專(zhuān)利名稱(chēng)：N,n’－二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有免疫調(diào)節(jié)活性的N，N’-二乙酰胱氨酸的精氨酸鹽，含有N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體的藥物組合物、其制備方法和醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
N-乙酰半胱氨酸是一種公知的含巰基的氨基酸衍生物，具有多種生物活性，例如作為粘液溶解劑，用于呼吸系統(tǒng)疾??；在還原型谷胱甘肽降低和氧化應(yīng)激方面也被研究和應(yīng)用；尚可用于藥物中毒引起的急性肝功能衰竭。近年來(lái)的臨床研究證明，對(duì)各型肝炎病毒引起的肝衰竭也有良好療效。N-乙酰半胱氨酸的藥理作用機(jī)制是多樣的，包括強(qiáng)抗氧化作用、刺激谷胱甘肽合成，對(duì)一氧化氮的產(chǎn)生和其合成酶活性的影響等等。
N，N’-二乙酰胱氨酸是N-乙酰半胱氨酸以二硫鍵結(jié)合的二聚體，也是一種公知化合物。瑞典專(zhuān)利申請(qǐng)SE9002067-8發(fā)現(xiàn)了N，N’-二乙酰胱氨酸具有強(qiáng)效的免疫刺激作用，能刺激I型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，抑制IV型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。此外還能證明N，N’-二乙酰胱氨酸能明顯改善已被損害的內(nèi)皮細(xì)胞舒血功能，但不影響正常內(nèi)皮細(xì)胞舒血功能。
中國(guó)專(zhuān)利“N，N’-二乙酰胱氨酸的有機(jī)鹽”(申請(qǐng)?zhí)?3104963.6)公開(kāi)了N，N’-二乙酰胱氨酸與一些有機(jī)堿形成的鹽能夠避免游離N，N’-二乙酰胱氨酸的吸濕性，有利于制備符合藥物質(zhì)量控制要求的制劑。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)“新的化合物N，N’-二乙酰胱氨酸精氨酸鹽及其制備方法和用途”(申請(qǐng)?zhí)?2136216.5)公開(kāi)了N，N’-二乙酰胱氨酸精氨酸鹽及其制備方法和醫(yī)藥用途。
N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的結(jié)構(gòu)式如下
其中R+為精氨酸的陽(yáng)離子。
N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽為白色結(jié)晶性粉末，與油狀的游離N，N’-二乙酰胱氨酸相比，具有吸濕性小、穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。與中國(guó)專(zhuān)利“N，N’-二乙酰胱氨酸的有機(jī)鹽”(申請(qǐng)?zhí)?3104963.6)中制備的N，N’-二乙酰胱氨酸賴(lài)氨酸鹽相比，精氨酸與N，N’-二乙酰胱氨酸成鹽后不僅具有良好的適于制劑的物理、化學(xué)性質(zhì)，更具有突出的協(xié)同作用，提高治療肝病、暴發(fā)性肝功能衰竭的療效。但在該篇文獻(xiàn)中沒(méi)有對(duì)該化合物構(gòu)型異構(gòu)體進(jìn)行選擇。
胱氨酸和精氨酸分別具有L和D兩種構(gòu)型異構(gòu)體，不同構(gòu)型的氨基酸具有的生物學(xué)特性往往有很大的差別。盡管普遍認(rèn)為天然存在于生物體的氨基酸構(gòu)型才具有生理活性，也有觀點(diǎn)認(rèn)為這些含氨基酸的物質(zhì)，其生物活性部分來(lái)源于在體內(nèi)降解得到的氨基酸產(chǎn)物。但研究表明，N-乙酰半胱氨酸的藥理作用非常多樣，不能完全用其代謝產(chǎn)物的L-胱氨酸來(lái)替代，例如，N-乙酰半胱氨酸分子具有直接的抗自由基作用，還具有增強(qiáng)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶活性的作用(Moldeus P & Cotgreave IA.Meth.Enzymol.234482-492，1994)；研究表明N-乙酰半胱氨酸具有金屬離子螯合作用，完全是由分子本身起作用而與代謝產(chǎn)物無(wú)關(guān)(Banner W Jr.et alToxicol.Appl.Pharmacol.83142-147，1986)。N，N’-二乙酰胱氨酸具有強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用，其免疫作用的強(qiáng)度是N-乙酰半胱氨酸的1000倍(Samstrand B；Jansson AH；Matuseviciene G，et al.JPharmacol Exp Ther.1999 Mar；288(3)1174-84)。說(shuō)明N，N’-二乙酰胱氨酸具有自身獨(dú)特的藥理作用機(jī)制，而不僅僅是作為N-乙酰半胱氨酸的前體藥物發(fā)揮作用。另外，N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽分子中，不同精氨酸構(gòu)型既影響N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽分子的物理化學(xué)性質(zhì)，又影響其生物活性，包括藥理作用機(jī)制和體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。因此，N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的不同構(gòu)型異構(gòu)體具有影響其作為藥物應(yīng)用的不同特性。
