專利名稱：用于介入導(dǎo)管或器件的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了一類用于介入導(dǎo)管與器件的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
許多介入手術(shù)需借助影像以行器械操縱或監(jiān)控治療。傳統(tǒng)X線透視、計(jì)算機(jī)體層成像(CT)和超聲已廣泛用于介入診斷和治療。開放式磁體技術(shù)的出現(xiàn)和快速成像技術(shù)的進(jìn)步，磁共振(MRI)引導(dǎo)的介入性治療得以發(fā)展。介入性磁共振成像(Interventional magnetic resonanceimaging，IMRI)有很多的優(yōu)點(diǎn)，如毒性小、無輻射、成像效果好等特點(diǎn)，在影像學(xué)、介入療法等領(lǐng)域具有重要價(jià)值。
然而，血管內(nèi)手術(shù)磁共振成像的研究與臨床運(yùn)用的最大問題是如何讓介入導(dǎo)管和器件能夠通過磁共振成像，因?yàn)閹缀跛械钠骷?，例如?dǎo)管和引導(dǎo)管都不會發(fā)出能夠成像的信號，所以使這些器件清晰顯示是磁共振成象成為監(jiān)視和引導(dǎo)血管內(nèi)介入有效工具的第一步。目前的技術(shù)主要有主動示蹤和被動示蹤。
主動示蹤是將一個(gè)接受線圈放在導(dǎo)管的尖端，從而可有效分辨出導(dǎo)管的空間位置。主動示蹤可以在幾十毫秒內(nèi)確定出器械尖端的位置，但對設(shè)備的要求很高，在器械尖端放置接受線圈降低了器械的可控性和強(qiáng)度，另外掃描機(jī)使用的導(dǎo)電材料能誘導(dǎo)電流產(chǎn)生和使射頻(RF)線圈溫度升高(Wildermuth S.，et al.Radiology，1997，202，578)。
最常用的被動示蹤是利用器件與組織間的陰性對比，即信號缺失和磁敏感性偽影使介入器件被動顯示。由于磁共振的時(shí)間分辨力低，只有直徑大的器械才能夠依靠信號缺失而獲得清晰的顯示，直徑小的器械很難清晰顯示。磁敏感偽影技術(shù)對方位和脈沖序列參數(shù)的強(qiáng)烈依賴性，使得這種方法不能很好的連續(xù)顯示介入操作器械(Ladd ME.，et al.，Magn.Reson.Med.，1997，37，891)。
現(xiàn)在，本發(fā)明的用于介入導(dǎo)管與器件的新型涂覆組合物及涂層，直接將磁共振造影劑構(gòu)筑于介入導(dǎo)管與器件的外層，起到提高導(dǎo)管臨近區(qū)域的水質(zhì)子磁共振信號強(qiáng)度的作用，提高了磁共振成像中影像對比度，使導(dǎo)管能夠在磁共振成像中顯影，為解決介入導(dǎo)管與器件的顯像問題提供了一個(gè)新的途徑和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于介入導(dǎo)管與器件的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物，其特點(diǎn)在于該組合物中含有磁共振造影劑、水溶性高分子樹脂和固化劑，以水為主要溶劑。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種用于介入導(dǎo)管或器件的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物，它包括磁共振造影劑、分子量為2000～20000的水溶性樹脂、固化劑和溶劑，其中它們的質(zhì)量之比為磁共振造影劑∶水溶性樹脂∶固化劑＝0.5～5∶1～5∶1，優(yōu)選的質(zhì)量比是磁共振造影劑∶水溶性樹脂∶固化劑＝2～3∶2～5∶1。
上述的磁共振造影劑可以是臨床常用的磁共振造影劑如Gd-DTPA(DTPA二亞乙基三胺五乙酸)、Gd-DOTA及其衍生物，非離子型造影劑Gd-DTPA-BMA、血池造影劑MS325、或大分子造影劑P792以及它們的衍生物，也可以是本發(fā)明人發(fā)明的造影劑α，ω-二-N-(2-羥乙基)DTPA雙酰胺釓、α，ω-二-N-(4-氨基丁基)DTPA雙酰胺釓、α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺釓、α，ω-二-N-[2-(聚-ε-己內(nèi)酯基)乙基]DTPA雙酰胺釓或α，ω-二-N-[2-(聚丙交酯基)乙基]DTPA雙酰胺釓。
