專(zhuān)利名稱：大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物及制備方法與治療糖尿病的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說(shuō)是大黃酸類(lèi)化合物與金屬離子及有機(jī)堿形成的復(fù)合物，及其制備方法及組合物和在治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂、肥胖癥的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、下述通式(I)為大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物 RL R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分別為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose。(I)大黃酸類(lèi)化合物其定義為從植物大黃、何首烏、虎杖、蕃瀉葉等中藥中提取分離精制或經(jīng)適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)制備而得，其特征成分是大黃酸(Rhein)的有效部位；以及蒽醌衍生物的單體化合物，其特征是如通式(I)化合物，R1～R8定義分別為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose(-glucose為葡萄糖基，下同)。
通式(I)的復(fù)合物，左側(cè)部分(游離部分)為富含大黃酸的有效部位，M表示金屬離子或含氮有機(jī)堿。
通式(I)的復(fù)合物，左側(cè)部分(游離部分)也為為蒽醌衍生物的單體化合物，其特征是如通式(I)化合物，R1～R8定義分別為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose，M表示金屬離子或含氮有機(jī)堿。
根據(jù)中國(guó)藥學(xué)文摘(檢索詞“大黃酸”)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)(檢索詞“大黃酸”)、中國(guó)專(zhuān)利(檢索詞“大黃酸”)、CA(檢索“登錄號(hào)478-43-3”)、美國(guó)專(zhuān)利(檢索詞“Rhein”)和歐洲專(zhuān)利(檢索詞“Rhein”)的檢索數(shù)據(jù)分析，目前大黃酸類(lèi)化合物復(fù)合物有大黃酸鈉鹽、鉀鹽(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黃酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黃酸鉀鹽(EP243968)。
目前上市產(chǎn)品及文獻(xiàn)報(bào)道多為大黃藥材及其復(fù)方制劑或大黃的提取物，尚未見(jiàn)大黃酸有效部位及其與堿金屬或有機(jī)堿的復(fù)合物文獻(xiàn)報(bào)道，更沒(méi)有大黃酸的藥品上市，因此本發(fā)明首次公開(kāi)了大黃酸類(lèi)化合物及其復(fù)合物的制備方法、組合物、制備方面的用途。
由于大黃酸類(lèi)化合物不溶于水，且不能完全被胃腸道所吸收，導(dǎo)致生物利用度低，這些都使大黃酸的應(yīng)用受到了一些限制。將大黃酸類(lèi)化合物與金屬離子含氮有機(jī)堿形成復(fù)合物，增加了大黃酸類(lèi)化合物的水溶性，提高了口服途徑的生物利用度；復(fù)合物水溶性增加，可做成以水為載體的注射劑，因?yàn)榇簏S酸類(lèi)化合物的大黃酸鈉鹽、鉀鹽(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黃酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黃酸鉀鹽(EP243968)、為強(qiáng)堿弱酸鹽水溶液呈堿性，水針pH值較高生理上難以接受，如降低pH值，則制劑穩(wěn)定性不好，本發(fā)明優(yōu)選堿土金屬離子及堿性氨基酸，制備的復(fù)合物為弱酸弱堿的鹽，水溶液呈中性其注射劑或口服液體溶液也呈中性，藥學(xué)上更容易接受、順應(yīng)性更好，制劑穩(wěn)定性優(yōu)于鈉鹽與鉀鹽，水針劑刺激性減小，從而可制備大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物在治療糖尿病腎病等的藥學(xué)應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了通式的大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物，其中大黃酸類(lèi)化合物定義見(jiàn)“技術(shù)背景”項(xiàng)下所述；M表示金屬離子，優(yōu)選堿土金屬離子或M表示有機(jī)堿，優(yōu)選堿性氨基酸。本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)新的大黃酸類(lèi)化合物與不同堿基形成的復(fù)合物，其水溶性增加，口服制劑片劑與膠囊體外溶出度增加，提示生物利用度提高，更值得一提的是可做成以水為載體的制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備上述大黃酸類(lèi)化合物與不同堿基形成藥物復(fù)合物的方法。大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物水溶性好，可與藥學(xué)上可接受的載體形成藥物組合物。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下通式(I)為大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物通式(I)復(fù)合物的游離部分即“逗號(hào)”左側(cè)部分為富含大黃酸的有效部位，或蒽醌衍生物的單體化合物；M表示金屬離子或含氮有機(jī)堿。
通式(I)合物更進(jìn)一步的方案是游離部分為(1)大黃酸有效部位的大黃酸含量在1-99％范圍，優(yōu)選大黃酸含量大于50％。(2)蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8優(yōu)選含有一任意的-COOH化合物，如大黃酸，Emodic acid，Munjistin，Endocrocin等單體化合物。
M表示(1)堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸、賴氨酸、肉毒堿。(2)含氮有機(jī)堿，優(yōu)選葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪。(3)金屬離子，除Na+外，藥學(xué)上可接受的金屬離子，優(yōu)選Mg2+、Ca2+離子。
上述大黃酸類(lèi)化合的復(fù)合物的制備方法，其特征在于(1)大黃酸類(lèi)化合物的有效部位或單體化合物與含氮有機(jī)堿以1∶0.5～2.0的摩爾比，在水和/或醇溶劑中反應(yīng)。(2)大黃酸類(lèi)化合物的有效部位或單體化合物與含金屬離子以1∶0.5～2.0的當(dāng)量比，在水和/或醇溶劑中反應(yīng)。