在一分子N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽分子中含有兩分子胱氨酸和兩分子精氨酸，因此N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽是具有多種構(gòu)型異構(gòu)體(N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-D-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-D，D-二精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-D-胱氨酸-D，D-二精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-D，D-二精氨酸鹽、N，N’ -二乙酰-L-胱氨酸-L，D-二精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-D-胱氨酸-L，P-二精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-二精氨酸鹽，i-胱氨酸表示內(nèi)消旋胱氨酸)。通常不同的構(gòu)型異構(gòu)體及其內(nèi)消旋體和外消旋體在某些場(chǎng)合具有不同程度的物理化學(xué)性質(zhì)和藥物作用方面的差異，特別是手性藥物是通過(guò)與體內(nèi)的某種大分子中固有的結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生誘導(dǎo)契合，從而抑制(或激動(dòng))該大分子的生理活性，達(dá)到治病的目的。生化反應(yīng)的立體專(zhuān)一性，要求藥物具有較高的光學(xué)純度，在開(kāi)發(fā)手性分子藥物的過(guò)程中，優(yōu)選構(gòu)型和應(yīng)用最佳構(gòu)型成藥是非常重要的環(huán)節(jié)。因此我們對(duì)N，N’-二乙酰胱氨酸精氨酸鹽的各種構(gòu)型所具有的物理、化學(xué)性質(zhì)和藥理作用進(jìn)行了充分的研究，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于從不同構(gòu)型的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽中優(yōu)選出適于藥物應(yīng)用的構(gòu)型，這些特定構(gòu)型的化合物具有免疫調(diào)節(jié)活性，可以治療免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病，具有抗感染、抗腫瘤作用，可以用于制備與這一藥理作用相關(guān)聯(lián)的抗感染、抗腫瘤藥物，特別是這些特定構(gòu)型的化合物具有治療肝病肝損傷、肝功能衰竭的作用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供藥物組合物，該組合物含有優(yōu)選的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的特定構(gòu)型化合物為藥物活性成分，該藥物組合物具有免疫調(diào)節(jié)活性，可以治療免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病，具有抗感染、抗腫瘤作用，可以用于制備與這一藥理作用相關(guān)聯(lián)的抗感染、抗腫瘤藥物的藥物，特別具有治療肝病肝損傷、肝功能衰竭的作用，含有該組合物的藥物中不僅具有顯著的藥理藥效和藥物動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢(shì)，還有利于降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明進(jìn)一步提供上述含有優(yōu)選構(gòu)型作為藥物活性成分的藥物組合物及不同給藥途徑的各種制劑，這些制劑加有或不加藥用載體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的還在于提供這些優(yōu)選構(gòu)型的化合物的制備工藝。
本發(fā)明較優(yōu)選的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體是N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型3)、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽(構(gòu)型7)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽(構(gòu)型9)。這些立體構(gòu)型化合物的結(jié)構(gòu)如下
構(gòu)型1、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽 構(gòu)型3、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽 構(gòu)型7、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽 構(gòu)型9、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體是N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型3)。
本發(fā)明最優(yōu)選的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體是N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)。
本發(fā)明提供一種含有N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體的藥物組合物，該組合物含有單一或混合的N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型3)、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽(構(gòu)型7)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽(構(gòu)型9)為藥物活性成分。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種含有N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體的藥物組合物，該組合物含有單一或混合的N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型3)為藥物活性成分。
本發(fā)明還提供一種含有N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體的藥物組合物，該組合物有含有N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)為藥物活性成分。
