專利名稱：一種治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種軟膠囊制劑及其制備方法，尤其涉及一種治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑及其制備方法，屬中藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來由于人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，食物中的脂肪及膽固醇的比例加大，加上吸煙及嗜酒人群增多，導(dǎo)致了患有冠心病、心絞痛的人群日益增多，尤其在中老年人中多見，這種現(xiàn)象引起了醫(yī)學(xué)界的高度重視，尋找一種行之有效的治療方法已迫在眉睫。中醫(yī)認(rèn)為“通則不痛，痛則不通”，胸痹心痛證(冠心病、心絞痛)的病因主要是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，引起管腔狹窄或閉塞，使心肌供血不足，產(chǎn)生心絞痛或心肌梗死。治療胸痹心痛證藥物的基本藥理作用主要在以下三個(gè)方面①擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量及抗心肌缺血性損傷；②降低心肌耗氧量和改善心肌代謝；③影響血流動(dòng)力學(xué)，降低心臟負(fù)擔(dān)。中藥具有幾千年的歷史，在治療心腦血管疾病方面，具有西藥不可比擬的優(yōu)勢(shì)，其療效確切，長(zhǎng)期服用幾無毒副作用，深受中老年患者的青睞。
軟膠囊制劑是近幾年來廣泛采用的劑型，具有服用方便，便于攜帶，生物利用度高，療效確切等優(yōu)點(diǎn)，有著誘人的應(yīng)用前景。目前臨床上作為中老年人的常備良藥——用于治療冠心病、心絞痛的中成藥中，有一種由三七、紅花、川芎三味中藥材制成的商品名為“舒胸片”的中藥片劑，臨床驗(yàn)證具有療效確切、效果顯著，長(zhǎng)期服用無毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，已載入2000年版中國(guó)藥典。但是，其在臨床應(yīng)用中存在以下缺點(diǎn)(1)由于本制劑為藥材水提取物固體直接壓制成片，不利于貯存。(2)服用量大。(3)生物利用度低。這些都給患者的治療和使用帶來不便，因此，對(duì)其進(jìn)行劑型的改造勢(shì)在必行。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中涉及的藥物劑型的缺陷，本發(fā)明要解決的問題是提供一種由三七、紅花、川芎制成的治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑及其制備方法。
本發(fā)明的治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑，由組分三七、紅花、川芎組成，其中，所述三七、紅花、川芎的重量比為1∶1∶2。
本發(fā)明的治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，由如下步驟實(shí)現(xiàn)(1)按重量比取三七粉碎成粗粉，以三七粗粉體積4～8倍的量，加入體積百分比為60％～80％的乙醇浸提1～3小時(shí)，重復(fù)浸提1～3次，合并浸提液，濾過，以常規(guī)方法將濾液中乙醇回收完全，并濃縮至相對(duì)比重為1.20～1.30；(2)將步驟(1)中的濃縮液于真空度為0.1Pa，溫度為70～90℃條件下減壓干燥，并粉碎成直徑為120μm～150μm的細(xì)粉，備用；(3)按重量比取紅花、川芎，先由川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油與煎液另存；藥渣與紅花加浸沒量的水煎煮1～3次，每次1～3小時(shí)，合并煎液；再與川芎煎液合并，濾過，濾液靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，以常規(guī)方法將濾液濃縮至相對(duì)比重為1.10～1.30；
(4)將步驟(3)中濃縮液于真空度為0.1Pa，溫度為60～80℃條件下減壓干燥成干浸膏，粉碎成直徑為120μm～150μm的細(xì)粉，備用；(5)將步驟(3)中川芎揮發(fā)油用包合劑進(jìn)行包合，包合溫度30～60℃，包合時(shí)間為2～4小時(shí)，其中，揮發(fā)油與包合劑的體積配比為1∶4～6，揮發(fā)油稀釋溶劑為無水乙醇；(6)取步驟(2)與步驟(4)中細(xì)粉和步驟(5)中揮發(fā)油包合物混勻，制成藥物細(xì)粉，將藥物細(xì)粉與基質(zhì)以重量計(jì)為1∶0.5～2.5的比例，加入到由分散劑、混懸劑、抗氧劑和防腐劑組成的基質(zhì)中，用膠體磨磨成均勻混懸物，即得軟膠囊內(nèi)容物；(7)將明膠、甘油、水和附加劑按重量比1∶0.3～0.5∶0.6～1∶0.02～0.05制成囊材，將步驟(6)中軟膠囊內(nèi)容物壓制成軟膠囊制劑。