本發(fā)明人發(fā)明的造影劑是通過相應(yīng)的胺與DTPA雙酸酐反應(yīng)制備成酰胺大分子配體，分子量通常在600到100,000之間，可以具有水溶性或者脂溶性，再與釓的氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽、氫氧化物或氯化物在水相或極性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度可以根據(jù)不同反應(yīng)物而改變，一般反應(yīng)溫度范圍為20℃到120℃，較適宜的溫度是20℃到80℃。極性有機(jī)溶劑可以是醇類，二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡啶。形成配合物總電荷數(shù)不為零的情況，可用生理相容性的陽離子特別是Na+、Ca2+、Cu2+、MH4+或有機(jī)衍生物如N-甲基葡萄糖胺、氨基酸、嗎啉、醇胺或用生理相容性的陰離子比如氯離子、硫酸根、磷酸根或有機(jī)酸根平衡其所帶電荷，調(diào)節(jié)溶液的PH值在6.5到8.0范圍內(nèi)。反應(yīng)產(chǎn)物可用常規(guī)方法比如重結(jié)晶、柱色譜、離子交換色譜、透析等方法純化。
上述的水溶性樹脂可以是聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯、聚丙烯酸-β-羥丙酯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚N，N-二甲基丙烯酰胺、聚N-異丙基丙烯酰胺的均聚物或者它們的共聚物，其中共聚物中也可以含有聚丙烯酸丁酯、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯等組分。聚合物的分子量可以是2000-20,000。其中優(yōu)選的水溶性樹脂是聚乙烯醇、聚乙烯醇/醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮的二元或三元共聚物，即乙烯基吡咯烷酮與丙烯酸類和/或乙烯醇類的二元或三元共聚物，其結(jié)構(gòu)通式如式3
式3其中a，b，c分別是自然數(shù)；R1可以是氫原子或者CH3、COOH；R2、R3可以是OH、COO(CH2)mH、COO(CH2)nOH、CON(CH3)2、CONH(CH2)mH、CONH(CH2)nOH、OCOCH3、C6H6，m可以是0-10，n可以是1-10。
上述的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物中可以含有一種或幾種水溶性高分子樹脂。
上述的固化劑可以是水溶性聚氨酯、水溶性環(huán)氧樹脂、氨基樹脂，也可以是戊二醛等具有雙官能團(tuán)結(jié)構(gòu)的、可以與羥基、氨基反應(yīng)的水溶性物質(zhì)。
上述的溶劑可以是水、乙醇、異丙醇或乙二醇，或者是它們組成的混合溶劑，溶劑的用量可以根據(jù)需要而調(diào)節(jié)，以符合涂覆的要求，并使涂層固化后的干涂層的厚度一般為0.5～100微米。乙醇、異丙醇、正丁基醇、乙二醇等溶劑的加入，有助于改善烘干成膜過程膜層的干燥性和均勻性，其中乙二醇可提高涂層的強(qiáng)度。
上述的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物，可以含有具有治療作用的藥物，例如抗凝血?jiǎng)⒅委熕ㄈ乃幬?、多糖或抗癌藥物?br> 上述的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物，可以含有具有甲殼素提高涂層的生物相容性。
本發(fā)明的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物可噴涂、浸涂、淋涂及滾涂等。使用后，可以用普通的干燥固化工藝進(jìn)行干燥固化。例如，把涂好的介入導(dǎo)管和器件懸掛于熱空氣干燥箱中，箱中維持適當(dāng)溫度以干燥和/或固化所用的磁共振造影增強(qiáng)組合物。干燥溫度為80～120℃，該溫度通常對介入導(dǎo)管或器件無影響。
為了促進(jìn)涂層與介入導(dǎo)管和器件的粘結(jié)，要求先對介入導(dǎo)管和器件表面進(jìn)行脫脂清洗，并用處理液或者浸蝕液對其表面進(jìn)行處理。處理液或者浸蝕液是用工藝上熟知的試劑，針對不同的高分子材料包括聚乙烯、聚丙稀、聚氯乙烯、烯烴類聚合物和共聚物、尼龍、聚酯等進(jìn)行表面處理。也可以采用等離子、紫外線、激光，以及電暈放電處理等方法進(jìn)行表面處理。
本發(fā)明的涂覆組合物制作的涂層的主要特性包括良好的附著力，高柔軟性。
在生物或人體內(nèi)具有良好的生物相容性，較低毒性。
能很好的使介入導(dǎo)管或器件通過磁共振成像，清晰顯示。
在水潤濕下低的表面摩擦，可起到潤滑的作用。


圖1是一張部分制品的縱剖面示意圖，包括介入導(dǎo)管1，介入導(dǎo)管的外表面涂覆了磁共振造影增強(qiáng)涂層2。
圖2是實(shí)施例2的α，ω-二-N-(4-氨基丁基)DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的紅外譜圖，和實(shí)施例3的α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的紅外譜圖。