上述含有優(yōu)選構(gòu)型作為藥物活性成分的藥物組合物可通過(guò)口服、直腸或腸胃外給藥方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，制成液體制劑如糖漿、口服液等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。優(yōu)選的形式是片劑、膠囊、注射液和注射粉針。這些制劑加有或不加藥用載體，可以按藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的生產(chǎn)方法制備，這些方法包括將活性成分與一種或多種的載體或賦形劑混合，一般制備的方法是，將活性成分均勻和緊密地與液體載體或磨細(xì)的固體載體混合，根據(jù)需要可以將產(chǎn)物干燥成型。
本發(fā)明的制劑包括合乎要求的賦形劑，這些賦形劑包括黏合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤(rùn)滑劑。根據(jù)需要含有適量黏合劑、約5-10％崩解劑、約2-5％助流劑、約1％潤(rùn)滑劑。
片劑可以通過(guò)活性化合物和一種或多種的載體或賦形劑一起壓縮或模壓而成，片劑一般每片含有約100-500mg的活性成分。根據(jù)需要可以對(duì)片劑進(jìn)行包衣，并可以配制成可以使活性成分緩釋或控釋的劑型。合乎需要的賦形劑例如乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、乙基纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂。
注射液可以含有抗氧化劑、緩沖液、等滲劑等。水性或非水性的懸浮液可以含有懸浮劑和增稠劑。
上述的制劑可以含有本領(lǐng)域常用的其他的藥劑，例如，口服制劑可以含有調(diào)味劑。
本發(fā)明的藥用組合物含有活性成分的摩爾數(shù)占整個(gè)組合物摩爾數(shù)的0.1％-99.5％。
N，N’-二乙酰胱氨酸制備有幾種方法方法一是以N-乙酰半胱氨酸為起始原料，在堿性條件下通過(guò)過(guò)氧化氫，再經(jīng)離子樹(shù)脂純化，生成N，N’-二乙酰胱氨酸；方法二是以胱氨酸為起始原料，在堿性條件下用醋酸酐乙?；肗，N’-二乙酰胱氨酸。
N，N’-二乙酰胱氨酸與精氨酸成鹽的辦法，包括將純化的N，N’-二乙酰胱氨酸、適量精氨酸，分別分散或溶解在溶劑或溶劑混合物中，再將兩者混合。所用溶劑可以選自水、醇類(lèi)、二元醇類(lèi)、酮類(lèi)、酰胺類(lèi)、亞砜類(lèi)或其他極性溶劑或溶劑混合物。所生成的鹽經(jīng)過(guò)減壓濃縮、結(jié)晶、再用溶劑洗滌，最后干燥成品。在此，為了去除N，N’-二乙酰胱氨酸雜質(zhì)，可以將N，N’-二乙酰胱氨酸溶液通過(guò)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，再用水洗脫；N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽結(jié)晶時(shí)宜采用的溶劑為醇類(lèi)或醇酮混合溶劑，也可以在溶劑中加入適量水。
還可以采用方法三由N-乙酰半胱氨酸和精氨酸為起始原料，通過(guò)過(guò)氧化氫氧化直接合成N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽。
通過(guò)選擇L-胱氨酸、D-胱氨酸或內(nèi)消旋的胱氨酸為起始原料，利用方法二合成N，N’-二乙酰胱氨酸，能夠獲得不同構(gòu)型的N，N’-二乙酰胱氨酸。再以單一或按比例混合的L-精氨酸、D-精氨酸為成鹽劑，最終合成N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的不同構(gòu)型異構(gòu)體。也可以選擇L-半胱氨酸或D-半胱氨酸，與L-精氨酸或D-精氨酸為起始原料，利用方法一或二合成N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的不同構(gòu)型異構(gòu)體。
對(duì)所合成的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽多種構(gòu)型異構(gòu)體，分析測(cè)定易結(jié)晶性、穩(wěn)定性、吸濕性，并進(jìn)行藥物代謝、藥效學(xué)等方面的研究。這些方面對(duì)選擇合適的藥用構(gòu)型具有特別重要的作用。
優(yōu)選的構(gòu)型化合物具有的共同特征是分子中具有至少一個(gè)L構(gòu)型精氨酸。L-精氨酸是生物體尿素循環(huán)的一種重要中間代謝物。補(bǔ)充L-精氨酸能促進(jìn)尿循環(huán)，降低血液中氨的含量，治療血氨中毒，搶救垂危的病人。當(dāng)人體肝功能不正常時(shí)，尿循環(huán)受阻，血液中氨含量增高，就會(huì)引起肝昏迷，肝昏迷是重癥肝炎常見(jiàn)的并發(fā)癥。L-精氨酸對(duì)急性病毒性肝炎，慢性持續(xù)性肝炎以及肝硬化也有較好的治療效果，并可防止和治療脂肪肝病變，起到有效護(hù)肝的作用。機(jī)體普遍存在精氨酸一氧化氮通路，在多種生理系統(tǒng)中表現(xiàn)出重要的生物介導(dǎo)特性和功能，在肝臟生理功能和疾病中，能調(diào)節(jié)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，具有介導(dǎo)各型肝中毒及影響肝硬化血液動(dòng)力學(xué)變化的重要機(jī)理。精氨酸在體內(nèi)細(xì)胞代謝途徑與肝細(xì)胞再生關(guān)系密切，動(dòng)物試驗(yàn)表明，N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽分子中至少一個(gè)L構(gòu)型精氨酸的構(gòu)型化合物大多具有顯著的療效，與未成鹽的L-精氨酸、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸，以及N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L-賴(lài)氨酸鹽相比，減輕肝損傷和改善血清學(xué)指標(biāo)的療效更明顯，肝衰竭動(dòng)物的存活率顯著提高，說(shuō)明L-精氨酸與N，N-二乙酰胱氨酸成鹽對(duì)治療肝衰竭具有明顯增效減毒的協(xié)同作用。因此，L-精氨酸與N，N’-二乙酰胱氨酸成鹽，不僅解決了母體化合物難以結(jié)晶、易于吸濕的物理特性，而且提高了其生物活性。
在半乳糖胺合并脂多糖致敏小鼠引起免疫性肝衰竭的動(dòng)物試驗(yàn)中令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體中，N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽等構(gòu)型中雖然含有內(nèi)消旋的胱氨酸和D型精氨酸，與N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽一樣，能夠明顯降低動(dòng)物死亡率，改善血清學(xué)指標(biāo)，具有理想的藥效。這一發(fā)現(xiàn)突破了通常認(rèn)為的D型氨基酸不是人體天然存在的氨基酸，不具有生理活性的的常規(guī)認(rèn)識(shí)。
