理作用，在制備用于治療老年性癡呆癥、高血脂癥、高膽固醇癥、動脈硬化、糖尿病、腦缺血、心肌缺血、心律失常、骨質(zhì)疏松、腫瘤、自由基損傷、肝損傷的藥物或保健品中具有重要的作用。
EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體可與普通常規(guī)的藥劑填充劑配合，經(jīng)常規(guī)方法而制得；可根據(jù)需要制成適當(dāng)?shù)膭┬?，如針劑、輸液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、膏劑、糖漿劑或栓劑等。通常以口服方式使用，當(dāng)然也可以采用皮膚外用給藥等其它給藥方式；EGCG-Mg每天使用劑量一般為約1～20000毫克，成年人常用量為每天10～10000毫克，最常用劑量為20～3000毫克。每天一次或分?jǐn)?shù)次使用。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果1、EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體解決了EGCG不穩(wěn)定，極容易吸潮、氧化，生物利用度低，吸收差，并對胃腸道造成刺激，長期使用會降低鐵等金屬在機(jī)體內(nèi)含量等等缺點，大大提高了EGCG的藥理作用。
2、本發(fā)明的EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體用途廣泛，能治療各種老年性疾病，療效顯著；克服了現(xiàn)有老年性疾病治療中普遍存在藥物適用癥單一、療效不盡理想、毒性大的問題。
3、本發(fā)明的制備方法簡單，應(yīng)用前景廣闊。
具體實施例方式
實施例1 EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體的制備EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供。
將10克EGCG溶于50ml去離子水，滴加醋酸鎂溶液(EGCG和醋酸鎂摩爾比為1∶3)，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，滴加飽和氫氧化鎂溶液，調(diào)節(jié)EGCG-鎂絡(luò)合物液體pH7.0，得到EGCG-鎂絡(luò)合物沉淀物，至沉淀完全，5000rpm離心5min，收集沉淀物，重新用80ml去離子水懸浮，5000rpm離心5min，收集沉淀物，再用80ml去離子水懸浮，5000rpm離心5min(重復(fù)三次)，得EGCG-鎂絡(luò)合物7.1克，去離子水懸浮沉淀物，將30％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液80ml(即為24克PVP)滴加EGCG-鎂絡(luò)合物液體中，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，過濾，濾液噴霧干燥得EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體26.4克。
實施例2 EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體的制備EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供。
將10克EGCG溶于50ml去離子水，滴加醋酸鎂溶液(EGCG∶醋酸鎂，摩爾比＝1∶3))，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，滴加飽和氫氧化鎂溶液，調(diào)節(jié)EGCG-鎂絡(luò)合物液體pH7.2，得到EGCG-鎂絡(luò)合物沉淀物，至沉淀完全，5000rpm離心5min，收集沉淀物，重新用80ml去離子水懸浮，5000rpm離心5min，收集沉淀物，再用80ml去離子水懸浮，5000rpm離心5min(重復(fù)三次)，得EGCG-鎂絡(luò)合物8.3克，去離子水懸浮沉淀物，將40％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液220ml(即為88克PVP)滴加EGCG-鎂絡(luò)合物液體中，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，過濾，濾液噴霧干燥得EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體81.7克。
實施例3 EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體的制備EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供。
將10克EGCG溶于50ml去離子水，滴加MgCl2溶液(EGCG∶MgCl2，摩爾比＝1∶3)，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，滴加飽和氫氧化鎂溶液，調(diào)節(jié)EGCG-鎂絡(luò)合物液體pH7.8，得到EGCG-鎂絡(luò)合物沉淀物，至沉淀完全，5000rpm離心5min，收集沉淀物，重新用80ml去離子水懸浮，5000rpm離心5min，收集沉淀物，再用80ml去離子水懸浮，5000rpm離心5min(重復(fù)三次)，得EGCG-鎂絡(luò)合物8.1克，去離子水懸浮沉淀物，將50％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液280ml(即為140克PVP)滴加EGCG-鎂絡(luò)合物液體中，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，過濾，濾液噴霧干燥得EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體125.5克。
