專利名稱：硫普羅寧注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，本發(fā)明主要涉及硫普羅寧注射液及其制備方法。
背景技術：
硫普羅寧(Tiopronin，MPG)是一種含巰基甘氨酸類化合物，具有改善肝功能的作用。化學名為N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸結構式如下 目前硫普羅寧的藥物制劑有片劑和注射用粉針。專利申請CN1488343 A公開了一種硫普羅寧凍干粉針。但是以上品種在臨床應用時要用水進行溶解，極易造成因藥物溶解不充分，在給人注射時產(chǎn)生危險。而凍干粉針的生產(chǎn)工藝對設備要求較嚴格，生產(chǎn)條件比較苛刻，能源消耗較大，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。而且，硫普羅寧在水中的穩(wěn)定性差，直接影響了該藥物在臨床中的應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術不足，提供了一種穩(wěn)定性高的硫普羅寧水溶液藥物制劑，即為硫普羅寧注射液。
本發(fā)明還提供了硫普羅寧注射液的制備方法。
本發(fā)明的主要貢獻為解決了硫普羅寧在水中穩(wěn)定差的現(xiàn)有技術不足。
本發(fā)明的貢獻還提供了一種能源消耗小，利于工業(yè)化大生產(chǎn)的硫普羅寧藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明硫普羅寧注射液由活性成份硫普羅寧和藥物可以接受的輔料成份組成。
本發(fā)明硫普羅寧注射液中所加的輔料優(yōu)先選擇金屬螯合劑。
在本發(fā)明中作為輔料的金屬螯合劑可以僅選一種物質(zhì)，也可以兩種或兩種以上的金屬螯合劑一并加入。
本發(fā)明金屬螯合劑優(yōu)先選擇依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、枸緣酸、蘋果酸。
本發(fā)明金屬螯合劑和硫普羅寧之間的重量配比范圍為1∶800～1500。
本發(fā)明金屬螯合劑和硫普羅寧之間的優(yōu)選重量配比范圍為1∶900～1100。
本發(fā)明活性組份硫普羅寧和輔料的最佳配比是，輔料選擇依地酸鈣鈉，依地酸鈣鈉和硫普羅寧的重量比為1∶1000。
本發(fā)明制備成藥物制劑后，其藥劑學上所述的藥品規(guī)格為含活性成份硫普羅寧1-1000mg。優(yōu)選含活性成份硫普羅寧25mg，50mg，100mg，200mg，250mg。
本發(fā)明硫普羅寧注射液中含活性成份硫普羅寧的濃度范圍是25mg/ml～100mg/ml。
本發(fā)明硫普羅寧注射液中含活性成份硫普羅寧的最佳濃度值是50mg/ml。
在本發(fā)明的配方中還可以加入適量的等滲劑，制備成藥劑學上所述的硫普羅寧輸液劑。等滲劑可以是氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘油或各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
本發(fā)明硫普羅寧注射液由以下方法制得a.備料準備硫普羅寧，按照配比范圍準備輔料，將注射用水充氮30分鐘；b.配藥a).將硫普羅寧加入到準備好的注射用水中，攪拌使溶解，配制成濃度為25～100(mg/ml)的硫普羅寧溶液，將全部輔料加入到硫普羅寧溶液中，攪拌使溶解，得溶液①；b).將溶液①用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.5～5.5，得溶液②；c.精濾取溶液②，按液體體積計算加入0.01～0.03％(g/ml)的針用活性碳，通氮氣下攪拌15～30分鐘，用0.45μm的微孔濾膜過濾，至澄明度符合中國藥典2005版規(guī)定，得溶液③；d.灌裝取常規(guī)工藝洗凈的安瓿，將溶液③灌裝其中，灌裝后向安瓿內(nèi)通氮氣至排空安瓿內(nèi)空氣，通氣后迅速封口；e.滅菌取上步驟已封口的安瓿，在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得本發(fā)明硫普羅寧注射液。
本發(fā)明的配方中加入適量的等滲劑制成藥劑學上所述的輸液劑時，灌裝步驟所用的安瓿改用為容量在50ml(包括50ml)以上的的包裝材料，如玻璃輸液瓶，塑料輸液瓶，輸液袋等。