因此，本發(fā)明較優(yōu)選的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體為N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型3)、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽(構(gòu)型7)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽(構(gòu)型9)，具有較優(yōu)的易結(jié)晶性、穩(wěn)定性，不易吸濕，藥效較好。
在進(jìn)一步的藥動(dòng)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，在N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體中，N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型3)主要分布在脾臟(免疫器官)，顯示這兩個(gè)構(gòu)型的化合物具有顯著的免疫器官靶向性，有利于發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。
因此本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型3)，他們除了具有優(yōu)良的易結(jié)晶性、穩(wěn)定性，不易吸濕，還具有強(qiáng)的免疫器官靶向性，有利于藥效更好地發(fā)揮。
本發(fā)明優(yōu)選的這些N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體不僅具有最優(yōu)的物理化學(xué)性質(zhì)和藥效和藥物代謝特性，毒理試驗(yàn)證明具有相當(dāng)?shù)陌踩裕瑸槟壳叭狈α妓幍母嗡ソ咛峁┬碌挠行е委熗緩?，也適合用于制備具有免疫調(diào)節(jié)活性的藥物，用于與這一藥理作用相關(guān)聯(lián)的抗感染、抗腫瘤藥物，可以治療免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例可以使本專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽的合成先取氫氧化鉀672g投入5L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加水2400ml溶解成濃堿液，降溫至室溫(20～30℃)時(shí)開(kāi)始分次加入L-胱氨酸360g攪拌溶解，冷卻至0℃以下。外用冰水浴冷卻下緩慢滴加乙酸酐，控制內(nèi)溫不超過(guò)5℃。加畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分鐘，放置3小時(shí)。滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3。得乙酰胱氨酸的水溶液。
乙酰胱氨酸的水溶液減壓蒸餾(外溫80℃)，濃縮至粘稠狀，用丙酮-水(90∶10)分3次提取過(guò)濾去除大部分無(wú)機(jī)鹽。提取液減壓蒸餾除去丙酮，濃縮至粘稠，殘留物加水溶解(約加水1500mL)。加入732陽(yáng)離子樹(shù)脂(約200mg)攪拌2～3小時(shí)。
過(guò)濾除去樹(shù)脂，濾液攪拌下分批加入L-精氨酸523g，調(diào)節(jié)pH至7。繼續(xù)攪拌30分鐘，反應(yīng)液減壓濃縮至粘稠狀，加入2L乙醇加熱回流，溶解，放置冷卻析晶。析出晶體后，過(guò)濾，用少量乙醇洗滌濾餅，濾干，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)。得N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽粗品909g，收率90％。
取上述粗品500g，加入90％乙醇4000ml(1∶8)，加熱溶解，加活性炭25g回流脫色30分鐘趁熱過(guò)濾。濾液放至室溫，冷藏析晶24小時(shí)(5℃以下。過(guò)濾，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)，即得N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽精品450g，收率為90％。本品為白色結(jié)晶性粉末，本品在水、甲醇中易溶，在乙醇中微溶，熔點(diǎn)為203～208℃(分解)；比旋度為[α]D20-61.0～-64.0。
精制品的元素分析結(jié)果見(jiàn)下表表1.N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氧酸鹽精制品的元素分析結(jié)果


測(cè)定結(jié)果表明，所得雙酰胱氨酸精氨酸鹽精制品的C、H和N含量實(shí)測(cè)值與理論值之差均小于0.3％。元素分析結(jié)果表明，1分子N，N’-二乙酰胱氨酸與2分子精氨酸成鹽。
按氧瓶燃燒法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIIC)，采用BaCl2滴定法測(cè)定精制品的S含量。S含量測(cè)定值為9.33％，與理論值(9.53％)之差小于0.3％。S含量測(cè)定結(jié)果也表明，1分子二乙酰胱氨酸與2分子精氨酸成鹽。
高分辨MS(ESI(+))測(cè)定的準(zhǔn)分子離子峰[M+H]+峰的質(zhì)量為175.1191(以?xún)?nèi)標(biāo)物m/z206.1405校正，在10.0ppm允許誤差范圍內(nèi))，分子式(M)為C6H14N4O2，該成分為精氨酸；高分辨MS(ESI(-))測(cè)定的準(zhǔn)分子離子峰[M-H]-峰的高分辨測(cè)定質(zhì)量為323.0365(以?xún)?nèi)標(biāo)物m/z 250.1080校正，在10.0ppm允許誤差范圍內(nèi))，分子式(M)為C10H16N2O6S2，為N，N’-二乙酰胱氨酸。
實(shí)施例2 N，N’-二乙酰-D-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽的合成先取氫氧化鉀670g投入5L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加水2400ml溶解成濃堿液，降溫至室溫至(20～30℃)時(shí)開(kāi)始分次加入D-胱氨酸360g攪拌溶解，冷卻至0℃以下。外用冰水浴冷卻下緩慢滴加乙酸酐，控制內(nèi)溫不超過(guò)5℃。加畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分鐘，放置3小時(shí)。滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3。得乙酰胱氨酸的水溶液。