圖3是實(shí)施例4的α，ω-二-N-[2-(聚-ε-己內(nèi)酯基)乙基]DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的核磁共振譜圖，和實(shí)施例5的α，ω-二-N-[2-(聚丙交酯基)乙基]DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的核磁共振譜圖。
圖4是實(shí)施例6的N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸-β-羥乙酯共聚物的核磁共振譜圖，和實(shí)施例8的N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸-β-羥乙酯/醋酸乙烯酯三元共聚物的核磁共振譜圖。
圖5是一張介入導(dǎo)管的外表面涂覆了磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物的涂層(包括實(shí)施例1，2，3，4，5種造影劑)后，磁共振下介入導(dǎo)管的俯視顯影圖。
圖6是包覆了DTPA-Gd造影劑和本發(fā)明實(shí)施例3的造影劑制備的涂層涂覆的導(dǎo)管在不同時(shí)間下的磁共振俯視顯影圖，(a)涂覆后立即掃描圖像，左邊的為Gd-DTPA造影劑，右邊的為實(shí)施例3的造影劑；(b)涂覆后水中浸泡30分鐘后掃描圖像，左邊的Gd-DTPA造影劑的導(dǎo)管的圖象已消失，右邊的尚能看到圖象，說明本發(fā)明的造影劑比DTPA-Gd造影劑從涂層中溶出的速度慢。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體的實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步描述。
實(shí)施例1-5新型磁共振造影劑的制備實(shí)施例1.α，ω-二-N-(2-羥基乙基)DTPA雙酰胺造影劑的制備a)α，ω-二-N-(2-羥基乙基)DTPA雙酰胺的合成將6.1g乙醇胺，10g三乙胺溶于DMSO中，加入18g DTPA雙酸酐，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)，得到澄清透明黃色溶液，在在0℃的乙醇—乙醚(2∶1，v/v)混合液中沉淀，分別用乙醇—乙醚混合液洗滌若干次，真空干燥，得α，ω-二-N-(2-羥基乙基)DTPA雙酰胺，產(chǎn)率80-90％。
b)α，ω-二-N-(2-羥基乙基)DTPA雙酰胺釓配合物(Gd-DTPA-HEA)的制備將10mmol a步驟中產(chǎn)物α，ω-二-N-(2-羥基乙基)DTPA雙酰胺溶于20ml二次蒸餾水中，加入3.6g Gd2O3固體粉末，80℃下攪拌反應(yīng)8小時(shí)得到澄清透明溶液，過濾后濃縮，在乙醇中沉淀，分別用乙醇、乙醚洗滌若干次，真空干燥，得釓配合物，產(chǎn)率80-90％。加入蒸餾水或者生理鹽水配制成水溶液使用。
實(shí)施例2.α，ω-二-N-(4-氨基丁基)DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的制備c)α，ω-二-N-(4-氨基丁基)DTPA雙酰胺的合成將6.1g丁二胺，10g三乙胺溶于DMSO中，加入18g DTPA雙酸酐，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)，得到澄清透明黃色溶液，在在0℃的乙醇—乙醚(2∶1，v/v)混合液中沉淀，分別用乙醇—乙醚混合液洗滌若干次，真空干燥，得α，ω-二-N-(4-氨基丁基)DTPA雙酰胺，產(chǎn)率80-90％。
d)α，ω-二-N-(4-氨基丁基)DTPA雙酰胺釓配合物(Gd-DTPA-HEA)的制備類似實(shí)施例1中b步驟的制備，將上述c步驟中產(chǎn)物α，ω-二-N-(4-氨基丁基)DTPA雙酰胺與Gd2O3反應(yīng)，得釓配合物，產(chǎn)率80-90％。
實(shí)施例3.α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的制備e)α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺的合成將6.1g二(氨基乙基)乙二醇醚，10g三乙胺溶于DMSO中，加入18g DTPA雙酸酐，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)，得到澄清透明黃色溶液，在在0℃的乙醇—乙醚(2∶1，v/v)混合液中沉淀，分別用乙醇—乙醚混合液洗滌若干次，真空干燥，得α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺，產(chǎn)率80-90％。
f)α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的制備類似實(shí)施例1中b步驟的制備，將上述e步驟中產(chǎn)物α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺與Gd2O3反應(yīng)，得釓配合物，產(chǎn)率80-90％.
