專(zhuān)利名稱(chēng)：亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌消炎藥亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液，同時(shí)還涉及該注射液的制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯(又叫蓮必治)是將一種從中藥穿心蓮中提取的藥用活性成分——穿心蓮內(nèi)酯與亞硫酸氫鈉加成后制得的水溶性磺酸鹽。藥理研究及臨床應(yīng)用表明其具有抗菌、抗病毒等作用，臨床對(duì)菌痢、腮腺炎、喉炎、扁桃體炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎及上呼吸道感染等有良好療效，被譽(yù)為天然抗生素藥物。
目前用亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯制成的水針(蓮必治注射液)已被衛(wèi)生部及國(guó)家中醫(yī)藥管理局列為急診科必備藥品之一，收載于中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十九冊(cè)。
亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯目前只有注射液(小針)生產(chǎn)。蓮必治輸液在儲(chǔ)存中不穩(wěn)定，放置一段時(shí)間后pH值會(huì)明顯下降，從而影響療效。為此，本領(lǐng)域曾進(jìn)行過(guò)許多有益的探索和研究，例如，申請(qǐng)?zhí)枮?00310111332、名稱(chēng)為《注射用亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯無(wú)菌粉末及其制備方法》和申請(qǐng)?zhí)枮?00310112722、名稱(chēng)為《亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯凍干制劑及其制備方法》的兩個(gè)中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)，幾乎同時(shí)提出了通過(guò)將蓮必治制成凍干粉針制劑，從而解決制劑穩(wěn)定性問(wèn)題的技術(shù)方案。
據(jù)申請(qǐng)人了解，除凍干粉針制劑之外，至今尚無(wú)其它解決穿心蓮輸液制劑穩(wěn)定性問(wèn)題的良策。而凍干粉針雖然便于保藏，但在生產(chǎn)中提高了成本，臨床上增加了操作的不便性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決技術(shù)問(wèn)題是提供一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、臨床使用方便的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液，同時(shí)給出其制備方法。
為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，由于亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯有一個(gè)二帖的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，其水溶液對(duì)熱不穩(wěn)定，易開(kāi)環(huán)降解，并因此引起其pH值的下降。從而影響亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液療效。由此申請(qǐng)人想到，如果設(shè)法穩(wěn)定穿心蓮內(nèi)酯亞硫酸鹽的pH值，理論上將有利于蓮必治輸液的穩(wěn)定。經(jīng)過(guò)在處方研究中加入相應(yīng)的緩沖調(diào)節(jié)劑，果然達(dá)到了很好的效果。
此外，申請(qǐng)人通過(guò)對(duì)穿心蓮中藥原料的研究發(fā)現(xiàn)，其中可能含有的醛、酮成份，因而易于氧化成酸，造成pH值下降，同時(shí)其中還含有微量金屬離子，對(duì)氧化有顯著的催化作用，加劇pH值下降。因此在其中添加適量絡(luò)合穩(wěn)定劑和抗氧化穩(wěn)定劑，也會(huì)對(duì)蓮必治輸液的穩(wěn)定有益。
源于以上分析，經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，申請(qǐng)人形成了以下本發(fā)明的方案方案一亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液，含有以下重量百分比的組分亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯 0.2％～12.5％輔料 0～25.0％緩沖調(diào)節(jié)劑 0.005％～1.0％其余為注射用水上述輔料為葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇中的一種，優(yōu)選為葡萄糖或氯化鈉。
緩沖調(diào)節(jié)劑可以是碳酸、碳酸鹽、醋酸、醋酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、亞硫酸、亞硫酸氫鹽、磷酸、磷酸鹽、硼酸、硼酸鹽中的至少一種。
緩沖調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為枸櫞酸或枸櫞酸鹽。反復(fù)對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在0.005～1.0％濃度范圍內(nèi)，枸櫞酸/鹽對(duì)蓮必治注射液穩(wěn)定性有良好作用。
方案二亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液，含有以下重量百分比的組分亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯 0.2％～12.5％輔料 0～25.0％穩(wěn)定劑 0.005％～1.0％其余為注射用水輔料與方案一相同。
穩(wěn)定劑可以是L-精氨酸、EDTA-2Na、L-半光氨酸、烏洛托品、焦亞硫酸鈉、硫脲、煙酰胺、乙醇胺、丙二醇中的一種，優(yōu)選為EDTA-2Na或L-精氨酸。顯然，也可以同時(shí)加入緩沖調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑。
上述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液的制備方法步驟為1)將處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯和輔料以注射用水溶解；2)加入附加劑(緩沖調(diào)節(jié)劑或/和穩(wěn)定劑)，調(diào)節(jié)pH值4-8；3)加入針用活性炭吸附，濾過(guò)脫炭，濾液加注射用水至規(guī)定量；4)用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清。