乙酰胱氨酸的水溶液減壓蒸餾(外溫80℃)，濃縮至粘稠狀，用丙酮-水(90∶10)分3次提取過(guò)濾去除大部分無(wú)機(jī)鹽。提取液減壓蒸餾除去丙酮，濃縮至粘稠，殘留物加水溶解(約加水1500mL)。加入732陽(yáng)離子樹(shù)脂(約200mg)攪拌2～3小時(shí)。
過(guò)濾除去樹(shù)脂，濾液攪拌下分批加入L-精氨酸523g，調(diào)節(jié)pH至7。繼續(xù)攪拌30分鐘，反應(yīng)液減壓濃縮至粘稠狀，加入2L乙醇加熱回流，溶解，放置冷卻析晶。析出晶體后，過(guò)濾，用少量乙醇洗滌濾餅，濾干，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)，。得N，N’-二乙酰-D-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽粗品856g，收率85％。
取上述粗品500g，加入85％乙醇4000ml(1∶8)，加熱溶解，加活性炭30g，回流脫色30分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液放至室溫，冷藏析晶24小時(shí)(5℃以下。過(guò)濾，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)，即得N，N’-二乙酰-D-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽精品400g，收率為80％。本品結(jié)晶易吸濕，在水、甲醇中易溶，在乙醇中微溶，熔點(diǎn)為201～206(分解)℃；比旋度為[α]D20+115.4～+120.0°。元素分析計(jì)算值C22H44N10S2O10，C39.28 H6.59 N20.82；實(shí)測(cè)值C39.17 H6.70 N20.68。S含量測(cè)定值為9.34％，理論值(9.53％)。
實(shí)施例3 N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-D，D-二精氨酸鹽的合成先取氫氧化鉀675g投入5L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加水2400ml溶解成濃堿液，降溫至室溫至(20～30℃)時(shí)開(kāi)始分次加入L-胱氨酸360g攪拌溶解，冷卻至0℃以下。外用冰水浴冷卻下緩慢滴加乙酸酐，控制內(nèi)溫不超過(guò)5℃。加畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分鐘，放置3小時(shí)。滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3。得乙酰胱氨酸的水溶液。
乙酰胱氨酸的水溶液減壓蒸餾(外溫80℃)，濃縮至粘稠狀，用丙酮-水(90∶10)分3次提取過(guò)濾去除大部分無(wú)機(jī)鹽。提取液減壓蒸餾除去丙酮，濃縮至粘稠，殘留物加水溶解(約加水1500mL)。加入732陽(yáng)離子樹(shù)脂(約200mg)攪拌2～3小時(shí)。
過(guò)濾除去樹(shù)脂，濾液攪拌下分批加入D-精氨酸523g，調(diào)節(jié)pH至7。繼續(xù)攪拌30分鐘，反應(yīng)液減壓濃縮至粘稠狀，加入2L乙醇加熱回流，溶解，放置冷卻析晶。析出晶體后，過(guò)濾，用少量乙醇洗滌濾餅，濾干，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)。得N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-D，D-二精氨酸鹽粗品900g，收率90％。
取上述粗品500g，加入90％乙醇4000ml(1∶8)，加熱溶解，加活性炭25g回流脫色30分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液放至室溫，冷藏析晶24小時(shí)(5℃以下。過(guò)濾，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)，即得N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽精品435g，收率為87％。本品為結(jié)晶緩慢，較易吸濕，在水、甲醇中易溶，在乙醇中微溶，熔點(diǎn)為201～205℃(分解)；比旋度為[α]D20-83.7～87.2°。元素分析計(jì)算值C22H44N10S2O10，C39.28 H6.59 N20.82；實(shí)測(cè)值C39.20 H6.67 N20.70。S含量測(cè)定值為9.36％，理論值(9.53％)。
實(shí)施例4 N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽的合成先取氫氧化鉀670g投入5L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加水2400ml溶解成濃堿液，降溫至室溫至(20～30℃)時(shí)開(kāi)始分次加入i-胱氨酸360g攪拌溶解，冷卻至0℃以下。外用冰水浴冷卻下緩慢滴加乙酸酐，控制內(nèi)溫不超過(guò)5℃。加畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分鐘，放置3小時(shí)。滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3。得乙酰胱氨酸的水溶液。
乙酰胱氨酸的水溶液減壓蒸餾(外溫80℃)，濃縮至粘稠狀，用丙酮-水(90∶10)分3次提取過(guò)濾去除大部分無(wú)機(jī)鹽。提取液減壓蒸餾除去丙酮，濃縮至粘稠，殘留物加水溶解(約加水1500mL)。加入732陽(yáng)離子樹(shù)脂(約200mg)攪拌2～3小時(shí)。
過(guò)濾除去樹(shù)脂，濾液攪拌下分批加入L-精氨酸520g，調(diào)節(jié)pH至7。繼續(xù)攪拌30分鐘，反應(yīng)液減壓濃縮至粘稠狀，加入2L乙醇加熱回流，溶解，放置冷卻析晶。析出晶體后，過(guò)濾，用少量乙醇洗滌濾餅，濾干，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)，得N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽粗品911g，收率90％。