實(shí)施例4α，ω-二-N-[2-(聚-ε-己內(nèi)酯基)乙基]DTPA雙酰胺釓配合物造影劑(Gd-DTPA-PCL)的制備g)α，ω-二-N-(2-羥基乙基)DTPA雙酰胺的合成將6.1g乙醇胺，10g三乙胺溶于DMSO中，加入18g DTPA雙酸酐，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)，得到澄清透明黃色溶液，在在0℃的乙醇—乙醚(2∶1，v/v)混合液中沉淀，分別用乙醇—乙醚混合液洗滌若干次，真空干燥，得α，ω-二-N-(2-羥基乙基)DTPA雙酰胺，產(chǎn)率80-90％。
h)α，ω-二-N-[2-(聚-ε-己內(nèi)酯基)乙基]DTPA雙酰胺的合成將10mmol g步驟中產(chǎn)品α，ω-二-N-(2-羥基乙基)DTPA雙酰胺溶于DMSO中，加入4或15g ε-己內(nèi)酯，以及催化劑量的辛酸亞錫，于90℃反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)完后冷卻，在0℃的乙醇—乙醚(2∶1，v/v)中沉淀，分別用乙醇—乙醚混合液洗滌若干次，真空干燥，得α，ω-二-N-[2-(聚-ε-己內(nèi)酯基)乙基]DTPA雙酰胺，產(chǎn)率80-90％。ε-己內(nèi)酯加入量為4g時(shí)，產(chǎn)物的分子量為800，ε-己內(nèi)酯加入量為15g時(shí)，產(chǎn)物的分子量為1800。
i)α，ω-二-N-[2-(聚-ε-己內(nèi)酯基)乙基]DTPA雙酰胺釓配合物(Gd-DTPA-PCL)的制備將10mmol h步驟中產(chǎn)物α，ω-二-N-[2-(聚-ε-己內(nèi)酯基)乙基]DTPA雙酰胺溶于20ml二次蒸餾水中，加入3.6g Gd2O3固體粉末，80℃下攪拌反應(yīng)8小時(shí)得到澄清透明溶液，過濾后濃縮，在乙醇中沉淀，分別用乙醇、乙醚洗滌若干次，真空干燥，得釓配合物，產(chǎn)率80-90％。
實(shí)施例5α，ω-二-N-[2-(聚丙交酯基)乙基]DTPA雙酰胺釓配合物造影劑(Gd-DTPA-PLA)的制備j)α，ω-二-N-[2-(聚丙交酯基)乙基]DTPA雙酰胺的合成(DTPA-PCL)將10mmol實(shí)施例4步驟g中的產(chǎn)品α，ω-二-N-(2-羥基乙基)DTPA雙酰胺溶于DMSO中，加入4-15g丙交酯，以及催化劑量的辛酸亞錫，于90℃反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)完后冷卻，在0℃的乙醇—乙醚(2∶1，v/v)中沉淀，分別用乙醇—乙醚混合液洗滌若干次，真空干燥，得α，ω-二-N-[2-(聚丙交酯基)乙基]DTPA雙酰胺，產(chǎn)率80-90％。ε-丙交酯加入量為4g時(shí)，產(chǎn)物的分子量為600，ε-己內(nèi)酯加入量為15g時(shí)，產(chǎn)物的分子量為1500。
k)α，ω-二-N-[2-(聚丙交酯基)乙基]DTPA雙酰胺釓配合物(Gd-DTPA-PCL)的制備將10mmol步驟j中產(chǎn)物α，ω-二-N-[2-(聚丙交酯基)乙基]DTPA雙酰胺溶于20ml二次蒸餾水中，加入3.6g Gd2O3固體粉末，80℃下攪拌反應(yīng)8小時(shí)得到澄清透明溶液，過濾后濃縮，在乙醇中沉淀，分別用乙醇、乙醚洗滌若干次，真空干燥，得釓配合物，產(chǎn)率80-90％。
實(shí)施例6-15水溶性高分子樹脂的制備實(shí)施例6 N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸-β-羥乙酯共聚物的制備將75mmol N-乙烯基吡咯烷酮單體和25 mmol甲基丙烯酸-β-羥乙酯投入帶電動攪拌的反應(yīng)器中，以異丙醇為溶劑(80ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入引發(fā)劑(過硫酸鉀)，用量為單體重量的0.05％-0.5％。加熱，在60-75℃下反應(yīng)4-6小時(shí)，然后將反應(yīng)后的溶液在真空條件下干燥，就得到N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸-β-羥乙酯共聚物的固體產(chǎn)品，產(chǎn)率95％，分子量為17000?？梢哉{(diào)節(jié)N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸-β-羥乙酯的單體投放的物質(zhì)的量之比以得到不同組成的N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸-β-羥乙酯共聚物。