實施例4對小鼠急性毒性試驗實驗樣品EGCG-Mg絡(luò)合物固體分散體(質(zhì)量比EGCG∶Mg＝1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。使用時分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥(20mg/膠囊)。
實驗動物NIH系小鼠18-22g，60只，雌雄各半，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供。
方法與結(jié)果選取健康NIH系小鼠，體重20±2g，20只，雌雄各半，即EGCG-Mg PVP固體分散體組，對小鼠禁食不禁水12h后，對應(yīng)每只小鼠1次灌胃分別裝EGCG-Mg固體分散體小動物腸溶膠囊(20mg/膠囊)，連續(xù)觀察7d，小鼠活動正常、敏捷，未引起死亡或異常反應(yīng)，限于給受試樣品體積不能再增大，故進(jìn)行最大耐受量試驗。
另選擇健康NIH系小鼠20只，體重20±2g，雌雄各半，EGCG-Mg PVP固體分散體組，對小鼠禁食不禁水12h后，對應(yīng)每只小鼠1次灌胃分別裝EGCG-Mg固體分散體小動物腸溶膠囊(20mg/膠囊)，每隔2h灌胃一次，共8次，此后連續(xù)觀察7d，此期間讓小鼠自由進(jìn)食和飲水，觀察期間小鼠活動正常，未引起死亡或異常反應(yīng)。
小鼠限于給受試樣品體積不能再增大不能測出LD50。故改作最大耐受量試驗，結(jié)果如下小鼠灌服EGCG-Mg固體分散體最大耐受量不少于8g·kg-1體重，在最大耐受量給受試樣品觀察期間，小鼠活動敏捷，毛皮光滑，未見死亡。
由此可知，EGCG-Mg絡(luò)合物固體分散體(質(zhì)量比EGCG∶Mg＝1∶6)的最大耐受量均不小于8g/kg體重，屬于實際無毒級，服用安全。
實施例5抗心律失常作用一、實驗材料EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，EGCG-Mg PVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVPk30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供。使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。
SD大鼠，廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供；烏頭堿(Aconitine，Aco)，Merck藥廠出品；MS-302多媒體生物信號記錄分析系統(tǒng)(廣東藥學(xué)院)；WZ-50D型微量注射泵(浙江醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器廠)二、方法與結(jié)果1、對烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常的影響SD大鼠，雄性，體重211.0±20.0g，隨機(jī)分為空白對照組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，空白對照組大鼠灌胃給予等量PVP膠囊，其余各組大鼠分別對應(yīng)給予EGCG、EGCG-Mg、50mg/Kg體重，灌胃給予受試樣品膠囊40min后，給予腹腔注射烏拉坦1.2g/kg麻醉，以MS302生物信號記錄分析系統(tǒng)連續(xù)監(jiān)視并記錄II導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)。頸外靜脈插管，以2.5μg/min速度恒速靜脈注射Aco，分別記錄出現(xiàn)室性早搏(ventricular premature beat，VP)，室性心動過速(ventricular tachycardia，VT)，心室纖顫(ventricular fibrillation，VF)及心臟停搏(cardiac arrest，CA)時Aco的用量并進(jìn)行t檢驗。結(jié)果表明EGCGMg PVP固體分散體對烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常有保護(hù)作用，優(yōu)于純EGCG。
表1對烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常的作用(n＝10，x±s)

與空白對照組相比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與EGCG組比較，#P＜0.05，##P＜0.01###P＜0.001實施例6對心肌缺血的保護(hù)作用及清除自由基作用一、實驗樣品EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，EGCG-Mg PVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供； 聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供，使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。