其中，步驟(1)中所述三七提取條件優(yōu)選是用6倍量70％乙醇提取3次，每次2小時(shí)，濃縮至的相對(duì)比重優(yōu)選是1.30。
其中，步驟(2)中所述干燥溫度優(yōu)選是70℃。
其中，步驟(3)中所述川芎藥渣與紅花提取條件優(yōu)選是提取2次，每次2小時(shí)，濾液濃縮至的相對(duì)比重優(yōu)選是1.30。
其中，步驟(4)中所述干燥溫度優(yōu)選是70℃。
其中，步驟(5)中所述川芎揮發(fā)油包合劑選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、N-LOK變性淀粉中的一種，且揮發(fā)油與包合劑的體積配比為1∶5；包合溫度優(yōu)選是40℃，包合時(shí)間為3小時(shí)。
上述步驟(5)中所述川芎揮發(fā)油包合劑優(yōu)選β-環(huán)糊精。
其中，步驟(6)中所述藥物細(xì)粉與基質(zhì)的比例以重量計(jì)優(yōu)選為1∶1.0～2.0。
上述步驟(6)中所述藥物細(xì)粉與基質(zhì)的比例以重量計(jì)最優(yōu)選為1∶1.2。以最優(yōu)選比例配制軟膠囊內(nèi)容物，藥物細(xì)粉分散均勻，流動(dòng)性好，制備的軟膠囊裝量準(zhǔn)確、均勻。
其中，步驟(6)中所述基質(zhì)中分散劑選自聚乙二醇400、花生油、玉米油、大豆油、色拉油中的一種，混懸劑選自蜂蠟、硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、阿拉伯膠、白芨膠、蟲膠、卵磷脂、凡士林、硬脂醇中的一種，抗氧劑選自二丁基甲苯酚、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸鈉中的一種，防腐劑選自尼泊爾金甲酯、羥苯乙酯、苯甲酸鈉中的一種；且分散劑∶混懸劑∶抗氧劑∶防腐劑的配比按重量比是1∶0.6～0.8∶0.3～0.5∶0.01～0.03。
上述步驟(6)中所述基質(zhì)中分散劑優(yōu)選聚乙二醇400、大豆油和色拉油中的一種，混懸劑優(yōu)選聚乙二醇6000、蜂蠟和卵磷脂中的一種，抗氧劑優(yōu)選二丁基甲苯酚，防腐劑優(yōu)選尼泊爾金甲酯；且分散劑∶混懸劑∶抗氧劑∶防腐劑的配比按重量比優(yōu)選是1∶0.7∶0.4∶0.02。
其中，步驟(7)中所述附加劑選自聚乙二醇400、聚山梨醇中的一種，且明膠∶甘油∶水∶附加劑的配比按重量比是1∶0.4∶0.8∶0.03。
利用本發(fā)明的方法制備的治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑，克服了中藥傳統(tǒng)劑型的缺陷，將藥材提取物制成固體粉末，混懸于基質(zhì)中。由于藥物為均勻分散體，故提高了藥物的生物利用度，增強(qiáng)了療效，并通過改進(jìn)制劑前工藝減少了服用量，方便患者服用。
下面結(jié)合生物實(shí)驗(yàn)，通過比較NIH老鼠血液中三七皂苷的含量，對(duì)同處方的片劑和軟膠囊的生物利用度進(jìn)行比較。
材料與方法1、藥物舒胸片由四川省宣漢制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格為0.3g/片，批號(hào)040804；軟膠囊由本單位自制，規(guī)格為0.3g/粒，批號(hào)041006。
2、動(dòng)物NIH老鼠，雌雄各半，體重20～25g，由山東大學(xué)藥學(xué)院藥理實(shí)驗(yàn)室提供。
3、方法取NIH老鼠20只，分成2組，片劑組和軟膠囊組，每組10只，實(shí)驗(yàn)前禁食12小時(shí)，以相同劑量分別給老鼠灌舒胸片及軟膠囊(片劑粉碎成粗粉，軟膠囊取內(nèi)容物)。分別于給藥后3小時(shí)摘取眼球取血0.5ml，將血樣置于肝素鈉和氟化鈉預(yù)處理的離心管中，立即以8000r/min離心5min，分離血漿，存于-20℃冰箱中保存待測(cè)。以三七皂苷R1對(duì)照品為指標(biāo)，比較灌藥后兩組老鼠血漿中有效成分的含量和生物利用度。
結(jié)果如下表

結(jié)果表明，軟膠囊組老鼠血漿中有效成分的含量高于片劑組，說明軟膠囊的生物利用度高于片劑，療效優(yōu)于片劑。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)例來對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1將三七100g粉碎成粗粉，以三七粗粉體積8倍的量，加入60％的乙醇浸提三次，每次3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.20，于70℃下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用。取川芎200g，加水提取揮發(fā)油，濾過，揮發(fā)油與提取液另存，藥渣與100g紅花加浸沒量的水提取二次，每次2小時(shí)，煎液與川芎煎液合并，濾過，濾液靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)比重為1.20，于70℃下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用。川芎揮發(fā)油用α-環(huán)糊精包合，包合溫度40℃，包合時(shí)間為3小時(shí)，干燥后粉碎成細(xì)粉，與上述兩種細(xì)粉混勻，將藥物細(xì)粉與基質(zhì)以重量計(jì)為1∶1.2的比例，加入到由聚乙二醇400、聚乙二醇6000、二丁基甲苯酚、尼泊爾金甲酯制成的基質(zhì)(聚乙二醇400∶聚乙二醇6000∶二丁基甲苯酚∶尼泊爾金甲酯的配比按重量比是1∶0.6∶0.4∶0.02)中，混勻，經(jīng)膠體磨磨成均勻的混懸物，即得軟膠囊內(nèi)容物；將明膠、甘油、水和聚乙二醇400(重量比為1∶0.3∶0.5∶0.03)制成囊材，將內(nèi)容物壓制成軟膠囊制劑，干燥，包裝，即得。