大黃酸類(lèi)化合的復(fù)合物的制備方法，其中含氮有機(jī)堿優(yōu)選堿性氨基酸或C1-C40有機(jī)堿，或其中金屬離子優(yōu)選堿土金屬離子。
大黃酸類(lèi)化合的復(fù)合物的制備方法，其中堿性氨基酸為精氨酸或賴氨酸或肉毒堿，或其中C1-C40含氮有機(jī)堿為葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪，或其中堿土金屬離子為Mg2+或Ca2+離子，復(fù)合物的制備方法特征是，游離部分與堿性氨基酸或與C1-C40有機(jī)堿反應(yīng)的摩爾比為1∶0.8-1.5，或其中與堿土金屬離子反應(yīng)的當(dāng)量比是1∶0.8-1.5。
用于治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物組合物，組合物含有治療有效劑量的上述任一大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的載體。
用于治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物組合物，其中含有治療有效量的“上述任一大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物與其任一大黃酸類(lèi)化合物任意比例的混合物”和藥學(xué)上可接受的載體。
上述任一復(fù)合物在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應(yīng)用。
上述任一復(fù)合物與其任一大黃酸類(lèi)化合物的任意比例的混合物在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應(yīng)用。所述的藥物組合物是藥劑學(xué)上所說(shuō)的任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、軟膠囊、凝膠劑、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、脂質(zhì)體注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
發(fā)明人用總大黃酸或大黃酸與金屬離子或含氮有機(jī)堿形成藥用復(fù)合物，尤其是與堿土金屬離子或堿性氨基酸形成復(fù)合物，增加了水中的溶解性，減少其刺激性和毒性?？偞簏S酸或大黃酸可以從大黃藥材中提取得到的，也可以合成或用其它方法得到。
大黃藥材(Rheum同屬植物的根莖)，粉碎，用水提取，過(guò)濾，水提液中加入無(wú)機(jī)酸和氧化劑反應(yīng)，用有機(jī)溶劑提取，得到混合物(總大黃酸)，經(jīng)柱色譜分離得到化合物大黃酸。
其中1總大黃酸類(lèi)化合物(總大黃酸)與金屬離子或含氮有機(jī)堿形成藥用復(fù)合物的制備包括一下步驟
將所得的總大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機(jī)堿，較好的選擇是堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸或賴氨酸，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，過(guò)濾，制得；或?qū)⑺玫目偞簏S酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機(jī)堿，較好的選擇是C1-C40含氮的有機(jī)堿，優(yōu)選葡甲胺、氨基氨基葡萄糖、肉毒堿，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，過(guò)濾，制得；或?qū)⑺玫目偞簏S酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(當(dāng)量比)，加入金屬離子，較好的選擇是堿土金屬離子，優(yōu)選氫氧化鎂，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，過(guò)濾，制得。
其中2蒽醌衍生物的單體化合物即大黃酸與金屬離子或含氮有機(jī)堿形成藥用復(fù)合物的制備包括一下步驟將所得的大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機(jī)堿，較好的選擇是堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸或賴氨酸，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，過(guò)濾，制得；或?qū)⑺玫拇簏S酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機(jī)堿，較好的選擇是C1-C40含氮的有機(jī)堿，優(yōu)選葡甲胺、氨基氨基葡萄糖、肉毒堿，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，過(guò)濾，制得；或?qū)⑺玫拇簏S酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(當(dāng)量比)，加入金屬離子，較好的選擇是堿土金屬離子，優(yōu)選氫氧化鎂，反應(yīng)(邊攪拌混合均勻)，過(guò)濾，制得。
上述大黃酸類(lèi)化合物及其復(fù)合物，或“大黃酸類(lèi)化合物復(fù)合物與其大黃酸類(lèi)化合物的混合物”，加入藥用輔料，制備成藥物制劑。
更進(jìn)一步方案之一是，本發(fā)明人用總大黃酸(富含大黃酸的有效部位)或大黃酸單體化合物與含氮有機(jī)堿形成藥用復(fù)合物，尤其是總大黃酸與堿性氨基酸形成復(fù)合物或大黃酸與堿性氨基酸形成復(fù)合物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明形成的復(fù)合物，使原來(lái)不溶于水的總大黃酸或大黃酸變成了可溶于水的復(fù)合物，提高了口服制劑體外溶出度(提示口服制劑的體內(nèi)生物利用度)；復(fù)合物水溶性增加，可做成以水為載體的注射劑，在制劑學(xué)上發(fā)現(xiàn)大黃酸類(lèi)化合物的鈉鹽為強(qiáng)堿弱酸鹽水溶液呈堿性，水針pH值較高，生理上難以接受，如降低pH值，則制劑穩(wěn)定性不好，見(jiàn)實(shí)施例30，本發(fā)明優(yōu)選堿土金屬離子及堿性氨基酸，制備的復(fù)合物制劑穩(wěn)定性優(yōu)于鈉鹽，刺激性減小，見(jiàn)實(shí)施例31，因此，可制備大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物在治療糖尿病腎病等的藥學(xué)應(yīng)用。
本發(fā)明的藥用組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使通式(I)為活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選含有摩爾比為0.1％-99.5％的通式(I)的復(fù)合物，其中大黃酸類(lèi)化合物含量為1.0％-95％。