SD大鼠，廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供；MS-302多媒體生物信號記錄分析系統(tǒng)(廣東藥學(xué)院)；WZ-50D型微量注射泵(浙江醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器廠)二、實驗方法試驗前測定SD大鼠心電圖和胸導(dǎo)聯(lián)，棄去T波、ST段位移有異常和心律失常者。選取合格大鼠，體重210.1±20.0g，雌雄兼用，每組8只大鼠，隨機(jī)分為空白對照組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，空白對照組大鼠灌胃給予等量PVP，其余各組大鼠分別對應(yīng)灌胃給予EGCG、EGCG-Mg 50mg/Kg體重，30min后乙醚麻醉，記錄心電圖后頸背部皮下注射異丙腎上腺素(Isoproterenol，ISO)2mg/kg，30min后再記錄心電

圖1次，24h和48h后再一次灌胃受試品30min后，各組按上述方法重復(fù)給ISO并記錄心電圖。72h后再一次灌胃受試品30min后，大鼠眼眶取血并離心分離血清，處死大鼠，剪取心尖以4℃生理鹽水制成10％的心肌組織勻漿備用。
對∑ST段位移幅度的影響測量第一次給ISO前、第一、二、三次皮下注射ISO后30min各鼠ST值，計算∑ST的mv數(shù)均值作為心肌損傷程度的指標(biāo)并做t檢驗。
對血清中CK、LDH和MDA的影響用試劑盒測血清中的丙二醛(MDA)、乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的變化。
對心肌組織勻漿中CK、LDH和MDA的影響用試劑盒測血清和心肌勻漿中的丙二醛(MDA)、乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的變化。
三、結(jié)果1對∑ST段的影響ST段的變化幅度可基本反映心肌缺血的嚴(yán)重程度，而∑ST段可作為缺血程度的定量指標(biāo)。皮下注射ISO誘發(fā)大鼠心肌缺血后，ST段明顯抬高，顯示大鼠心肌有嚴(yán)重的心肌缺血損傷。EGCG-Mg PVP固體分散體對能降低皮下注射ISO引起的ST段的異常抬高程度(∑ST平均位移幅度)，優(yōu)于EGCG。
表2對異丙腎上腺素致大鼠心肌損傷模型中∑ST的影響(x±s，n＝8)

與空白對照組相比，*P＜0.05，***P＜0.001；與EGCG組比較，#P＜0.05，##P＜0.01###P＜0.001對血清中CK、LDH和MDA的影響大鼠皮下注射ISO后，血清中的CK、LDH和MDA均明顯上升，顯示由于心肌組織的損傷而使心肌細(xì)胞中的CK和LDH漏出到血液中，血清中的脂質(zhì)過氧化物(Lipid per-oxidation，LPO)大量增加。結(jié)果顯示受試化合物可明顯抑制CK和LDH從心肌細(xì)胞內(nèi)向血清中漏出，顯著抑制Iso致大鼠血清中MDA的異常升高，對自由基損傷具有保護(hù)作用。
結(jié)果表明EGCG-Mg PVP固體分散體對ISO致心肌缺血大鼠的心肌造成自由基損傷具有保護(hù)作用，優(yōu)于純EGCG。
表3對Iso致心肌損傷大鼠血清的影響(x±s，n＝8)

與空白對照組相比，***P＜0.001；與EGCG組比較，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001實施例7對腦缺血模型的保護(hù)作用一、實驗材料EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，使用時用去離子水配成所需濃度。EGCG-Mg PVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，聚乙烯吡咯烷酮PVPk30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供；使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。NIH系小鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供。
二、劑量實驗方法與結(jié)果NIH小鼠，18-22g，以戊巴比妥鈉60mg·kg-1，麻醉，進(jìn)行手術(shù)。將小鼠仰臥位固定，頸部正中切開皮膚約7mm，分離兩側(cè)頸總動脈，并套以“O”號絲線，缺血時用動脈夾夾閉雙側(cè)頸總動脈2min，造成大腦缺血狀態(tài)，缺血結(jié)束，松開動脈夾，恢復(fù)血液再灌注，短時間歇5min，如此反復(fù)二次。阻斷頸總動脈血流后，縫合切口。加上尾端放血，放血量為總血量的10％以下。術(shù)畢從腹腔內(nèi)注入適量的生理鹽水以補(bǔ)充血容量。假手術(shù)組麻醉后分離雙側(cè)頸總動脈但不阻斷血流，亦不放血。
雙側(cè)頸總動脈完全阻斷后，首先出現(xiàn)驚厥，體溫降低，呼吸減慢，最后翻正反射消失。實驗動物以體溫降低和翻正反射消失為缺血陽性指標(biāo)，無典型缺血指征者棄之不用。在缺血過程中、或手術(shù)后均會有動物死亡?；謴?fù)血液灌注后，動物翻正反射逐漸恢復(fù)，呼吸加快，3-5h基本恢復(fù)正?；顒?。手術(shù)后的動物隨機(jī)分為7組假手術(shù)組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，空白對照組。每天給藥一次，空白對照組小鼠灌胃給予等量PVP，其余各組小鼠分別對應(yīng)給予EGCG、EGCG-Mg 70mg/Kg體重，按表4劑量灌胃，連續(xù)給藥15天。15天后進(jìn)行記憶試驗。
