專利名稱：阿德福韋酯的β－環(huán)糊精包合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明主要涉及阿德福韋酯和β-環(huán)糊精形成的包合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及以所說的包合物為活性成分的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯是由美國Gilead Science公司開發(fā)的新型核苷類抗乙型病毒性肝炎藥物，2002年9月在美國上市，商品名為Hepsera，用于慢性乙型肝炎的治療。
阿德福韋酯的化學(xué)名為9-[2-[雙(特戊酰氧甲氧基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤英文化學(xué)名9-[2-(Bis(pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxy)ethyl]adenine結(jié)構(gòu)式如下 阿德福韋酯通常以油狀物的形態(tài)獲得，油狀的阿德福韋酯穩(wěn)定性差，不利于在制備制劑過程中使用。通常為了制備穩(wěn)定的阿德福韋酯制劑，需要將油狀的阿德福韋酯轉(zhuǎn)變成固體的形式。中國專利申請98803744.0和中國專利申請99814528.9公開了阿德福韋酯一些的晶型和制劑方法；中國專利申請02111037.9公開了一種阿德福韋酯的無定型固化物。目前已公開的阿德福韋酯的制劑大多是以阿德福韋酯的晶體或無定型固化物為活性成份的。阿德福韋酯的晶體在制劑制備的過程中會(huì)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)換，形成水合物和無定型固化物，從而影響制劑的穩(wěn)定性。阿德福韋酯晶體和無定型固化物在水中溶解度小，溶出速率慢，因此由阿德福韋酯晶體和無定型固化物制備的制劑的溶出度小、生物利用度低?；谙嗤?，阿德福韋酯晶體和無定型固化物用現(xiàn)有技術(shù)很難制備成注射劑或口服液等液體制劑。
β-環(huán)糊精是由7個(gè)葡萄糖分子以1，4-核苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化合物，為水溶性的非還原性白色結(jié)晶性粉末，結(jié)構(gòu)為中空圓通型，空穴的開口處呈親水性，空穴的內(nèi)部呈很強(qiáng)的疏水性。很多分子都能被環(huán)糊精分子包嵌在內(nèi)形成超分子結(jié)構(gòu)。
利用環(huán)糊精將藥物制成包合物后可使液態(tài)藥物固化，提高藥物的穩(wěn)定性，增大了藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
我們發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯可以與β-環(huán)糊精形成包合物，而且由于親脂性的特戊?；袢毽?環(huán)糊精的疏水性空腔中后，不但使得特戊?；y水解從而提高了阿德福韋酯的穩(wěn)定性，而且提高了阿德福韋酯在水中的溶解度和溶解速率，能夠提高其制劑的溶出度和生物利用度，也便于制備成針劑等溶液型制劑。
本發(fā)明提供了阿德福韋酯和β-環(huán)糊精形成的包合物。
本發(fā)明還提供了阿德福韋酯和β-環(huán)糊精包合物的制備方法。
本發(fā)明還提供了含有阿德福韋酯和β-環(huán)糊精包合物的藥用組合物。
本發(fā)明還提供了含有阿德福韋酯和β-環(huán)糊精包合物的藥用組合物的制備方法。
阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物可以通過將阿德福韋酯與β-環(huán)糊精在液相中混合而得到，可采用的制備方法包括飽和水溶液法、研磨法，冷凍干燥法和超聲法等。
飽和水溶液法是將阿德福韋酯用適量醇類或酮類有機(jī)溶劑溶解，按與阿德福韋酯摩爾比1～5倍量稱取β-環(huán)糊精并配成50℃～80℃的飽和水溶液，將兩種溶液混合攪拌30min以上，冷凍使阿德福韋酯與β-環(huán)糊精形成的包合物沉淀。將沉淀的包合物過濾，用適量的醇類或酮類有機(jī)溶劑洗滌、干燥，即得阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物。醇類或酮類有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇，乙醇，異丙醇和丙酮，用于溶解阿德福韋酯的有機(jī)溶劑的體積一般小于β-環(huán)糊精飽和水溶液體積的20％。
研磨法是將一定量的阿德福韋酯，用適量醇類或酮有機(jī)溶劑溶解，加入按摩爾比1～5倍量的β-環(huán)糊精，再加入適量水混合，充分研磨成糊狀物，低溫干燥，再用醇類或酮類有機(jī)溶劑洗滌，干燥，即得阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物。
冷凍干燥法是將阿德福韋酯與β-環(huán)糊精按摩爾比1∶1～5稱量，溶于8％(v/v)醇類或酮類有機(jī)溶劑的水溶液中，攪拌溶解并通過微孔濾膜，置液氮罐中冷藏再冷凍干燥約24h，即得阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物。
超聲法是將阿德福韋酯與β-環(huán)糊精按摩爾比1∶1～5稱量，置錐形瓶中，加入適量的醇類或酮類有機(jī)溶劑，置超聲波中超聲5~20min，減壓蒸干，即得阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物。
用上述方法制備的阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物的載藥量用下述方法測得精密稱取阿德福韋酯501.00mg置于25ml量瓶中，加入無水甲醇至刻度使成0.04mol/L的貯備液。精密吸取阿德福韋酯對(duì)照品貯備液0，0.2，0.3，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0ml至100ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，使成濃度分別為0，0.08，0.12，0.16，0.24，0.32，0.40，0.60，0.80mM系列對(duì)照品溶液，在259nm處測定吸光度值，以濃度c對(duì)吸光度A回歸得阿德福韋酯溶液的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程。