本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選“通式(I)復(fù)合物與其任一大黃酸類(lèi)化合物任意比例的混合物”，其中大黃酸類(lèi)化合物含量為1.0％-95％。
本發(fā)明的藥用組合物除含有治療有效量的上述通式(I)復(fù)合物及其大黃酸類(lèi)化合物為活性成分，還應(yīng)含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
上文所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤(rùn)濕劑如甘油；崩解劑如羧甲基淀粉鈉，羥丙纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇，十二烷基硫酸鈉；吸附載體如高齡土和皂粘土；潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇等。另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明的藥用組合物可通過(guò)口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿、口服液、酏劑等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。優(yōu)選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、口服液和注射劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點(diǎn)是，其劑型是藥劑學(xué)上所說(shuō)的任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、軟膠囊、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入機(jī)、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、脂質(zhì)體注射劑、靶向給藥注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)一下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點(diǎn)是，它是大黃酸類(lèi)化合物及大黃酸類(lèi)化合物與不同堿基或離子形成的藥用復(fù)合物與填充劑、崩解劑組配的片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類(lèi)化合物及大黃酸類(lèi)化合物與不同堿基或離子形成的藥用復(fù)合物與填充劑、羥丙甲纖維素K4M組配的緩釋片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類(lèi)化合物分散于油相中得到大黃酸類(lèi)化合物軟膠囊。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點(diǎn)是，其特征在于，所述的填充劑是蔗糖，乳糖、微晶纖維素、糊精、淀粉或磷酸鈣；所述的崩解劑是羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點(diǎn)是，所述制劑中還含有粘合劑、潤(rùn)濕劑或潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特征在于，它是大黃酸類(lèi)化合物與增溶劑或溶劑形成的注射劑；或者是大黃酸類(lèi)化合物形成的凍干注射用粉針劑；或者是大黃酸類(lèi)化合物分散于油相中得到的注射用乳劑，或者是混懸型注射液，所述的混懸型注射液是將大黃酸類(lèi)化合物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水溶液，經(jīng)研磨制得。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點(diǎn)是，所述的油相是大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄欖油；在所述的油相中還可加增溶劑或潛溶劑或抗氧劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。以上所述的藥物組合物制劑，其特點(diǎn)是，所述的增溶劑是聚氧乙烯醚蓖麻油，吐溫、普流羅尼F-68；所述的助溶劑是精氨酸、賴氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒堿、川芎嗪、煙酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸櫞酸及其鈉鹽。
本發(fā)明藥用組合物制劑的各種劑型的制備方法之一是，用大黃酸類(lèi)化合物或大黃酸類(lèi)化合物復(fù)合為活性成分與以上所述的一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的藥用組合物本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選含有重量比為0.1％-99.5％的大黃酸類(lèi)化合物、或大黃酸類(lèi)化合物復(fù)合的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5％-95％的大黃酸類(lèi)化合物或大黃酸或黃酸類(lèi)化合物復(fù)合的活性成分。
本發(fā)明的通式(I)藥用組合物的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體重、體表面積、所治療的疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度等變化，其日劑量可以是1-300mg/成人，優(yōu)選10-200mg/成人體表面積?？梢砸淮位蚨啻问┯?。
下面的實(shí)施例可以使本專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
本發(fā)明的藥用組合物的各種制劑可按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使通式(I)復(fù)合物或黃酸類(lèi)化合物與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，可供參考，但并不由此限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1總大黃酸精氨酸復(fù)合物的制備取總大黃酸45g置適宜容器中，加水，加入L-精氨酸25g攪勻至溶解，減壓抽去水約得到固體67g。
實(shí)施例2總大黃酸賴氨酸復(fù)合物的制備取總大黃酸45g置適宜容器中，加水，加入賴氨酸25g攪勻至溶解，減壓抽去水約得到固體62g。
實(shí)施例3大黃酸精氨酸復(fù)合物的制備取大黃酸4.5g置適宜容器中，加乙醇溶解，取L-精氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體6.2g。