取上述粗品500g，加入90％乙醇4000ml(1∶8)，加熱溶解，加活性炭25g回流脫色30分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液放至室溫，冷藏析晶24小時(shí)(5℃以下。過(guò)濾，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)，即得N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽精品452g，收率為90％。本品為白色結(jié)晶性粉末，不易吸濕，在水、甲醇中易溶，在乙醇中微溶；熔點(diǎn)為160～162℃；比旋度為[α]D20+26.9～+27.9°。元素分析計(jì)算值C22H44N10S2O10，C39.28 H6.59 N20.82；實(shí)測(cè)值C39.22 H6.69 N20.70。S含量測(cè)定值為9.35％，理論值(9.53％)。
實(shí)施例5 N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-二精氨酸鹽的合成將300克N-乙酰-L-半胱氨酸與150克L-精氨酸和150克D-精氨酸溶于1000ml去離子水中，邊攪拌邊緩慢加入過(guò)氧化氫80ml，保持溫度低于25℃以下，連續(xù)攪拌5小時(shí)。向?qū)⑷芤褐屑尤?000ml 95％乙醇，繼續(xù)攪拌至結(jié)晶完全。用乙醇50ml洗滌，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)，得N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-二精氨酸鹽500克，收率82％。本品為白色結(jié)晶性粉末，不易吸濕，在水、甲醇中易溶，在乙醇中微溶；熔點(diǎn)為196～199℃(分解)；比旋度為[α]D20-58.0～-61.2°。元素分析計(jì)算值C22H44N10S2O10，C39.28 H6.59 N20.82；實(shí)測(cè)值C39.22 H6.69 N20.70。S含量測(cè)定值為9.35％，理論值(9.53％)。
實(shí)施例6 N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-二精氨酸鹽的合成將200克N-乙酰-L-半胱氨酸、200克N乙酰-D-半胱氨酸與200克L-精氨酸、200克D-精氨酸溶于1000ml去離子水中，邊攪拌邊緩慢加入過(guò)氧化氫80ml，保持溫度低于25℃以下，連續(xù)攪拌5小時(shí)。向?qū)⑷芤褐屑尤?000ml 95％乙醇，繼續(xù)攪拌至結(jié)晶完全。用乙醇50ml洗滌，減壓干燥(40℃，-0.09MPa)24小時(shí)，得N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-二精氨酸鹽650克，收率80％。本品為白色結(jié)晶性粉末，不易吸濕，在水、甲醇中易溶，在乙醇中微溶；熔點(diǎn)為156～158℃(分解)；比旋度為[α]D20+16.5～+19.1°。元素分析計(jì)算值C22H44N10S2O10，C39.28 H6.59 N20.82；實(shí)測(cè)值C39.22 H6.65 N20.74。S含量測(cè)定值為9.36％，理論值(9.53％)。
實(shí)施例7 N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體物理化學(xué)性質(zhì)

實(shí)施例8 N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體治療小鼠免疫性肝衰竭的療效方法摘要給小鼠腹腔注射(ip)半乳糖胺(GalN)1000mg/kg，同時(shí)ip脂多糖(LPS)10μg/kg，給藥組于注入GalN/LPS前、后1h分別ip.N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體200mg/kg，6h后測(cè)定血清轉(zhuǎn)氨酶水平，取抗凝全血測(cè)定CD4+、CD8+、TH1、TH2，取肝組織作病理學(xué)觀察，并觀察24h死亡情況。
結(jié)果摘要1、3、7、9型構(gòu)型異構(gòu)體能抑制GalN/LPS攻擊6h后引起的小鼠血清ALT、AST活力增高，明顯增加CD8+、TH1、TH2淋巴細(xì)胞，使肝組織損害減輕，提高小鼠存活率。說(shuō)明1、3、7、9型構(gòu)型異構(gòu)體對(duì)Gal/LPS致小鼠免疫性肝衰竭有明顯預(yù)防和治療作用。尤以1型構(gòu)型異構(gòu)體療效最好。
取N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體，用0.9％氯化鈉溶液分別配制成每1ml含20mg的溶液，pH為6.5~8.0，用4#垂熔漏斗過(guò)濾，灌裝于10ml安瓿中，熔封，105℃滅菌45分鐘，臨用前用生理鹽水稀釋或直接應(yīng)用。
BalB/C♂小鼠每組10只。性別、體重♂小鼠16～18g。試驗(yàn)期間所有動(dòng)物除中毒后禁食20h(自由飲水)外，其余時(shí)間均自由進(jìn)食和飲水。
取BALB/C♂小鼠150只，隨機(jī)分15組，每組10只。除陰性對(duì)照組外，所有動(dòng)物同時(shí)ip 12％GalN溶液(含脂多糖10μg/kg)1000mg/kg，治療組于中毒前1h和中毒后1h分別ip N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體200mg/kg，陽(yáng)性對(duì)照1組ip促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素(pHGF)60mg/kg(文獻(xiàn)劑量)，陽(yáng)性對(duì)照2組ipN，N’-二乙酰-L-胱氨酸100mg/kg，陽(yáng)性對(duì)照3組ipL-精氨酸100mg/kg，陽(yáng)性對(duì)照4組ipN，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L-賴(lài)氨酸鹽200mg/kg。模型和正常對(duì)照組ip同容積生理鹽水，各組觀察24h的存活情況，并于注入LPS/Gal 6h后，處死部分動(dòng)物測(cè)定血清ALT和AST，取肝素抗凝全血用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD4+、CD8+、TH1、TH2；取肝左葉制病理切片作組織學(xué)檢查。
正常對(duì)照組 ip同容積空白溶劑以排除溶劑影響。