實(shí)施例2將三七100g粉碎成粗粉，以三七粗粉體積4倍的量，加入80％的乙醇浸提三次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30，于80℃下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用。取川芎200g，加水提取揮發(fā)油，濾過，揮發(fā)油與提取液另存，藥渣與100g紅花加水浸沒量的提取二次，每次3小時(shí)，煎液與川芎煎液合并，濾過，濾液靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)比重為1.20，于80℃下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用。川芎揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合，包合溫度50℃，包合時(shí)間為4小時(shí)，干燥后粉碎成細(xì)粉，與上述兩種細(xì)粉混勻，將藥物細(xì)粉與基質(zhì)以重量計(jì)為1∶2的比例，加入到由大豆油、蜂蠟、二丁基甲苯酚、尼泊爾金甲酯制成的基質(zhì)(大豆油∶蜂蠟∶二丁基甲苯酚∶尼泊爾金甲酯的配比按重量比是1∶0.8∶0.5∶0.03)中，混勻，經(jīng)膠體磨磨成均勻的混懸物，即得軟膠囊內(nèi)容物；將明膠、甘油、水和聚乙二醇400(重量比為1∶0.4∶0.8∶0.03)制成囊材，將內(nèi)容物壓制成軟膠囊制劑，干燥，包裝，即得。
實(shí)施例3將三七500g粉碎成粗粉，以三七粗粉體積6倍的量，加入70％的乙醇浸提三次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30，于90℃下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用。取川芎1000g，加水提取揮發(fā)油，濾過，揮發(fā)油與提取液另存，藥渣與500g紅花加水浸沒量的提取3次，每次1小時(shí)，煎液與川芎煎液合并，濾過，濾液靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)比重為1.20，于80℃下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用。川芎揮發(fā)油用N-LOK變性淀粉包合，包合溫度45℃，包合時(shí)間為2小時(shí)，干燥后粉碎成細(xì)粉，與上述兩種細(xì)粉混勻，將藥物細(xì)粉與基質(zhì)以重量計(jì)為1∶1.0的比例，加入到由大豆油、蜂蠟、二丁基甲苯酚、尼泊爾金甲酯制成的基質(zhì)(大豆油∶蜂蠟∶二丁基甲苯酚∶尼泊爾金甲酯的配比按重量比是1∶0.7∶0.4∶0.02)中，混勻，經(jīng)膠體磨磨成均勻的混懸物，即得軟膠囊內(nèi)容物；將明膠、甘油、水和聚乙二醇400(重量比為1∶0.5∶0.9∶0.05)制成囊材，將內(nèi)容物壓制成軟膠囊制劑，干燥，包裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑，由組分三七、紅花、川芎組成，其中，所述三七、紅花、川芎的重量比為1∶1∶2。
2.權(quán)利要求1所述治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，由如下步驟組成(1)按權(quán)利要求1所述重量比取三七粉碎成粗粉，以三七粗粉體積4～8倍的量，加入體積百分比為60％～80％的乙醇浸提1～3小時(shí)，重復(fù)浸提1～3次，合并浸提液，濾過，以常規(guī)方法將濾液中乙醇回收完全，并濃縮至相對(duì)比重為1.20～1.30；(2)將步驟(1)中的濃縮液于真空度為0.1Pa，溫度為70～90℃條件下減壓干燥，并粉碎成直徑為120μm～150μm的細(xì)粉，備用；(3)按重量比取紅花、川芎，先由川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油與煎液另存；藥渣與紅花加浸沒量的水煎煮1～3次，每次1～3小時(shí)，合并煎液；再與川芎煎液合并，濾過，濾液靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，以常規(guī)方法將濾液濃縮至相對(duì)比重為1.10～1.30；(4