實(shí)施例4大黃酸賴氨酸復(fù)合物的制備取大黃酸4.5g置適宜容器中，加乙醇溶解，取賴氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體5.5g。
實(shí)施例5Emodic acid精氨酸復(fù)合物的制備取Emodic acid5g置適宜容器中，加乙醇溶解，取精氨酸2.7g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體7.2g。
實(shí)施例6Munjistin賴氨酸復(fù)合物的制備取Munjistin4.5g置適宜容器中，加乙醇溶解，取賴氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體6.0g。
實(shí)施例7Endocrocin精氨酸復(fù)合物的制備取Endocrocin5.0g置適宜容器中，加乙醇溶解，取精氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體6.7g。
實(shí)施例8大黃酸或總大黃酸膠囊劑的制備大黃酸或總大黃酸 20g微晶纖維素 60g乳糖 100g羧甲基淀粉鈉 14g2％HPMCE5溶液 適量6％吐溫80 適量硬脂酸鎂 2g大黃酸或總大黃酸、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMG溶液為粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，灌裝于膠囊中。
實(shí)施例9大黃酸或總大黃酸復(fù)合物膠囊劑的制備大黃酸或總大黃酸復(fù)合物(按游離部分計(jì)算投料，下同) 20g微晶纖維素 30g乳糖30g羧甲基淀粉鈉5g2％HPMCE5溶液 適量6％吐溫80 適量硬脂酸鎂1g大黃酸或總大黃酸復(fù)合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，灌裝于膠囊中。
實(shí)施例10大黃酸或總大黃酸片劑的制備大黃酸或總大黃酸 20g微晶纖維素 30g乳糖 40g羧甲基淀粉鈉 7g2％HPMCE5溶液 適量含5％吐溫80適量硬脂酸鎂 1g大黃酸或總大黃酸、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實(shí)施例11大黃酸或總大黃酸復(fù)合物片劑的制備大黃酸或總大黃酸復(fù)合物
(按游離部分計(jì)算投料，下同) 20g微晶纖維素 30g乳糖 40g羧甲基淀粉鈉 5g2％HPMCE5溶液適量6％吐溫80適量硬脂酸鎂 1g大黃酸或總大黃酸復(fù)合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實(shí)施例12大黃酸或總大黃酸緩釋膠囊劑的制備大黃酸或總大黃酸 50g聚維酮 50g微晶纖維素 15g羥丙甲纖維素K4M50g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉 2g將大黃酸或總大黃酸和聚維酮溶于少量乙醇中，減壓政法以揮去乙醇，所得固體過(guò)100目篩；將上述固體與微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過(guò)60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過(guò)20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝于膠囊中。
實(shí)施例13大黃酸或總大黃酸復(fù)合物緩釋膠囊劑的制備大黃酸或總大黃酸復(fù)合物(按游離部分計(jì)算投料，下同) 80g微晶纖維素 15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量滑石粉 2g將大黃酸或總大黃酸復(fù)合物、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過(guò)60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過(guò)20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過(guò)20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝于膠囊中。
實(shí)施例14大黃酸或總大黃酸緩釋片劑的制備大黃酸或總大黃酸 50g聚維酮50g乳糖 15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉1g將大黃酸或總大黃酸和聚維酮溶于少量乙醇中，減壓政法以揮去乙醇，所得固體過(guò)100目篩；將上述固體與乳糖、羥丙甲纖維素K4M過(guò)60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過(guò)20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過(guò)20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片即得。
實(shí)施例15大黃酸或總大黃酸復(fù)合物緩釋片劑的制備大黃酸或總大黃酸復(fù)合物(按游離部分計(jì)算投料，下同)80g乳糖 15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉2g將大黃酸或總大黃酸復(fù)合物、乳糖、羥丙甲纖維素K4M過(guò)60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過(guò)20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過(guò)20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片即得。
上述實(shí)例還可選用其它輔料，崩解劑如羥丙基淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；填充劑如乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、糊精、淀粉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、環(huán)糊精、微粉纖維素等；潤(rùn)濕劑和粘合劑如預(yù)膠化淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素；潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微分硅膠、氫化植物油，聚乙二醇4000和6000；潤(rùn)濕劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫80；骨架材料如羥丙甲纖維素、乙基纖維素等。
實(shí)施例16大黃酸或總大黃酸軟膠囊內(nèi)容物 每粒含 膠殼大黃酸或總大黃酸 50mg 明膠 46.00％大豆油0.5ml 甘油 17.82％水 36.18％取大黃酸或總大黃酸溶于大豆油中，將此溶液制成軟膠囊。每粒含大黃酸或總大黃酸50mg。