模型對(duì)照組 ip同容積空白溶劑以求等同的注射次數(shù)。
陽(yáng)性對(duì)照組 陽(yáng)性對(duì)照1組采用目前臨床用于治療重型肝炎的促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素(pHGF)，廣東陽(yáng)江藥廠生產(chǎn)(94)衛(wèi)藥準(zhǔn)字x-67號(hào)，批號(hào)021013，20mg/瓶，，并根據(jù)文獻(xiàn)劑量。按照pHGF藥效學(xué)研究表明，能促進(jìn)肝衰竭大鼠DNA合成，抑制TNF，改善血液循環(huán)及降低死亡率，因此受試藥物與陽(yáng)性對(duì)照藥物的用途基本一致。陽(yáng)性對(duì)照2組采用江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司研究所合成的N，N’-二乙酰-L-胱氨酸100mg/kg，陽(yáng)性對(duì)照3組ip采用L-精氨酸(Sigma公司)100mg/kg，陽(yáng)性對(duì)照4組采用江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司研究所合成的N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L-賴(lài)氨酸鹽200mg/kg。
試驗(yàn)結(jié)果求均數(shù)(x)與標(biāo)準(zhǔn)差(s)，除死亡率顯著性檢驗(yàn)用x2檢驗(yàn)，其它顯著性檢驗(yàn)用非配對(duì)t檢驗(yàn)，病理組織學(xué)采用等級(jí)序值法檢驗(yàn)。P≤0.05或P≤0.01認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
1、對(duì)GalN/LPS致肝衰竭小鼠死亡率的影響小鼠ip GalN/LPS 6h后，飲食、活動(dòng)明顯減少，多數(shù)小鼠出現(xiàn)萎靡、嗜睡、豎毛，8h后癥狀加劇，昏迷、出血并開(kāi)始死亡，構(gòu)型1、3、7、9治療組(200mg/kg)的癥狀明顯比模型對(duì)照組輕，降低死亡率的療效比陽(yáng)性對(duì)照藥好，存活動(dòng)物恢復(fù)很快，24h后飲食、活動(dòng)明顯增加。結(jié)果見(jiàn)表一。試驗(yàn)結(jié)果表明構(gòu)型1、3、7、9具有顯著的療效。
表一、對(duì)LPS/Gal致肝衰竭小鼠死亡率的影響(x±s)

*p＜0.05，**P＜0.01與模型對(duì)照組比較。
2、對(duì)GalN/LPS引起肝衰竭小鼠血清ALT和AST活力的影響小鼠ip GalN/LPS5h后血清轉(zhuǎn)氨酶水平稍增高，構(gòu)型1、3、7、9治療組能明顯抑制轉(zhuǎn)氨酶的活力，改善血清學(xué)指標(biāo)，見(jiàn)下表表二、對(duì)LPS/Gal引起肝衰竭小鼠血清ALT和AST活力的影響(x±s)


*p＜0.05，**P＜0.01與模型對(duì)照組比較。
3、對(duì)免疫性肝衰竭小鼠T細(xì)胞增殖分化的影響GalN/LPS注射后6h，小鼠CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞明顯降低，TH1、TH2淋巴細(xì)胞略有增加。與模型對(duì)照組比較1、3、7、9型構(gòu)型治療組明顯增加CD8+淋巴細(xì)胞，并上調(diào)TH1、TH2細(xì)胞活性，使免疫性肝衰竭小鼠病情減輕，死亡率下降。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表表三、對(duì)免疫性肝衰竭小鼠T細(xì)胞增殖分化的影響(x±s)

*p＜0.05，**P＜0.01與模型對(duì)照組比較。
4、對(duì)GalN/LPS引起肝衰竭小鼠肝組織學(xué)的影響表四、GalN/LPS引起肝衰竭小鼠各級(jí)肝組織損傷的動(dòng)物數(shù)


平均級(jí)數(shù)＝損傷級(jí)別*相應(yīng)級(jí)別的動(dòng)物數(shù)/每組動(dòng)物數(shù)實(shí)施例9 N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體在小鼠體內(nèi)的組織分布取昆明種小白鼠12只，隨機(jī)分成3組，每組4只，分別尾靜脈注射給予80mg/kg的N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型3)，N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽(構(gòu)型7)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-精氨酸鹽(構(gòu)型9)，并在給藥后5、30、及60分鐘處死動(dòng)物取心、肝、脾、肺、腎、腦、肌肉、腸、胃、睪丸、子宮等組織并稱(chēng)重，分別加生理鹽水2.0mL制成勻漿，然后離心沉淀，取上清液10μL在選定的色譜條件下進(jìn)行分析，以?xún)?nèi)標(biāo)法計(jì)算所含樣品濃度。
適宜的色譜條件LichrospherC18柱(4.6mm 15cm，dp5μm)，流動(dòng)相為甲醇∶0.025mol/L磷酸二氫鉀(PH3.0)＝10∶90(v/v)。檢測(cè)波長(zhǎng)205nm。
試驗(yàn)結(jié)果表明，N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸鹽(構(gòu)型3)在脾臟的組織含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在其他組織，提示這兩種構(gòu)型化合物具有脾靶向性，其他構(gòu)型化合物不具有這種靶向性。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表表五 N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體在小鼠提體內(nèi)的組織分布(n＝4)


實(shí)施例10 注射液處方N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽10g氯化鈉9g注射用水 加至1000ml將氯化鈉加至約800ml注射用水中攪拌使溶解，加入N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽，調(diào)節(jié)pH至7.0，加水至全量，加熱至55℃左右，加入針用活性炭，保溫吸附30分鐘，脫炭，過(guò)濾球、濾膜，灌封，滅菌、包裝，即得?？煞盅b于250ml、500ml的輸液瓶中。