實(shí)施例7 N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸-β-羥丙酯共聚物的制備類似實(shí)施例6，將丙烯酸-β-羥丙酯代替實(shí)施例6中的甲基丙烯酸-β-羥乙酯參與反應(yīng)，產(chǎn)率95％，分子量為15000。
實(shí)施例8 N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸-β-羥乙酯/醋酸乙烯酯三元共聚物的制備將75mmolN-乙烯基吡咯烷酮單體、25mmol甲基丙烯酸-β-羥乙酯和25mmol醋酸乙烯酯投入帶電動攪拌的反應(yīng)器中，以異丙醇(或乙醇)為溶劑(80ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入引發(fā)劑，用量為單體重量的0.05％-0.5％。加熱，在60-75 ℃下反應(yīng)4-6小時(shí)，然后將反應(yīng)后的溶液在真空條件下干燥，就得到N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸-β-羥乙酯醋酸乙烯酯三元共聚物的固體產(chǎn)品，產(chǎn)率95％，分子量為19000。可以調(diào)節(jié)N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸-β-羥乙酯和醋酸乙烯酯的單體投放的物質(zhì)的量之比以得到不同組成的N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸-β羥乙酯/醋酸乙烯酯三元共聚物。
實(shí)施例9 N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸-β-羥乙酯/丙烯酰胺共聚物的制備類似實(shí)施例8，將丙烯酰胺代替實(shí)施例8中醋酸乙烯酯參與反應(yīng)，產(chǎn)率95％，分子量為7000。
實(shí)施例10 N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸-β-羥丙酯/丙烯酰胺共聚物的制備類似實(shí)施例9，將丙烯酸-β-羥丙酯代替實(shí)施例9中甲基丙烯酸-β-羥乙酯參與反應(yīng)，產(chǎn)率95％，分子量為6000。
實(shí)施例11 N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸共聚物的制備a)N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸特丁酯共聚物的制備類似實(shí)施例6，將丙烯酸特丁酯代替實(shí)施例6中甲基丙烯酸-β-羥乙酯參與反應(yīng)，產(chǎn)率95％，分子量為3000。
b)N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸共聚物的制備上述步驟a中產(chǎn)物溶解在DMF-水混合溶劑(3∶7 V/V)中，加入0.5M HCl水溶液，(加入量為混合溶劑體積的10％)，加熱到50℃反應(yīng)4小時(shí)，在乙醚中沉淀。沉淀物40℃真空干燥24小時(shí)后得到白色固體的產(chǎn)物，產(chǎn)率90-95％。
實(shí)施例12 N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸/聚乙烯醇三元共聚物的制備a)N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸特丁酯/醋酸乙烯酯三元共聚物的制備類似實(shí)施例14，將丙烯酸特丁酯代替實(shí)施例8中甲基丙烯酸-β-羥乙酯參與反應(yīng)，產(chǎn)率95％。
b)N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸/聚乙烯醇三元共聚物的制備類似實(shí)施例14的步驟b，將本實(shí)施例步驟a中產(chǎn)物代替實(shí)施例14步驟a中的產(chǎn)物參與反應(yīng)，產(chǎn)率90-95％。