最后，檢查合格灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，檢漏，包裝即得。
一般地，臨床用量為每100ml規(guī)格為0.5g亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯。優(yōu)選的配方及制備方法如下取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g，葡萄糖500g或氯化鈉90g，以注射用水9L溶解，加入穩(wěn)定劑調(diào)節(jié)pH值4.0～6.0，加入0.01～2.0％針用活性炭攪拌吸附15～20分鐘，脫炭，加注射用水至10L后，用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，得濾液，檢驗(yàn)合格后，灌裝，封口滅菌，檢漏，即得。
將上述制得的樣品，置于高溫60℃、4500LX光照條件下，分別在0、10天取樣。進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察。
考核項(xiàng)目分別為性狀、溶液的澄清度與澄明度、pH值、有關(guān)物質(zhì)(％)、亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的含量(％)。
檢測(cè)方法參照《中國(guó)藥典》2000年版有關(guān)項(xiàng)目及《中成藥部頒標(biāo)準(zhǔn)第十九冊(cè)》“蓮必治注射液”的檢測(cè)方法。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1、2、3。
表1、蓮必治氯化鈉輸液(0.5g:100ml)影響因素試驗(yàn)考察結(jié)果


結(jié)論蓮必治注射液在高溫60℃、4500LX光照條件下放置10天，性狀、溶液的澄清度與澄明度、pH值、有關(guān)物質(zhì)(％)、亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯含量(％)均無(wú)明顯變化。
將本發(fā)明蓮必治葡萄糖注射液(0.5g:100ml，0.1％枸櫞酸緩沖調(diào)節(jié)劑)與蓮必治注射液(小水針)在同樣室溫條件下留樣觀察，結(jié)果見(jiàn)表2、表3表2、蓮必治葡萄糖注射液室溫留樣試驗(yàn)結(jié)果

表3、蓮必治注射液(小水針)室溫留樣試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論經(jīng)過(guò)12個(gè)月的考察，蓮必治注射液(小針)中亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯含量有所降低，pH值有明顯降低，已超出范圍(《中成藥部頒標(biāo)準(zhǔn)第十九冊(cè)》中，注射液的pH值應(yīng)為4.0～6.0)。而本發(fā)明的蓮必治注射液制劑的含量及pH值幾乎無(wú)變化，質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明蓮必治葡萄糖注射液的溶血試驗(yàn)、過(guò)敏試驗(yàn)和血管、肌肉刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明體外對(duì)家兔紅細(xì)胞無(wú)溶血和致凝集作用；蓮必治葡萄糖注射液對(duì)豚鼠全身過(guò)敏性試驗(yàn)合格；蓮必治葡萄糖注射液連續(xù)3天靜脈給藥對(duì)家兔耳緣靜脈無(wú)明顯的刺激作用；蓮必治葡萄糖注射液肌肉注射對(duì)家兔股四頭肌無(wú)明顯的刺激作用；以蓮必治葡萄糖注射液為激發(fā)抗原的大鼠同種被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)結(jié)果陰性。
由此可見(jiàn)，本發(fā)明可以達(dá)到與凍干相同的穩(wěn)定作用效果，而其制備成本以及臨床使用的便利性顯然比凍干制品有突出進(jìn)步。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g葡萄糖 500g枸櫞酸 100g注射用水加至10000ml制備的步驟為稱(chēng)取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g，葡萄糖500g，加注射用水溶解，加入枸櫞酸100g，溶解后用50％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，包裝即得。
實(shí)施例2亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯500g亞硫酸鈉30g注射用水加至10000ml制備的步驟為稱(chēng)取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯500g，加注射用水溶解，加入亞硫酸鈉30g，溶解后用10％HCl溶液調(diào)pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，包裝即得。
實(shí)施例3亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g氯化鈉 90g枸櫞酸鈉0.5g注射用水加至10000ml制備的步驟為稱(chēng)取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g，氯化鈉90g，加注射用水溶解，加入枸櫞酸鈉0.5g，溶解后用10％HCl溶液調(diào)pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，包裝即得。
實(shí)施例4亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g氯化鈉 90gL-精氨酸1g注射用水加至10000ml制備的步驟為稱(chēng)取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g，氯化鈉90g，加注射用水溶解，加入L-精氨酸1g，溶解后用10％鹽酸溶液調(diào)pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，包裝即得。
實(shí)施例5亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯 10g
山梨醇 2500gEDTA-2Na10g注射用水加至10000ml制備的步驟為稱(chēng)取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯10g，山梨醇2500g，加注射用水溶解，加入EDTA-2Na 10g，溶解后調(diào)pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，包裝即得。