表4對腦缺血再灌注損傷小鼠腦記憶避暗實驗的作用(x±s，n＝10)

與空白對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與EGCG組比較，#P＜0.05，##P＜0.01從表4的結(jié)果顯示，假手術(shù)組與空白組相比，進(jìn)入暗箱的潛伏期明顯延長，受電擊次數(shù)明顯減少(P＜0.05)，說明腦缺血再灌注對小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能造成了明顯損害。與空白對照組相比，受試化合物能夠明顯延長進(jìn)入暗箱的潛伏期，同時能顯著降低錯誤次數(shù)，對腦缺血造成記憶功能損傷具有保護(hù)作用。EGCG-Mg PVP固體分散體對腦缺血造成記憶功能損傷具有保護(hù)作用，優(yōu)于EGCG。
實施例8對骨質(zhì)疏松的藥理作用一、實驗材料動物SD系大鼠，雌雄各半，體重(196±47.3)g，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供。
藥品與試劑EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。EGCG-Mg PVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶7)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供；聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供；使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。維甲酸，重慶華邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(95)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-140號。
儀器XSP-BM生物顯微鏡，由上海光學(xué)儀器六廠制造。Panasonic彩色閉路監(jiān)控攝象機(jī)，由Matushita Electric Industrial Co.Ltd制造。創(chuàng)格圖象分析軟件，由中青旅創(chuàng)格科技集團(tuán)公司設(shè)計。IRIS Advantage(HR)等離子體發(fā)射光譜儀(中山大學(xué)測試中心提供)由Thermo JarrellAsh Corporation，U.S.A.制造。
二、實驗方法維甲酸誘導(dǎo)大鼠骨質(zhì)疏松模型選取大鼠70只，體重(196±47.3)g，雌雄各半，按表6隨機(jī)分成7組正?？瞻捉M、模型組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組。除正?？瞻捉M大鼠灌服等量PVP外，其余各組大鼠每天上午灌服維甲酸70mg.Kg-1體重，下午各組大鼠相應(yīng)灌服受試物。EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組大鼠分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 90mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。連續(xù)給藥30天后，處死大鼠，取大鼠右股骨。
股骨骨組織計量學(xué)觀察與測量取右股骨相同部位組織塊，常規(guī)脫鈣，石蠟包埋，HE染色。在普通光學(xué)顯微鏡下觀察，將所有圖象經(jīng)攝象機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換后輸入主機(jī)，經(jīng)圖象分析軟件處理可得到如下參數(shù)指標(biāo)相對骨體積，指骨小梁占骨髓腔的百分比，1.25×10×4倍；平均骨小梁寬度，1.25×10×10倍；單位面積骨小梁內(nèi)骨細(xì)胞數(shù)，用圖象分析軟件采集同樣面積骨小梁的圖象(640×480)，計算相應(yīng)區(qū)域內(nèi)的骨細(xì)胞數(shù)，1.25×10×40倍；平均骨細(xì)胞陷窩長度，1.25×10×40倍；平均骨細(xì)胞陷窩寬度，1.25×10×40倍。以上5個靜態(tài)指標(biāo)參數(shù)，均觀察10個視野，求其均值。
表5對維甲酸誘導(dǎo)大鼠骨質(zhì)疏松模型的股骨病變的影響(n＝10，x±s)

與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與EGCG組比較，#P＜0.05，##P＜0.01從表5所示維甲酸誘導(dǎo)大鼠骨質(zhì)疏松實驗結(jié)果可知，與模型組相比，EGCG-Mg PVP固體分散體具有治療骨質(zhì)疏松作用，能夠有效提高相對骨體積、單位面積骨小梁內(nèi)細(xì)胞數(shù)、平均骨小梁寬度，優(yōu)于EGCG。
實施例9對治療老年性癡呆癥的藥理作用一、實驗樣品EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。EGCG-Mg PVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供；使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。