本實(shí)施例的軟膠囊還可選用如下輔料溶劑如聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄欖油等；增溶劑或潛溶劑如吐溫80、聚氧乙烯醚蓖麻油、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、油酯乙酯、磷脂等；抗氧劑如沒(méi)食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、維生素E等。膠殼中明膠、甘油與水的比例可適當(dāng)調(diào)節(jié)，如明膠/甘油/水三者的比例在1∶0.3～0.4∶0.7～1.4為宜，膠殼中還可添加其他成分，如防腐劑對(duì)羥基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯等；增塑劑如山梨醇等；穩(wěn)定劑如阿拉伯膠等；遮光劑如二氧化鈦、硫酸鋇、沉降碳酸鈣等。
實(shí)施例17大黃酸或總大黃酸注射用乳劑的制備大黃酸或總大黃酸20g大豆油 50g大豆磷脂12g甘油25g注射用水加至1000ml在氮?dú)饬飨拢瑢⒍沽字尤氪蠖褂蛿嚢枋蛊淙芙?，加入甘油和大黃酸或總大黃酸攪拌溶解，攪拌條件下慢慢加入注射用水，經(jīng)二步高壓乳勻機(jī)乳化；仍在氮?dú)饬飨拢?號(hào)垂熔玻璃漏斗減壓過(guò)濾，并在氮?dú)饬飨卵b瓶軋蓋，先經(jīng)預(yù)熱再于121℃滅菌15分鐘，滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻即得。
本例中還可選用以下輔料注射用油如油酸乙酯、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄欖油、肉豆蔻酸異丙酯等；抗氧劑如沒(méi)食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、維生素E等；表面活性劑如吐溫類(lèi)、聚氧乙烯醚蓖麻油、磷脂類(lèi)、普流羅尼等。
實(shí)施例18大黃酸或總大黃酸注射劑大黃酸或總大黃酸 10g聚氧乙烯醚蓖麻油 1.0g無(wú)水乙醇 0.25L注射用水加至 2.5L將大黃酸或總大黃酸溶于無(wú)水乙醇，加入20％聚氧乙烯醚蓖麻油(CremophorELP)，混勻，減壓蒸發(fā)除去乙醇，加入適量注射用水混勻成澄清透明溶液，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，分裝封口，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例19大黃酸或總大黃酸注射劑大黃酸或總大黃酸 10.0g精氨酸或賴氨酸 12g氯化鈉 適量注射用水加至 1000mL取大黃酸或總大黃酸于精氨酸或賴氨酸(或取復(fù)合物)置適宜容器中，加注射用水900ml，攪拌均勻，超聲至溶解，加入氯化鈉攪拌使溶解，補(bǔ)加注射用水至1000ml，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，分裝封口，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例20注射用大黃酸或總大黃酸粉針劑的制備大黃酸或總大黃酸 10.0g精氨酸或賴氨酸 12g甘露醇 16.0g注射用水至 1000ml取大黃酸或總大黃酸于精氨酸或賴氨酸置適宜容器中，加注射用水900ml，攪拌均勻，超聲至溶解，加入甘露醇攪拌使溶解；按0.1％加入針用活性炭，攪拌30分鐘，經(jīng)鈦砂芯脫碳抽濾到潔凈的容器中，補(bǔ)加注射用水至1000ml，將溶液攪拌5分鐘使均勻，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液灌裝在7ml西林瓶中，每瓶2ml，然后部分地塞上丁基橡膠賽，送至凍干箱內(nèi)的板層上，插入溫度探頭，關(guān)閉箱門(mén)。按凍干曲線冷凍干燥，最后干燥溫度為35℃以上并保持2小時(shí)。密塞，放氣，出箱，軋蓋。
實(shí)施例21大黃酸或總大黃酸混懸型注射劑大黃酸或總大黃酸 10g羧甲基纖維素鈉5g聚山梨脂800.1g尼泊金乙酯0.25g尼泊金丙酯0.25g磷酸二氫鉀8.3g磷酸氫二鉀0.8g注射用水加至 1.0L將大黃酸或總大黃酸進(jìn)行氣流粉碎，得粒徑10μm以下的微粉。將磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀溶于注射用水中，加入尼泊金乙酯和丙酯，再加入羧甲基纖維素鈉，60℃條件下使全部溶解，過(guò)濾。將微粉化后的大黃酸或總大黃酸置于容器中，加聚山梨脂80研成細(xì)糊狀，將上述溶液逐漸加入，攪拌均勻后，經(jīng)膠體磨研磨5至10次。按常規(guī)測(cè)定方法測(cè)定含量合格后，分裝在安瓿中，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
本實(shí)施例的注射劑還可選用如下輔料增溶劑如吐溫類(lèi)、普流羅尼F-68、聚氧乙烯醚蓖麻油等；助溶劑如氨基酸類(lèi)化合物如組氨酸、賴氨酸、肉毒堿、鳥(niǎo)氨酸酰胺類(lèi)化合物如尿素、乙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等，含羥基或羧基的化合物如蔗糖、枸櫞酸及其鈉鹽、乳酸、水楊酸鈉等；助懸劑如羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙甲基纖維素等；防腐劑如尼泊金甲、乙、丙和丁酯；pH調(diào)節(jié)劑如枸櫞酸及枸櫞酸鹽、磷酸鹽等；溶劑如注射用水、注射用乙醇、丙二醇等。
實(shí)施例22大黃酸精氨酸復(fù)合物口服液的制備取大黃酸精氨酸復(fù)合物溶于純化水中，攪拌使充分溶解，加入85％的單糖漿，調(diào)節(jié)pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸鈉作防腐劑，加熱煮沸30分鐘，用0.8μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分鐘滅菌，得大黃酸精氨酸復(fù)合物口服液。
實(shí)施例23大黃酸精氨酸復(fù)合物注射液的制備取大黃酸精氨酸復(fù)合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加熱煮沸15分鐘，過(guò)濾除炭，調(diào)pH值至5.0～7.0，測(cè)中間體含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分鐘流通蒸氣滅菌，得大黃酸精氨酸注射劑。
實(shí)施例24大黃酸、大黃酸精氨酸復(fù)合物(98.0-99.9％∶0.1-2.0％)乳注射液的制備將大黃酸倒入攪拌罐內(nèi)加熱至80℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均勻。
將注射用水加入高壓均質(zhì)機(jī)循環(huán)罐中，再加入甘油，加熱至75℃混合，開(kāi)啟均質(zhì)機(jī)，從加油孔中緩緩加入已剪切混合均勻的大黃酸、大黃酸精氨酸復(fù)合物與豆磷脂的混合物，加入完畢后關(guān)閉加油孔，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，使低壓10Mpa，高壓32Mpa，連續(xù)循環(huán)5遍，加入少量精氨酸或賴氨酸，連續(xù)循環(huán)1遍取樣檢驗(yàn)，灌封滅菌即得。