實(shí)施例13-17涂覆組合物的配置和涂層的制備實(shí)施例13將100份(質(zhì)量，下同)實(shí)施例1制備的磁共振造影劑，200份實(shí)施例6制備的高分子樹脂加600份水和200份異丙醇溶解。在此溶液中加入20份三聚氰胺—甲醛樹脂(市售)混和后，在室溫下攪拌1小時(shí)。再攪拌1小時(shí)制成漿狀的涂覆組合物。采用浸涂的方法將涂覆組合物涂覆于介入導(dǎo)管上并在100℃的空氣環(huán)境中干燥，使得溶劑揮發(fā)，涂層固化15分鐘后，得到透明的涂層。磁共振成像實(shí)驗(yàn)磁共振成像實(shí)驗(yàn)使用1.5T(Gyroscan Intera MasterT15，Philips公司，荷蘭)磁共振成像儀，采用T1加權(quán)的自旋—回波快速序列，其中TR＝170ms，TE＝2ms，DFOV＝23×23mm)(下同)。表明涂覆了本發(fā)明涂層的介入導(dǎo)管附近形成很亮的區(qū)域，可以充分使介入導(dǎo)管和器件通過磁共振成像，清晰顯示。其磁共振下的顯影圖見圖8中1。
實(shí)施例14將100份實(shí)施例2制備的磁共振造影劑，200份實(shí)施例7制備的高分子樹脂加并加入700份水溶解。在此溶液中加入20份水溶性聚氨酯(市售)混和后，在室溫下攪拌1小時(shí)。再攪拌1小時(shí)制成漿狀的涂覆組合物。采用浸涂的方法將涂覆組合物涂覆于介入導(dǎo)管上并在100℃的空氣環(huán)境中干燥，使得溶劑揮發(fā)，涂層固化15分鐘后，得到透明的涂層。其磁共振下的顯影圖見圖8中2。
實(shí)施例15a)將100份實(shí)施例3制備的磁共振造影劑，100份實(shí)施例8制備的高分子樹脂，50-100份殼聚糖(以提高涂層的生物相容性)(分子量20萬，脫乙酰度88％，南通雙靈)加700份水和100份乙醇溶解。在此溶液中加入20份戊二醛混和后，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入1份催化劑，再攪拌1小時(shí)制成漿狀的涂覆組合物。采用浸涂的方法將涂覆組合物涂覆于介入導(dǎo)管上并在100℃的空氣環(huán)境中干燥，使得溶劑揮發(fā)，涂層固化15分鐘后，得到透明的涂層。其磁共振下的顯影圖見圖8中3。
b)將100份市售的DTPA-Gd磁共振造影劑，100份實(shí)施例8制備的高分子樹脂，50-100份殼聚糖(以提高涂層的生物相容性)(分子量20萬，脫乙酰度88％，南通雙靈)加700份水和100份乙二醇溶解。在此溶液中加入20份戊二醛混和后，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入1份催化劑，再攪拌1小時(shí)制成漿狀的涂覆組合物。采用浸涂的方法將涂覆組合物涂覆于介入導(dǎo)管上并在100℃的空氣環(huán)境中干燥，使得溶劑揮發(fā)，涂層固化15分鐘后，得到透明的涂層。
將b)步驟制得的包覆了DTPA-Gd造影劑的導(dǎo)管和a)步驟制得的包覆了本發(fā)明實(shí)施例3制備的α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的導(dǎo)管在不同時(shí)間在磁共振下顯影，在涂覆后立即掃描圖像，涂覆Gd-DTPA造影劑和α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的導(dǎo)管都能清楚顯影，但在涂覆后水中浸泡30分鐘后掃描圖像，涂覆Gd-DTPA造影劑的導(dǎo)管的圖象已消失，涂覆本發(fā)明的α，ω-二-N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}DTPA雙酰胺釓配合物造影劑的導(dǎo)管圖像仍比較清晰，說明本發(fā)明的造影劑比Gd-DTPA造影劑從涂層中溶出的速度較慢。
實(shí)施例16將100份實(shí)施例4制備的磁共振造影劑，200份實(shí)施例9制備的高分子樹脂加并800份水溶解。在此溶液中加入10份水溶性環(huán)氧樹脂(市售)混和后，在室溫下攪拌1小時(shí)。再攪拌1小時(shí)制成漿狀的涂覆組合物。采用浸涂的方法將涂覆組合物涂覆于介入導(dǎo)管上并在100℃的空氣環(huán)境中干燥，使得溶劑揮發(fā)，涂層固化15分鐘后，得到透明的涂層。其磁共振下的顯影圖見圖8中4。