精密稱取阿德福韋酯-β-CD包合物200毫克，用蒸餾水溶解后稀釋定容至100毫升，測定吸收度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算阿德福韋酯的摩爾濃度，再計(jì)算出阿德福韋酯的量，代入下式計(jì)算載藥量載藥量＝藥物量/包合物量×100％用上述方法制得的阿德福韋酯-β-CD包合物的載藥量通常在5％-30％之間。
阿德福韋酯和阿德福韋酯-β-CD包合物在有機(jī)溶劑和水中的溶解性見表1

表1阿德福韋酯和阿德福韋酯-β-CD包合物溶解性比較(表中數(shù)據(jù)為溶解1g溶質(zhì)所需溶劑的量)阿德福韋酯在形成了與β-環(huán)糊精的包合物后極易溶解于水但把溶于有機(jī)中溶劑中，其溶解性起了巨大的變化。
將阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物溶于水后，與游離的阿德福韋酯乙醇溶液在TLC上用6％的甲醇-二氯甲烷溶液展開后，在紫外下熒光顯色發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物在原點(diǎn)，Rf值為0，而游離的阿德福韋酯的Rf值為0.4。
上述鑒定結(jié)果都說明了阿德福韋酯和β-環(huán)糊精形成了包合物。
阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物可以作為藥物直接使用，但通常可以同一種或多種藥用載體制備成藥用制劑。藥用載體可以是粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、助流劑和潤滑劑等。合適藥物制劑包括片劑、膠囊劑、散劑和口服液體等用于口服的制劑和凍干劑、小輸液、小針注射液等經(jīng)注射給藥的制劑。
片劑、膠囊劑、散劑和口服液體等用于口服的制劑可以用常規(guī)的方法制備，通常單位制劑中含有5-300毫克的阿德福韋酯，阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物量根據(jù)所需阿德福韋酯的劑量按照載藥量計(jì)算得到。
阿德福韋酯原粉難溶于水，無法直接制備成注射用制劑，但阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物在水中溶解性良好且溶解訴率高，可以制備成注射劑。阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物的注射劑還可以含有等滲劑和緩沖劑等藥物載體。用作藥用載體的等滲劑和緩沖劑可以同時(shí)使用，也可以只使用一種，在劑量教為適當(dāng)?shù)那闆r下，甚至可以不使用。用作藥用載體的等滲劑可以是氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘油或各種分子量的右選糖酐之中的一種或幾種。用作藥用載體的緩沖劑可以是鹽酸、醋酸、乳酸等酸類或是氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀等堿類之中的一種或幾種。
本發(fā)明提供了阿德福韋酯和β-環(huán)糊精包合物，解決現(xiàn)有技術(shù)中直接用阿德福韋酯原粉制備的藥物制劑溶出度差、穩(wěn)定性低等不足。以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明而不是限定。


圖1是阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物的粉末X射線衍射圖譜圖2是阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物的紅外圖譜具體實(shí)施例實(shí)施例1阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備稱取阿德福韋酯20.04g，加40ml無水乙醇溶解；稱取45.4gβ-環(huán)糊精，加入567ml水配成60℃飽和水溶液。將阿德福韋酯乙醇溶液滴入β-環(huán)糊精飽和水溶液中，保溫?cái)嚢?0分鐘，停止加熱后繼續(xù)攪拌4小時(shí)；放入冰箱中冷凍24小時(shí)；過濾，用無水乙醇洗滌濾餅，減壓干燥，研細(xì)，得阿德福韋酯和β-環(huán)糊精包合物61.5克，收率為94％，載藥量為28.85％。
實(shí)施例2阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備稱取阿德福韋酯10.02g，加10ml無水乙醇溶解；稱取22.7g β-環(huán)糊精，再加入284ml水混合，室溫充分研磨成糊狀物，低溫干燥后，無水乙醇洗凈，干燥，得阿德福韋酯和β-環(huán)糊精包合物25克，收率為78％，載藥量為21.64％。
實(shí)施例3阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備稱取阿德福韋酯10.02g和22.7g β-環(huán)糊精，溶于300ml 8％(v/v)無水乙醇的水溶液中，攪拌溶解并通過0.45nm的微孔濾膜，置液氮罐中冷藏再冷凍干燥約24h，得阿德福韋酯和β-環(huán)糊精包合物，收率為98％，載藥量為30.5％。
實(shí)施例4片劑的制備稱取淀粉12g、羥甲基淀粉鈉3g，分別過100目篩，取實(shí)例1中阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物14.7g(含4g阿德福韋酯)，混勻，取適量50％乙醇制成干濕均勻軟材，過18目篩制粒，真空干燥至水分＜2％，壓制成400片，制得規(guī)格為10mg/片的阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物片劑。