實(shí)施例25總大黃酸賴氨酸復(fù)合物片劑的制備總大黃酸賴氨酸復(fù)合 6g微晶纖維素 40g乳糖 50g羥甲基淀粉鈉 6g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g取總大黃酸賴氨酸復(fù)合過(guò)160目篩，微晶纖維素，乳糖，羥甲基淀粉鈉分別過(guò)100篩，將復(fù)合物與上述敷料復(fù)合均勻，以10％淀粉漿微粘合劑制軟財(cái)，過(guò)20目篩制顆粒，濕顆粒于60度烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實(shí)施例26總大黃酸賴氨酸復(fù)合物膠囊的制備總大黃酸賴氨酸復(fù)合 5.8g微晶纖維素 40g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 6g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g微粉硅膠 1g取實(shí)施例10復(fù)合物過(guò)160目篩，微晶纖維素，乳糖，羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，將復(fù)合物與上述敷料混合均勻，以10％淀粉漿為粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，濕顆粒于50度烘箱鼓風(fēng)干燥，干顆粒過(guò)20目篩整粒，與硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，灌裝于膠囊中。
實(shí)施例27大黃酸賴氨酸復(fù)合物口服液的制備取大黃酸賴氨酸復(fù)合物溶于純化水中，攪拌使充分溶解，加入85％的單糖漿，調(diào)節(jié)pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸鈉作防腐劑，加熱煮沸30分鐘，用0.8μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分鐘滅菌，得大黃酸賴氨酸復(fù)合物口服液。
實(shí)施例28大黃酸賴氨酸復(fù)合物注射液的制備取大黃酸賴氨酸復(fù)合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加熱煮沸15分鐘，過(guò)濾除炭，調(diào)pH值至5.0～7.0，測(cè)中間體含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分鐘流通蒸氣滅菌，得大黃酸賴氨酸注射劑。
實(shí)施例29大黃酸鎂復(fù)合物的制備取大黃酸57g置適宜容器中，加乙醇溶解，取氫氧化鎂5.8g溶于水，慢慢加入大黃酸的溶液中，攪勻反應(yīng)，減壓條件下抽去溶劑，得到固體57g。
實(shí)施例30不同大黃酸與總大黃酸復(fù)合物水針劑比較取大黃酸或總大黃酸適量，置10ml容量瓶中，加入等當(dāng)量的堿，振搖，加水定容，即得水為載體的制劑，其中大黃酸或總大黃酸鈉鹽或鉀鹽制劑用稀鹽酸回調(diào)pH，結(jié)果見(jiàn)表1。
表一不同大黃酸與總大黃酸復(fù)合物水針劑比較

實(shí)施例31總大黃酸鈉鹽、總大黃酸精氨酸復(fù)合物水針劑安全性比較家兔耳緣靜脈無(wú)菌操作分別緩慢靜脈注入總大黃酸鈉鹽、總大黃酸精氨酸復(fù)合物及0.9％氯化鈉注射液，間日一次，連續(xù)3次，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比總大黃酸精氨酸復(fù)合物對(duì)家兔耳緣靜脈無(wú)刺激性，組織切片檢查兔耳緣靜脈血管結(jié)構(gòu)正常，無(wú)內(nèi)皮損傷，無(wú)血栓形成及其它藥理性變化，總大黃酸鈉鹽對(duì)家兔耳緣靜脈有刺激性，組織切片檢查兔耳緣靜脈血管略有擴(kuò)張，部分內(nèi)皮細(xì)胞壞死、脫落，周?chē)M織見(jiàn)炎癥反應(yīng)。
實(shí)施例32大黃酸精氨酸復(fù)合物對(duì)2型糖尿病腎病、高血脂、胰島素抵抗大鼠的療效藥品大黃酸精氨酸復(fù)合物糖尿病大鼠動(dòng)物模型大鼠(體重約180g)，在高脂高糖飲食1個(gè)月誘導(dǎo)胰島素抵抗后，給予亞治病劑量(25mg/Kg)鏈脲菌素(STZ)注射，誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生。該模型具有中度高血糖、高血脂、胰島素抵抗以及典型的糖尿病腎病改變等特點(diǎn)。
試驗(yàn)分組1、常規(guī)飼料對(duì)照組喂以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水2、糖尿病模型組喂以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水3、糖尿病大黃酸治療組在STZ注射后1個(gè)月開(kāi)始給予大黃酸精氨酸復(fù)合物(以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水配制，按160mg/kg劑量給大鼠灌胃)4、糖尿病大黃酸預(yù)防組在STZ注射后1周開(kāi)始給予大黃酸精氨酸復(fù)合物(以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水配制，按160mg/kg劑量給大鼠灌胃)結(jié)果表2大黃酸精氨酸復(fù)合物預(yù)防給藥6個(gè)月后對(duì)糖尿病大鼠生化和形態(tài)學(xué)指標(biāo)的影響(x±s)

3組大鼠數(shù)均為10只；與常規(guī)組比，*P＜0.05，**P＜0.01；
與模型組比，#P＜0.05，##P＜0.01表3大黃酸精氨酸復(fù)合物治療6個(gè)月后對(duì)糖尿病大鼠生化和形態(tài)學(xué)指標(biāo)的影響(x±s)

3組大鼠數(shù)均為10只；與常規(guī)組比，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比，#P＜0.05，##P＜0.011、對(duì)尿蛋白排泄的影響模型組24h尿蛋白在不同時(shí)相點(diǎn)都維持在高水平，而預(yù)防組和治療組則隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，尿蛋白排泄逐漸降低，其中預(yù)防組效果更明顯。預(yù)防組在大黃酸給藥1個(gè)月后開(kāi)始尿蛋白即明顯低于模型組[(5219±5036)mg/24h比(11987±9500)mg/24h，P＜0.05]，而治療組在給藥3個(gè)月后才開(kāi)始明顯低于模型組[(4900±3290)mg/24h比(9328±1746)mg/24h，P＜0.05]。
2、對(duì)腎重指數(shù)的影響預(yù)防組及治療組大鼠在大黃酸精氨酸復(fù)合物給藥6個(gè)月后，腎重及腎重指數(shù)均明顯低于模型組，差異均有顯著性意義，見(jiàn)表2、3。