實(shí)施例17將100份實(shí)施例5制備的磁共振造影劑，200份實(shí)施例10制備的高分子樹脂加并900份水溶解。在此溶液中加入20份水溶性聚氨酯(市售)混和后，在室溫下攪拌1小時(shí)。再攪拌1小時(shí)制成漿狀的涂覆組合物。采用浸涂的方法將涂覆組合物涂覆于介入導(dǎo)管上并在100℃的空氣環(huán)境中干燥，使得溶劑揮發(fā)，涂層固化15分鐘后，得到透明的涂層。其磁共振下的顯影圖見圖8中5。
用實(shí)施例11～15制備的高分子樹脂替代實(shí)施例10制備的高分子樹脂重復(fù)上述的實(shí)驗(yàn)，得到相似的結(jié)果。
實(shí)施例18將涂覆了本發(fā)明涂覆組合物的介入導(dǎo)管插入試管的水中，以內(nèi)有氘代水的毛細(xì)管作為外標(biāo)，以返轉(zhuǎn)恢復(fù)法在Bruker XP300 NMR譜儀(300MHZ，7T)上測定溶液中質(zhì)子的自旋一晶格弛豫時(shí)間T1。T1測試結(jié)果表明，與純水相比(1500ms)，插入導(dǎo)管后測得的T1(300ms)值明顯降低，磁共振信號增強(qiáng)。
權(quán)利要求
1.一種用于介入導(dǎo)管或器件的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物，其特征是它包括磁共振造影劑、分子量為2000～20000水溶性樹脂、固化劑和溶劑，其中它們的質(zhì)量之比為磁共振造影劑∶水溶性樹脂∶固化劑＝0.5～5∶1～5∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆組合物，其特征是它們各組分的質(zhì)量比是，磁共振造影劑∶水溶性樹脂∶固化劑＝2～3∶2～5∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆組合物，其特征是所述的水溶性樹脂是聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯、聚丙烯酸-β-羥丙酯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚N，N-二甲基丙烯酰胺或聚N-異丙基丙烯酰胺的均聚物或者它們的共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的涂覆組合物，其特征是所述的水溶性樹脂是聚乙烯醇、聚乙烯醇/醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮的二元或三元共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的涂覆組合物，其特征是含有一種或幾種水溶性高分子樹脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆組合物，其特征是所述的固化劑是水溶性聚氨酯、水溶性環(huán)氧樹脂、氨基樹脂，或是具有雙官能團(tuán)結(jié)構(gòu)的、可以與羥基、氨基反應(yīng)的水溶性物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆組合物，其特征是溶劑是水、乙醇、異丙醇、或乙二醇，或者是它們組成的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆組合物，其特征是含有具有治療作用的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂覆組合物，其特征是含有具有甲殼素。
全文摘要
一種用于介入導(dǎo)管或器件的磁共振造影增強(qiáng)涂覆組合物，它包括磁共振造影劑、分子量為2000～20000水溶性樹脂、固化劑和溶劑，其中它們的質(zhì)量之比為磁共振造影劑∶水溶性樹脂∶固化劑＝0.5～5∶1～5∶1。本發(fā)明的涂覆組合物制作的涂層的主要特性包括良好的附著力，高柔軟性；在生物或人體內(nèi)具有良好的生物相容性；較低毒性；能很好的使介入導(dǎo)管或器件通過磁共振成像，清晰顯示；在水潤濕下低的表面摩擦，可起到潤滑的作用。
文檔編號A61K49/06GK1686571SQ200510038929
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月18日
發(fā)明者蔣錫群, 郭艦, 周正揚(yáng), 楊昌正 申請人:南京大學(xué)