實(shí)施例5膠囊劑的制備稱取淀粉12g、羥甲基淀粉鈉3g，分別過100目篩，取實(shí)例1中阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物14.7g(含4g阿德福韋酯)，混勻，取適量50％乙醇制成干濕均勻軟材，過18目篩制粒，真空干燥至水分＜2％，分裝入400個(gè)硬膠囊殼，制得規(guī)格為10mg/粒的阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物膠囊。
實(shí)施例6凍干粉針劑的制備阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物適量(相當(dāng)于阿德福韋酯10g)，置于容器中，加注射用水800ml，攪拌使溶解，加入甘露醇20g、山梨醇5g，檸檬酸2克，攪拌溶解，補(bǔ)加水至100ml，加入5g活性碳，在30℃下攪拌30分鐘，脫碳，微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支2ml進(jìn)行分裝，預(yù)凍2小時(shí)后，冷凍下減壓干燥18小時(shí)，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時(shí)，制得白色疏松塊狀物，封口即得阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物凍干粉針。
實(shí)施例7注射劑的制備稱取實(shí)施例1中阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物14.7g(含4g阿德福韋酯)，稱取132.3g氯化鈉，加入到20L的水中，攪拌使全溶，過濾，精濾，分裝入200個(gè)100ml的玻璃輸液瓶中，壓蓋，滅菌，制得規(guī)格為20mg/瓶的阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物氯化鈉注射液。
實(shí)施例8口服液的制備稱取實(shí)施例1中阿德福韋酯和β-環(huán)糊精包合物14.7g(含4g阿德福韋酯)，加入到4L的水中，攪拌使全溶，過濾，精濾，分裝入400個(gè)10ml的玻璃瓶中，壓蓋，滅菌，制得規(guī)格為10mg/瓶的阿德福韋酯-β-環(huán)糊精包合物口服液。
權(quán)利要求
1.阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物，其組分包括阿德福韋酯和β-環(huán)糊精，阿德福韋酯和β-環(huán)糊精的摩爾比在1∶1和1∶100之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物，其特征在于所述的包合物是用以下工藝制備阿德福韋酯用適量的醇類或酮類有機(jī)溶劑溶解，按與阿德福韋酯摩爾比1～10倍的量稱取β-環(huán)糊精并配成50-80℃的飽和水溶液，將兩種溶液混合攪拌30min以上，冷凍使阿德福韋酯與β-環(huán)糊精形成的包合物沉淀。將沉淀的包合物過濾，用適量的醇類或酮類有機(jī)溶劑洗滌、干燥即得阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物。優(yōu)選的醇類或酮類有機(jī)溶劑有甲醇，乙醇，異丙醇和丙酮，用于溶解阿德福韋酯的有機(jī)溶劑的體積一般小于β-環(huán)糊精飽和水溶液體積的20％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物，其特征在于所述的包合物是用以下工藝制備將一定量的阿德福韋酯，用適量醇類或酮類有機(jī)溶劑溶解后加入摩爾比為1～10倍量的β-環(huán)糊精，再加入適量水混合，充分研磨成糊狀物，低溫干燥后，再用醇類或酮類有機(jī)溶劑洗滌，干燥得阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物。優(yōu)選的醇類或酮類有機(jī)溶劑有甲醇，乙醇，異丙醇和丙酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物，其特征在于所述的包合物是用以下工藝制備將阿德福韋酯與β-環(huán)糊精按摩爾比1∶1～10稱量，溶于5-20％(v/v)醇類或酮類等有機(jī)溶劑的水溶液中，攪拌溶解并通過微孔濾膜，置液氮罐中冷藏再冷凍干燥約24h，即得阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物。優(yōu)選的醇類或酮類有機(jī)溶劑有甲醇，乙醇，異丙醇和丙酮。
5.如權(quán)利要求1所說的阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
6.一種藥用組合物，其特征為含有權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物。
7.如權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述的藥用組合物是片劑、膠囊劑或口服液。
8.如權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述的藥用組合物是注射液、注射用無菌粉末或注射用濃溶液。
9.一種阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物的制備方法，包括將阿德福韋酯和β-環(huán)糊精在液體中接觸。
10.一種含有阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物的藥用組合物的制備方法，包括將阿德福韋酯的β-環(huán)糊精包合物與藥用載體混合。
全文摘要
本發(fā)明提供了阿德福韋酯的β－環(huán)糊精包合物及其制備方法。阿德福韋酯的β－環(huán)糊精包合物具有穩(wěn)定性高，水溶性好，溶出速率快的特點(diǎn)，適用于制備治療乙型肝炎的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1879635SQ20051004048
公開日2006年12月20日 申請日期2005年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月13日
發(fā)明者袁建棟, 張凱, 葉新建, 鄒麗萍, 葛雅 申請人:博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司