3、對(duì)血糖的影響預(yù)防組在給藥1、3、6個(gè)月時(shí)血糖水平都低于模型組，而6個(gè)月時(shí)差異有顯著性意義；而在治療組，1、3、6個(gè)月時(shí)與模型組比，血糖都沒(méi)有明顯差異，見(jiàn)表2、3。
4、對(duì)血脂的影響大黃酸精氨酸復(fù)合物明顯降低糖尿病大鼠血脂水平，且隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，效果越來(lái)越明顯。預(yù)防組血膽固醇水平在第1個(gè)月就明顯低于血糖模型組[(2.64±0.12)umol/L比(4.03±1.10)umol/L，P＜0.05]，而治療組則為給藥3個(gè)月后才明顯低于糖尿病模型組[(2.21±0.72)umol/L比(4.18±1.25)umol/L，P＜0.05]。
血甘油三酯水平無(wú)論是預(yù)防組還是治療組，都是在給藥3個(gè)月后才開(kāi)始明顯低于糖尿病模型組[(1.20±0.30)umol/L比(2.08±0.96)umol/L，P＜0.05；(2.02±0.45)umol/L比(3.12±0.52)umol/L，P＜0.01]]，6個(gè)月時(shí)差異有非常顯著性意義。見(jiàn)表1、2。
5、對(duì)穩(wěn)態(tài)血糖和穩(wěn)態(tài)胰島素水平的影響糖尿病大鼠的SSPG水平顯著高于常規(guī)飼料對(duì)照組大鼠，說(shuō)明該糖尿病大鼠伴明顯的胰島素抵抗。6個(gè)月后，預(yù)防組的SSPG顯著降低；同樣的，治療組6個(gè)月后SSPG業(yè)顯著低于糖尿病模型組。見(jiàn)表2、3。
實(shí)施例33大黃酸精氨酸減輕肥胖小鼠體重1、先天型肥胖小鼠(1)動(dòng)物分組9周齡小鼠隨機(jī)分成治療組和非治療組，每組12只。同時(shí)以同齡小鼠為對(duì)照。喂以常規(guī)飼料，自由進(jìn)食進(jìn)水。治療組小鼠喂食大黃酸精氨酸復(fù)合物(200mg/kg劑量灌胃，以0.5％羧甲基纖維素生理鹽水配制)，其余兩組喂以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水作為對(duì)照，每日一次，連續(xù)12周。
(2)結(jié)果先天型肥胖小鼠給藥大黃酸精氨酸復(fù)合物后6周，與未治療組比較，體重有顯著差異；給藥后9周，呈非常顯著差異。見(jiàn)表4。
表4大黃酸精氨酸復(fù)合物給藥后先天型肥胖小鼠體重變化(X±SD)

*表示與正常小鼠組比較P值＜0.05 **表示與正常小鼠組比較P值＜0.01#表示與非治療組比較P值＜0.05 ##表示與非治療組比較P值＜0.012、高脂高糖飲食肥胖大鼠(1)動(dòng)物及分組處理A組常規(guī)飼料，4周后開(kāi)始喂食0.5％羧甲基纖維素生理鹽水作為對(duì)照，每日一次，連續(xù)三周B組高糖高脂飼料，4周后開(kāi)始喂食0.5％羧甲基纖維素生理鹽水作為對(duì)照，每日一次，連續(xù)三周C組高糖高脂飼料，4周后開(kāi)始喂食大黃酸精氨酸復(fù)合物(160mg/kg劑量灌胃，以0.5％羧甲基纖維素生理鹽水配制)，每日一次，連續(xù)三周(2)結(jié)果高糖高脂飲食4周后，B和C組的體重與A組比較明顯增加，這說(shuō)明高糖高脂飲食后，已誘導(dǎo)出大鼠肥胖癥。大黃酸精氨酸復(fù)合物喂食3周后，C組的體重較B組要明顯降低(見(jiàn)表5)。
表5大黃酸精氨酸復(fù)合物處理前后大鼠體重變化(X±SD)

*表示與常規(guī)飼料組比較P值＜0.05#表示與高糖高脂飲食組比較P值＜0.0權(quán)利要求
1.下述通式(I)為大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物 R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分別任意為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose。(I)通式(I)左側(cè)部分(又稱游離部分，下同)是大黃酸類(lèi)化合物-其定義為從植物大黃、何首烏、虎杖、蕃瀉葉等植物中提取、分離、精制或經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制備的含有大黃酸(Rhein)的有效部位；以及蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8定義分別任意為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose(-glucose為葡萄糖基，下同)。通式(I)右側(cè)部分M表示金屬離子或含氮有機(jī)堿。
2.按照權(quán)利要求1的復(fù)合物，左側(cè)部分(游離部分)為富含大黃酸的有效部位，右側(cè)部分M表示金屬離子或含氮有機(jī)堿。
3.按照權(quán)利要求1的復(fù)合物，左側(cè)部分(游離部分)也為蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8分別任意為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose，右側(cè)部分M表示金屬離子或含氮有機(jī)堿。
4.按照權(quán)利要求1，2的復(fù)合物，其中4.1復(fù)合物的游離部分為有效部位，有效部位的大黃酸含量在1-99％范圍，優(yōu)選大黃酸含量大于50％。4.2M表示堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸、賴氨酸、肉毒堿。4.3M表示含氮有機(jī)堿，優(yōu)選葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪。4.4M表示金屬離子，除Na+外，藥學(xué)上可接受的金屬離子，優(yōu)選堿土金屬離子如Mg2+、Ca2+離子。
5.按照權(quán)利要求1，3的復(fù)合物，其中5.1復(fù)合物通式(I)的游離部分為蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8定義分別任意為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose。5.2復(fù)合物通式(I)的游離部分為蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8優(yōu)選含有一個(gè)任意的-COOH化合物，如大黃酸，Emodic acid，Munjistin，Endocrocin等單體化合物。5.3M表示堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸、賴氨酸、肉毒堿。5.4M表示C1-C40含氮有機(jī)堿，優(yōu)選葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪。5.5M表示金屬離子，除Na+外，藥學(xué)上可接受的金屬離子，優(yōu)選堿土金屬離子如Mg2+、Ca2+離子。
6.按照權(quán)利要求1，2所述復(fù)合物的制備方法6.1將大黃酸類(lèi)化合物的有效部位與含氮有機(jī)堿以1∶0.5～2.0的摩爾比，在水和/或醇溶劑中反應(yīng)。6.2將大黃酸類(lèi)化合物的有效部位與含金屬離子以1∶0.5～2.0的當(dāng)量比，在水和/或醇溶劑中反應(yīng)。