實驗動物NIH系小鼠18-22g，60只，雌雄各半，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心；實驗藥品致老年癡呆藥物Amyloid β-蛋白(Aβ1-42片段)，分子量4514.1，Sigma Chemical Co.出品，產(chǎn)品號[107761-42-2]。
二、方法與結(jié)果NIH系小鼠，60只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，每組10只，分別為正常對照組、空白模型組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，每組10只。正常對照組、空白模型組小鼠分別灌胃給予等量PVP膠囊，EGCG組、EGCG-MgPVP固體分散體組小鼠分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 50mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。各組NIH小鼠(正常組除外)，每只小鼠腹腔注射0.45％戊巴比妥鈉0.1ml/10g體重麻醉。碘酒、酒精消毒頭頂皮膚后，縱向正中切開顱頂皮膚，暴露顱骨，在bregzna點后2.0mm，左右旁開2.5mm處用注射器鉆一小孔，以5μl注射器緩速注入2μl Aβ溶液，濃度為7μg/μl，30分鐘內(nèi)注射完畢，留針5分鐘，取出注射器，縫合皮膚。造模次口開始給藥，連續(xù)30d每天灌胃一次。
跳臺法實驗跳臺法實驗的原理是反應(yīng)箱底鋪有通36V電的銅柵，動物受到電擊。其正常反應(yīng)是跳上箱內(nèi)絕緣的平臺以避免傷害性刺激。多數(shù)動物可能再次或多次跳至銅柵上，受到電擊又迅速跳回平臺，如此訓(xùn)練5min，并記錄每只小鼠受到電擊的次數(shù)，即錯誤次錯誤次數(shù)，以此作為學(xué)習(xí)成績。24h后重復(fù)作試驗，此即記憶保持試驗。記錄受電擊的動物數(shù)，第一次跳下平臺的潛伏期和3min的錯誤次數(shù)。具體做法是給藥末次后次日開始訓(xùn)練。將動物放入反應(yīng)箱內(nèi)適應(yīng)環(huán)境3min，然后立即通以36V的交流電。動物受到電擊，其正常反應(yīng)是跳回平臺，以躲避傷害性刺激。小鼠雙足同時接觸銅柵為觸電，視為錯誤反應(yīng)。多數(shù)動物可能再次或多次跳至銅柵上，受到電擊又迅速跳回平臺上，如此訓(xùn)練5min(同一試驗中所有小鼠訓(xùn)練時間相同)，記錄每鼠后5min的錯誤次數(shù)，以此作為學(xué)習(xí)成績。24h后重復(fù)作試驗，即記憶保持試驗。記錄動物第一次跳下平臺的潛伏期和3min內(nèi)的錯誤總數(shù)，同時計算動物出現(xiàn)錯誤反應(yīng)的頻率。
表6對Aβ所致小鼠癡呆模型跳臺法實驗的作用(x±SD，n＝10) 與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與EGCG組比較，#P＜0.05，##P＜0.01###P＜0.001老年性癡呆癥是以大腦神經(jīng)細(xì)胞死亡，神經(jīng)纖維纏結(jié)，大腦神經(jīng)細(xì)胞和腦血管出現(xiàn)老年性斑塊為特征。往小鼠的海馬區(qū)注射Aβ蛋白造成大腦神經(jīng)細(xì)胞和腦血管形成老年性斑塊，從而形成癡呆模型。EGCG-Mg PVP固體分散體對老年癡呆模型小鼠腦記憶的獲得、鞏固均表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)作用，提示具有抗癡呆作用，優(yōu)于純EGCG。
實施例10對動脈硬化的藥理作用一、實驗樣品實驗樣品EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。EGCG-MgPVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，聚乙烯吡咯烷酮PVPk30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供；使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。實驗動物SD系雄性大鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供。
二、實驗方法選擇健康S.D.系大鼠，體重275±20g，雄性，共50只，隨機(jī)分組，分別為空白模型組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，每組10只。空白模型組大鼠灌胃給予等量PVP膠囊，EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組大鼠分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 80mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。按表9連續(xù)給受試樣品15d，第16d禁食12h，給受試樣品1h后，用4％戊巴比妥鈉42mg/kg腹腔注射麻醉，仰臥體位固定動物手術(shù)臺上，進(jìn)行頸動脈-頸靜脈環(huán)插管手術(shù)；將大鼠氣管分離，插入一短塑料管，隨時將氣管分泌物從套管中吸出。剖離左頸總動脈，右側(cè)頸外靜脈，取一段聚乙烯軟質(zhì)塑料細(xì)管(長管為7.3cm，內(nèi)徑0.15cm，管厚為0.03cm)，內(nèi)放一根8cm長的醫(yī)用縫合線，塑料管兩端用小管將肝素鈉水溶液(50U/ml)充滿聚乙烯管。將聚乙烯管的一端插入右側(cè)頸外靜脈，而另一端插入左頸總動脈，結(jié)扎固定。準(zhǔn)備好后，打開血流，血流從左頸總動脈流至聚乙烯管內(nèi)，返回右外側(cè)靜脈管，準(zhǔn)確開放血流15min后，立即中斷血液，迅速取出絲線，用電子分析天平稱總濕重?？倽裰亓繙p去絲線重得血栓濕重。