實(shí)施例11 注射用無(wú)菌粉末將N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸溶于注射用水后，加入活性炭濾過(guò)，經(jīng)噴霧干燥，無(wú)菌分裝，密封，得注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品。規(guī)格可制成25mg、50mg、100mg、500mg、1g。
實(shí)施例12膠囊劑處方N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽 150gN，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽 150g預(yù)膠化淀粉 150g硬脂酸鎂 1.5g
制成 1000粒膠囊將N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽分別粉碎過(guò)篩，加入預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂，混勻，裝入膠囊殼，即得。
實(shí)施例13 片劑處方N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽 500g乳糖 150g羧甲基淀粉鈉 100g微晶纖維素 80g微粉硅膠 10g硬脂酸鎂 5g85％乙醇 適量制成 1000片將N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽、乳糖、微晶纖維素及半量的羧甲基淀粉鈉混勻，用85％乙醇制粒，烘干、整粒后，加入剩余羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。
實(shí)施例14 片劑處方N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽 10g乳糖 10g羧甲基淀粉鈉 10g微晶纖維素 8g微粉硅膠 12g
硬脂酸鎂 0.6g85％乙醇 適量制成 1000片將N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸鹽、乳糖、微晶纖維素及半量的羧甲基淀粉鈉混勻，用85％乙醇制粒，烘干、整粒后，加入剩余羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。
權(quán)利要求
1.N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽構(gòu)型異構(gòu)體，其特征在于分子中胱氨酸為L(zhǎng)型或內(nèi)消旋型，同時(shí)分子中精氨酸的構(gòu)型是至少含有一個(gè)L型精氨酸，結(jié)構(gòu)如下 或 或 或
2.如權(quán)利要求1所述的的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的構(gòu)型異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下 或
3.如權(quán)利要求1所述的的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的構(gòu)型異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下
4.一種組合物，其特征在于含有一種或幾種權(quán)利要求1所述的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的構(gòu)型異構(gòu)體為其活性成分。
5.權(quán)利要求4的組合物，其特征在于含有一種或幾種權(quán)利要求2所述的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的構(gòu)型異構(gòu)體為其活性成分。
6.權(quán)利要求5的組合物，其特征在于含有權(quán)利要求3所述的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的構(gòu)型異構(gòu)體為其活性成分。
7.權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于含有合適的藥用載體。
8.權(quán)利要求7的組合物為口服、注射制劑。
9.權(quán)利要求1-3任一化合物的制備方法，該方法包括以L-胱氨酸、D-胱氨酸或內(nèi)消旋的胱氨酸為起始原料，在堿性條件下用醋酸酐乙?；?，得到雙乙酰胱氨酸，再加入光學(xué)純的L-精氨酸或D-精氨酸，分散溶解，減壓濃縮、結(jié)晶、洗滌，最后干燥成品。
10.權(quán)利要求1-3任一化合物的制備方法，該方法包括以N-乙酰的L-半胱氨酸、D-半胱氨酸或內(nèi)消旋的半胱氨酸為起始原料，在堿性條件下通過(guò)通過(guò)過(guò)氧化氫，純化得到雙乙酰胱氨酸，再加入光學(xué)純的L-精氨酸或D-精氨酸，分散溶解，減壓濃縮、結(jié)晶、洗滌，最后干燥成品。
11.權(quán)利要求1-3任一化合物在用于制備具有免疫調(diào)節(jié)活性的藥物，抗腫瘤藥物、治療免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病的藥物、治療感染性疾病或治療肝病肝損傷、肝功能衰竭的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及N，N’－二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的構(gòu)型異構(gòu)體、制備方法和醫(yī)藥用途，并涉及以?xún)?yōu)選的構(gòu)型異構(gòu)體為活性成分的藥物組合物。從N，N’－二乙酰胱氨酸二精氨酸鹽的構(gòu)型異構(gòu)體中優(yōu)選出分子中胱氨酸為L(zhǎng)型或內(nèi)消旋型，同時(shí)分子中精氨酸的構(gòu)型是至少含有一個(gè)L型精氨酸的構(gòu)型異構(gòu)體，用于制備抗腫瘤、治療免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病的藥物、治療感染性疾病或治療肝病肝損傷、肝功能衰竭的藥物。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1733717SQ20051004110
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日
發(fā)明者吳錫銘, 楊玲, 夏春光, 張來(lái)芳, 張喜全 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司