7.按照權(quán)利要求6所述復(fù)合物的制備方法，其中含氮有機(jī)堿優(yōu)選堿性氨基酸或C1-C40有機(jī)堿，或其中金屬離子優(yōu)選堿土金屬離子。
8.依據(jù)權(quán)利要求7所述復(fù)合物的制備方法，其中堿性氨基酸為精氨酸或賴氨酸，或其中C1-C40含氮有機(jī)堿為葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪，或其中堿土金屬離子為Mg2+或Ca2+離子。
9.依據(jù)權(quán)利要求8所述復(fù)合物的制備方法，其中與堿性氨基酸或與C1-C40有機(jī)堿反應(yīng)的摩爾比為1∶0.8-1.5，或其中與堿土金屬離子反應(yīng)的當(dāng)量比是1∶0.8-1.5。
10.按照權(quán)利要求1，3所述復(fù)合物的制備方法10.1將蒽醌衍生物的單體化合物與含氮有機(jī)堿以1∶0.5～2.0的摩爾比，在水和/或醇溶劑中反應(yīng)。10.2將蒽醌衍生物的單體化合物與含金屬離子以1∶0.5～2.0的當(dāng)量比，在水和/或醇溶劑中反應(yīng)。
11.按照權(quán)利要求10所述復(fù)合物的制備方法，其中含氮有機(jī)堿優(yōu)選堿性氨基酸或C1-C40有機(jī)堿，或其中金屬離子優(yōu)選堿土金屬離子。
12.依據(jù)權(quán)利要求11所述復(fù)合物的制備方法，其中堿性氨基酸為精氨酸或賴氨酸，或其中C1-C40含氮有機(jī)堿為葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪，或其中堿土金屬離子為Mg2+或Ca2+離子。
13.依據(jù)權(quán)利要求8所述復(fù)合物的制備方法，其中與堿性氨基酸或與C1-C40有機(jī)堿反應(yīng)的摩爾比為1∶0.8-1.5，或其中與堿土金屬離子反應(yīng)的當(dāng)量比是1∶0.8-1.5。
14.用于治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1-5任一復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的載體。
15.用于治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物組合物，含有治療有效量的“權(quán)利要求1-5任一復(fù)合物與其任一大黃酸類(lèi)化合物任意比例的混合物”和藥學(xué)上可接受的載體。
16.權(quán)利要求1-5任一復(fù)合物在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1-5任一復(fù)合物與其任一大黃酸類(lèi)化合物的任意比例的混合物在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求14，15所述的藥物組合物制劑，其特征在于，其劑型是藥劑學(xué)上所說(shuō)的任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、軟膠囊、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入劑、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、脂質(zhì)體注射劑、靶向給藥注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物制劑，其特征在于，它是大黃酸類(lèi)化合物及大黃酸類(lèi)化合物與不同堿基或離子形成的藥用復(fù)合物與填充劑、崩解劑組配的片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類(lèi)化合物及大黃酸類(lèi)化合物與不同堿基或離子形成的藥用復(fù)合物與填充劑、羥丙甲纖維素K4M組配的緩釋片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類(lèi)化合物分散于油相中得到大黃酸類(lèi)化合物軟膠囊。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的填充劑是蔗糖、乳糖、微晶纖維素、糊精、淀粉或磷酸鈣；所述的崩解劑是羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述制劑中含有粘合劑、潤(rùn)濕劑或潤(rùn)滑劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物制劑，其特征在于，它是大黃酸類(lèi)化合物與增溶劑或助溶劑形成的注射劑；或者是大黃酸類(lèi)化合物形成的凍干注射用粉針劑；或者是大黃酸類(lèi)化合物分散于油相中得到的注射用乳劑，或者是混懸型注射液，所述的混懸型注射液是將大黃酸類(lèi)化合物微粉和聚山梨酯80和混研后，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水溶液，經(jīng)研磨制得。
23.根據(jù)權(quán)利要求19或22所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的油相是大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄欖油；在所述的油相中還可加增溶劑或潛溶劑或抗氧劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的增溶劑是聚氧乙烯醚蓖麻油，吐溫、普流羅尼F-68；所述的助溶劑是精氨酸或賴氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒堿、川芎嗪、煙酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸櫞酸及其鈉鹽。
25.權(quán)利要求18-24中任意一項(xiàng)中所述的藥物組合物制劑在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了大黃酸類(lèi)化合物的復(fù)合物的通式，通式左側(cè)部分是大黃酸類(lèi)化合物，優(yōu)選大黃酸有效部位或大黃酸單體成分，通式右側(cè)部分表示金屬離子，優(yōu)選堿土金屬離子，或表示含氮有機(jī)堿，優(yōu)選堿性氨基酸，及其制備方法，制備復(fù)合物及其組合物在治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應(yīng)用。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分別為－H，－OH，－COOH，－COOCH
文檔編號(hào)A61P3/06GK1748675SQ20051004096
公開(kāi)日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2005年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月11日
發(fā)明者叢曉東 申請(qǐng)人:叢曉東