選擇健康SD系大鼠，體重275±20g，雄性，共50只，隨機(jī)分組，分為空白模型組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，每組10只?？瞻啄Ｐ徒M大鼠灌胃給予等量PVP膠囊，EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組大鼠分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 80mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。按表9連續(xù)給受試樣品15d，第16d禁食12h，給受試樣品0.5h后，用戊巴比妥鈉溶液(30mg/kg體重)腹腔注射麻醉后解剖分離頸總動脈，插入聚乙烯管取血，用3.8％枸椽酸鈉作抗凝劑(抗凝劑∶血體積為1∶9)，800rpm離心5min，吸取上層乳白色的富血小板血漿(PRP)，剩余部分再以3000rpm離心10min，取上清液即貧血小板血漿(PPP)，用PPP調(diào)PRP，使血小板記數(shù)為60～90萬/mm3。
按比濁法，為了消除不同血小板數(shù)量的影響，用同一血樣的PRP和PPP作為縱生標(biāo)(血小板聚集率)的零點和頂點，以PPP為100％，PRP為0％，這樣的相對測量就排除了血小板數(shù)量的影響。每支比濁管加入20μl PRP，用20μl誘導(dǎo)劑(4mM AA，或0.2M/LpH7.4磷酸緩沖液配制3.0μM ADP)，誘導(dǎo)血小板聚集，10min內(nèi)測定血小板聚集率。
表7對大鼠血栓形成的抑制作用(x±SD，n＝10) 與空白對照組比***p＜0.001；與EGCG組比較，###P＜0.001表8對大鼠血小板聚集率的影響(x±SD，n＝10) 與空白對照組相比***p＜0.001；與EGCG組比較，##P＜0.01，###P＜0.001由大鼠血栓形成及血小板聚集實驗結(jié)果可知，EGCG-Mg PVP固體分散體具有明顯的抗血栓形成作用及血小板聚集作用，提示其具有抗動脈硬化作用，優(yōu)于純EGCG。
實施例11對大鼠脂代謝紊亂治療性給藥模型的藥理作用實驗樣品EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。EGCG-Mg PVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供；使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。
實驗動物SD系雄性大鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供.
選擇健康S.D.系大白鼠，雄性，200±20g，在實驗環(huán)境下給普通飼料喂養(yǎng)，觀察6d，無發(fā)現(xiàn)異常。然后剪尾取血，分離血清，測定其各項血脂指標(biāo)，淘汰異常血脂指標(biāo)的動物，選取血脂指標(biāo)正常者，共90只，供給食物和飲水，這批大鼠每天上午定時灌服高脂食物(80％豬油+4％膽酸鈉+4％膽固醇+12％蛋黃粉)20ml/kg體重，連續(xù)灌服30d。第31d禁食12h，剪尾取血，分離血清，測定甘油三酯TC含量，挑出高于600mg/dl的大鼠60只，隨機(jī)分為6組，即高脂對照組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組。高脂對照組大鼠分別灌胃給予等量PVP膠囊，EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組大鼠分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 50mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。連續(xù)給受試樣品25d，第26d禁食12h，將大鼠取血測定各項血脂指標(biāo)。
表9對大鼠脂代謝率紊亂治療性給藥血脂指標(biāo)的影響(n＝10，x±SD) 與高脂對照組相比**p＜0.01，***p＜0.001；與EGCG組比較，###P＜0.001由大鼠脂代謝紊亂預(yù)防性給藥及治療性給藥模型實驗結(jié)果表明與模型組相比，EGCG-Mg PVP固體分散體能夠?qū)Ω哐Y、高膽固醇癥具有明顯的治療作用，優(yōu)于純EGCG。
實施例12對糖尿病模型的藥理作用實驗樣品EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。EGCG-Mg PVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供；使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。實驗試劑四氧嘧啶(Alloxan)，由SigmaChemical Co生產(chǎn)。