實(shí)施例6亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯 50g氯化鈉 90gpH4.6醋酸-醋酸鈉緩沖液 100ml注射用水 加至10000ml制備的步驟為稱(chēng)取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g，氯化鈉90g，加注射用水溶解，加入pH4.6醋酸-醋酸鈉緩沖液100ml，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，包裝即得。
實(shí)施例7亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯 50g葡萄糖500gEDTA-2Na 1g注射用水 加至10000ml
制備的步驟為稱(chēng)取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g，葡萄糖500g，加注射用水溶解，加入EDTA-2Na 1g，溶解后用50％NaOH溶液調(diào)pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，包裝即得。
實(shí)施例8亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯 25g葡萄糖500g磷酸二氫鈉18g磷酸氫二鈉2.4g注射用水 加至10000ml制備的步驟為稱(chēng)取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯25g，葡萄糖500g，加入磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，加注射用水溶解，溶解后用50％NaOH溶液調(diào)pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，包裝即得。
實(shí)施例9亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯 50g氯化鈉 90g枸櫞酸鈉 5g焦亞硫酸鈉 1g注射用水 加至10000ml制備的步驟為
稱(chēng)取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯50g，氯化鈉90g，加入枸櫞酸鈉和焦亞硫酸鈉，加注射用水溶解，溶解后調(diào)pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌，包裝即得。
權(quán)利要求
1.一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液，其特征在于含有以下重量百分比的組分亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯0.2％～12.5％輔料0～25.0％緩沖調(diào)節(jié)劑 0.005％～1.0％其余為注射用水
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液，其特征在于所述輔料為葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇中的一種；所述緩沖調(diào)節(jié)劑為碳酸、碳酸鹽、醋酸、醋酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、亞硫酸、亞硫酸氫鹽、磷酸、磷酸鹽、硼酸、硼酸鹽中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液，其特征在于所述緩沖調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸或枸櫞酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯和輔料以注射用水溶解；2)加入緩沖調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值4-8；3)加入針用活性炭吸附，濾過(guò)脫炭，濾液加注射用水至規(guī)定量；4)用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清。
5.一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液，其特征在于含有以下重量百分比的組分亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯0.2％～12.5％輔料0～25.0％穩(wěn)定劑 0.005％～1.0％其余為注射用水
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液，其特征在于所述輔料為葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇中的一種；所述穩(wěn)定劑是L-精氨酸、EDTA-2Na、L-半光氨酸、烏洛托品、焦亞硫酸鈉、硫脲、煙酰胺、乙醇胺、丙二醇中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯和輔料以注射用水溶解；2)加入穩(wěn)定劑，調(diào)節(jié)pH值4-8；3)加入針用活性炭吸附，濾過(guò)脫炭，濾液加注射用水至規(guī)定量；4)用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液制備方法，其特征在于所述步驟2)為加入溶解后用NaOH或HCl溶液調(diào)pH值4.0～6.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液制備方法，其特征在于所述步驟3)為加入0.01～2.0％針用活性炭攪拌15～20分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射液及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。該注射液含有亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯0.2％～12.5％、輔料0～2 5.0％、緩沖調(diào)節(jié)劑或穩(wěn)定劑0.005％～1.0％、注射用水。制備時(shí)將處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯和輔料以注射用水溶解；加入緩沖調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值4～8；加入針用活性炭吸附，濾過(guò)脫炭，濾液加注射用水至規(guī)定量；用微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清。本發(fā)明可以達(dá)到與凍干相同的作用效果，而其制備成本以及臨床使用的便利性顯然比凍干制品有突出進(jìn)步。
文檔編號(hào)A61P11/04GK1732924SQ20051004113
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日
發(fā)明者呂伏生, 楊振偉, 鄒衛(wèi)華, 王召 申請(qǐng)人:王召