)將步驟(3)中濃縮液于真空度為0.1Pa，溫度為60～80℃條件下減壓干燥成干浸膏，粉碎成直徑為120μm～150μm的細(xì)粉，備用；(5)將步驟(3)中川芎揮發(fā)油用包合劑進(jìn)行包合，包合溫度30～60℃，包合時(shí)間為2～4小時(shí)，其中，揮發(fā)油與包合劑的體積配比為1∶4～6，揮發(fā)油稀釋溶劑為無水乙醇；(6)取步驟(2)與步驟(4)中細(xì)粉和步驟(5)中揮發(fā)油包合物混勻，制成藥物細(xì)粉，將藥物細(xì)粉與基質(zhì)以重量計(jì)為1∶0.5～2.5的比例，加入到由分散劑、混懸劑、抗氧劑和防腐劑組成的基質(zhì)中，用膠體磨磨成均勻混懸物，即得軟膠囊內(nèi)容物；(7)將明膠、甘油、水和附加劑按重量比1∶0.3～0.5∶0.6～1∶0.02～0.05制成囊材，將步驟(6)中軟膠囊內(nèi)容物壓制成軟膠囊制劑。
3.如權(quán)利要求2所述治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，其特征是，步驟(1)或步驟(3)中所述液體濃縮至的相對(duì)比重是1.30。
4.如權(quán)利要求2所述治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，其特征是，步驟(2)或步驟(4)中所述干燥溫度是70℃。
5.如權(quán)利要求2所述治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，其特征是，步驟(5)中所述川芎揮發(fā)油包合劑選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、N-LOK變性淀粉中的一種，其中揮發(fā)油與包合劑的體積配比為1∶5；所述包合溫度是40℃，包合時(shí)間為3小時(shí)。
6.如權(quán)利要求5所述治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，其特征是，步驟步驟(5)中所述川芎揮發(fā)油包合劑是β-環(huán)糊精。
7.如權(quán)利要求2所述治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，其特征是，步驟(6)中所述藥物細(xì)粉與基質(zhì)的比例以重量計(jì)為1∶1.2。
8.如權(quán)利要求2所述治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，其特征是，步驟(6)中所述基質(zhì)中分散劑選自聚乙二醇400、花生油、玉米油、大豆油、色拉油中的一種，混懸劑選自蜂蠟、硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、阿拉伯膠、白芨膠、蟲膠、卵磷脂、凡士林、硬脂醇中的一種，抗氧劑選自二丁基甲苯酚、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸鈉中的一種，防腐劑選自尼泊爾金甲酯、羥苯乙酯、苯甲酸鈉中的一種；且分散劑∶混懸劑∶抗氧劑∶防腐劑的配比按重量比是1∶0.6～0.8∶0.3～0.5∶0.01～0.03。
9.如權(quán)利要求8所述治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，其特征是，步驟(6)中所述基質(zhì)中分散劑是聚乙二醇400、大豆油和色拉油中的一種，混懸劑是聚乙二醇6000、蜂蠟和卵磷脂中的一種，抗氧劑是二丁基甲苯酚，防腐劑是尼泊爾金甲酯；且分散劑∶混懸劑∶抗氧劑∶防腐劑的配比按重量比是1∶0.7∶0.4∶0.02。
10.如權(quán)利要求2所述治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑的制備方法，其特征是，步驟(7)中所述附加劑選自聚乙二醇400、聚山梨醇中的一種，且明膠∶甘油∶水∶附加劑的配比按重量比是1∶0.4∶0.8∶0.03。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療冠心病、心絞痛的中藥軟膠囊制劑，由組分三七、紅花、川芎以重量比為1∶1∶2組成。本發(fā)明還公開了該中藥軟膠囊制劑的制備方法，包括三七的乙醇浸提，紅花、川芎煎煮，濃縮，川芎揮發(fā)油提取、包合，藥物細(xì)粉合并、混勻，以及藥物細(xì)粉與基質(zhì)以重量計(jì)為1∶0.5～2.5的比例混合，制得軟膠囊內(nèi)容物及壓制成軟膠囊制劑等步驟。本發(fā)明的中藥軟膠囊制劑，將藥材提取物制成固體粉末，混懸于基質(zhì)中，大大的提高了藥物的穩(wěn)定性和儲(chǔ)運(yùn)能力，提高了藥物的生物利用度，增強(qiáng)了療效，并減少了服用量，更還便于服用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1682904SQ20051004255
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月10日
發(fā)明者劉現(xiàn)永 申請(qǐng)人:劉現(xiàn)永