實驗動物NIH系小鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供；方法與結(jié)果選擇健康NIH系小鼠，雄性，18～22g，80只，隨機(jī)選擇10只小鼠作為正常對照組，另外70只禁食12h后，腹腔注射四氧嘧啶250mg/Kg體重，6h后灌服2.5g/Kg的葡萄糖液，使小鼠安全渡過低血糖相，隨后小鼠提供食物和飲水，36h后再禁食12h，從小鼠眼眶靜脈取血，測定腹腔注射四氧嘧啶小鼠的血糖值，選擇血糖值大于200mg/dl的小鼠50只，隨機(jī)分成5組，高血糖模型組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，每組10只。正常對照組、高血糖模型組小鼠分別灌胃給予等量PVP膠囊，EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組小鼠分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 40mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。連續(xù)給受試樣品12d。末次給受試樣品前禁食12h，小鼠給受試樣品后1h眼眶靜脈取血，采用血糖測定試劑盒測定血糖含量。
表10對四氧嘧啶所致小鼠糖尿病模型的藥理作用(x±SD，n＝10)

與高血糖對照組相比**p＜0.01，***p＜0.001；與EGCG組比較，##P＜0.01由四氧嘧啶所致小鼠糖尿病模型所致小鼠糖尿病模型實驗結(jié)果可知，與模型組相比，EGCG-Mg PVP固體分散體具有明顯的降血糖作用，優(yōu)于純EGCG。
實施例13抗腫瘤實驗實驗樣品EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。EGCG-Mg PVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供；使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。
實驗動物NIH純系小白鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供，艾氏腹水瘤腫瘤、移植性肉瘤(S180)和移植性肝癌(HepA)細(xì)胞，由廣州中山大學(xué)腫瘤研究中心提供。
對小鼠移植性肉瘤S180的作用取小鼠50只，于小鼠右腋下皮下接種肉瘤S180細(xì)胞懸液(1.0×107個/L)0.2ml，接種次日隨機(jī)分為5組，分別為空白對照組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，每組10只小鼠，空白對照組小鼠灌胃給予等量PVP膠囊，EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 60mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。每天一次，連續(xù)10d，停藥次日處死動物，稱量體重、胸腺及脾臟重量，按下式計算抑瘤率抑瘤率(％)＝(1-給藥組平均瘤重/對照組平均瘤重)×100％。
對HepA小鼠生存期的影響取小鼠50只，于小鼠腹腔內(nèi)接種HepA細(xì)胞懸液(1.0×107個/ml)0.2ml，接種次日隨機(jī)分為5組，分別為空白對照組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，每組10只小鼠，空白對照組小鼠灌胃給予等量PVP膠囊，EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 60mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。每天一次，連續(xù)10d，記錄自然死亡的天數(shù)，按下式計算其生命延長率生命延長率＝(實驗組平均生存天數(shù)/對照組平均生存天數(shù)-1)×100％。
對小鼠艾氏腹水瘤的作用取小鼠50只，于小鼠腹腔接種艾氏腹水瘤(1.0×107個/L)0.2ml，接種次日隨機(jī)分為5組，分別為空白對照組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，每組10只小鼠，空白對照組小鼠灌胃給予等量PVP膠囊，EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 60mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。每天一次，連續(xù)10d，連續(xù)10d，記錄自然死亡的天數(shù)，按下式計算其生命延長率生命延長率＝(實驗組平均生存天數(shù)/對照組平均生存天數(shù)-1)×100％。抑瘤率(％)＝(1-給藥組平均瘤重/對照組平均瘤重)×100％。
表11對小鼠移植性肉瘤S180的抑制作用(x±s，n＝10)

與空白對照組比較，**P＜0.01，***P＜0.001；與EGCG組比較，##P＜0.01###P＜0.001表12對HepA小鼠生存期的影響(x±s，n＝10)

與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與EGCG組比較，###P＜0.001表13對艾氏腹水瘤小鼠生存期的影響(x±s，n＝10)

與空白對照組比較，*P＜0.01與EGCG組比較，##P＜0.01結(jié)果如表11-13所示，與空白組相比，EGCG-Mg PVP固體分散體具有抗腫瘤作用，對S180肉瘤有顯著的抑制作用，對艾氏腹水瘤小鼠、HepA小鼠生存期延長，優(yōu)于純EGCG。
實施例14對四氯化碳所致大鼠急性肝損傷的保護(hù)作用實驗樣品EGCG，純度為99.6％，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供。EGCG-Mg PVP固體分散體(EGCG-Mg∶PVP，質(zhì)量比為1∶6)，由中山大學(xué)藥學(xué)院中藥與海洋藥物實驗室提供，聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(簡稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供；使用時樣品分別用小動物腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠提供)裝填灌胃給藥。實驗動物SD純系大白鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供；取健康SD大鼠60只，雄性，體重230±25g，隨機(jī)分成6組，分別為正常對照組、空白對照組、EGCG組、EGCG-Mg PVP固體分散體組，每組10只大鼠，空白對照組、正常對照組大鼠灌胃給予等量PVP膠囊，EGCG組、EGCG-MgPVP固體分散體組分別對應(yīng)給予含EGCG或EGCG-Mg 60mg/Kg體重相應(yīng)制劑受試樣品。從開始實驗之日起，正常對照組大鼠腹腔注射花生油5ml/kg，其余五組大鼠腹腔注射25％CCl4-花生油5ml/kg，連續(xù)給藥10天，第11天禁食，不禁水24h，給藥1h后取血離心3000rpm×10min，測定血清中ALT、AST、Alb含量。與空白對照組比較，EGCG-Mg PVP固體分散體抑制血清中ALT和AST的含量，同時顯著的提高血清中Alb的含量，優(yōu)于純EGCG。
表14對大鼠血清ALT、AST、Alb的影響(mean±SD，n＝10)

與空白對照組比較，***P＜0.001；與EGCG組比較，##P＜0.0權(quán)利要求
1.一種EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體，其特征在于由EGCG-鎂絡(luò)合物和聚乙烯吡咯烷酮組成，其質(zhì)量比為1∶0.5～1∶15。
2.如權(quán)利要求1所述的EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體，其特征在于所述EGCG-鎂絡(luò)合物和聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶1～1∶9。
3.如權(quán)利要求2所述的EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體，其特征在于所述EGCG-鎂絡(luò)合物和聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶2～1∶8。
4.一種權(quán)利要求1或2或3所述固體分散體的制備方法，其特征在于包括如下步驟將EGCG溶于去離子水，滴加鎂鹽溶液，通氮氣保護(hù)，滴加飽和氫氧化鎂溶液調(diào)節(jié)EGCG-鎂絡(luò)合物液體pH7.0～8.0，得到EGCG-鎂絡(luò)合物沉淀物；離心收集沉淀物，去離子水洗滌沉淀物，離心收集沉淀物，去離子水懸浮沉淀物；滴入聚乙烯吡咯烷酮溶液，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，過濾，濾液噴霧干燥得EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述EGCG和鎂鹽的摩爾比為1∶3。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述鎂鹽溶液為水溶性鎂鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述水溶性鎂鹽為醋酸鎂。
8.權(quán)利要求1或2或3所述EGCG-鎂絡(luò)合物固體分散體在制備用于治療老年性癡呆癥、高血脂癥、高膽固醇癥、動脈硬化、糖尿病、腦缺血、心肌缺血、心律失常、骨質(zhì)疏松、腫瘤、自由基損傷、肝損傷的藥物或保健品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種EGCG－鎂絡(luò)合物固體分散體及其制備方法與應(yīng)用。EGCG－鎂絡(luò)合物固體分散體中EGCG－Mg與PVP－k30的質(zhì)量比為1∶0.5～1∶15，優(yōu)選比例為1∶1～1∶9，最佳比例為1∶2～1∶8。將EGCG溶于去離子水，滴加鎂鹽溶液(EGCG∶鎂鹽摩爾比＝1∶3)，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，滴加飽和氫氧化鎂溶液，調(diào)節(jié)EGCG－鎂絡(luò)合物液體pH7.0～8.0，得到EGCG－鎂絡(luò)合物沉淀物；離心收集沉淀物，去離子水洗滌沉淀物，離心收集沉淀物，去離子水懸浮沉淀物；將聚乙烯吡咯烷酮溶液滴加到EGCG－鎂絡(luò)合物液體中，邊滴加邊攪拌，通氮氣保護(hù)，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，過濾，濾液噴霧干燥得EGCG－鎂絡(luò)合物固體分散體。EGCG－鎂絡(luò)合物固體分散體解決了EGCG存在的多種缺點，在治療各種老年性疾病中療效顯著；克服了現(xiàn)有老年性疾病治療中普遍存在藥物適用癥單一、療效不盡理想、毒性大的問題；制備方法簡單，應(yīng)用前景廣闊。
文檔編號A61P9/06GK1739500SQ20051003698
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月5日
發(fā)明者許東暉, 梅雪婷, 許實波 申請人:中山大學(xué)