上述制備方法中的配藥步驟，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)后的PH值最佳值為5.0。
上述制備方法中的配藥步驟，用于調(diào)節(jié)PH值的氫氧化鈉溶液也可以用氫氧化鉀等其他堿性試劑替代。
本發(fā)明硫普羅寧注射液具有穩(wěn)定性好，便于臨床應用和安全性高等優(yōu)點。為了便于理解，下述實驗結果能夠說明本發(fā)明的優(yōu)點。
硫普羅寧注射液含量測定方法精密量取硫普羅寧注射液適量(約相當于硫普羅寧0.25g)，加水20ml搖勻后，加淀粉指示液1ml，用碘滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍色并持續(xù)30秒鐘不褪。每1ml的碘滴定液(0.1mol/L)相當于16.32mg的C5H9NO3S。淀粉指示液和碘滴定液配制方法符合中國藥典2005版附錄標準。計算公式如下
注V——消耗碘滴定液的體積(ml)上述硫普羅寧含量的測定方法和計算公式也適用于測定本說明書中所提及的其它溶液中的硫普羅寧含量。
制備本發(fā)明硫普羅寧注射液。取硫普羅寧100g，輔料依地酸鈣鈉0.1g，注射用水2000ml；將注射用水通氮氣30分鐘，備用。將硫普羅寧全部加入到準備好的通完氮氣的注射用水中，攪拌使溶解，將全部輔料依地酸鈣鈉加入其中，攪拌使溶解；用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)上述混合液PH值至5；按液體體積計算加入0.02％(g/ml)的針用活性碳，通氮氣下攪拌15～30分鐘，用0.45μm的微孔濾膜過濾，至濾液澄明度符合中國藥典2005版規(guī)定；取常規(guī)工藝洗凈的安瓿，將濾液灌裝其中，灌裝后向安瓿內(nèi)通氮氣至排空安瓿內(nèi)空氣，通氣后迅速封口；將上述封好口的安瓿在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，制得本發(fā)明硫普羅寧注射液A。
其它步驟相同，僅除去上述制備硫普羅寧注射液A步驟中用到氮氣的工藝，制得溶液B。
觀察本發(fā)明硫普羅寧注射液A和溶液B的外觀，測定兩溶液中硫普羅寧的含量，測定兩溶液的PH值，結果如下表1表1、氮氣對穩(wěn)定性的影響pH值 性狀含量％硫普羅寧注射液A 5.13 無色澄明液體99.69溶液B5.01 微黃色液體 96.11結果表明，在制備工藝中通氮氣步驟大大提高了硫普羅寧注射液的穩(wěn)定性。
其它步驟同制備本發(fā)明硫普羅寧注射液A工藝，僅除去上述制備工藝中所加的輔料依地酸鈣鈉，制得溶液C。
觀察本發(fā)明硫普羅寧注射液A和溶液C的外觀，測定兩溶液中硫普羅寧的含量，測定兩溶液的PH值，結果如下表2表2、輔料對穩(wěn)定性的影響pH值性狀 含量％溶液C 滅菌前5.19無色澄明液體 100.65(未加依地酸鈣鈉) 滅菌后4.85淡黃色液體97.83硫普羅寧注射液A 滅菌前5.17無色澄明液體 100.68(加依地酸鈣鈉)滅菌后5.15無色澄明液體 100.61結果表明，在加入輔料依地酸鈣鈉后，大大提高了本發(fā)明硫普羅寧注射液的穩(wěn)定性。
為了更好說明本發(fā)明硫普羅寧注射液具有良好的穩(wěn)定性，對本發(fā)明進行室溫穩(wěn)定性考察試驗，說明本發(fā)明的有益效果。
取上述制備方法制備的硫普羅寧注射液A，室溫放置9個月，分別于放置0天，放置3個月、6個月、9個月、12個月及16個月時按中國藥典2000年版附錄IB中規(guī)定檢測澄明度、觀察外觀，測定硫普羅寧的含量，結果如下表3表3、硫普羅寧注射液室溫考察試驗

結果表明，本發(fā)明硫普羅寧注射液具有良好的穩(wěn)定性。
為了說明本發(fā)明具有良好的安全性，對本發(fā)明硫普羅寧注射液進行藥理學試驗，說明本發(fā)明具有安全性高的有益效果。
取體重在250～350g的豚鼠18只，由濟南三九益民醫(yī)藥有限公司提供，合格證號魯動質(zhì)字D20020606。將豚鼠分成陰性對照組、陽性對照組和硫普羅寧注射液A受試物組，每組6只。陰性對照組每天腹腔注射0.9％生理鹽水0.5ml/只，受試物組每天腹腔注射本發(fā)明硫普羅寧注射液A0.5ml/只，陽性對照組每天腹腔注射5％卵白蛋白生理鹽水0.5ml/只，5％卵白蛋白生理鹽水為自制，取新鮮蛋清，臨用時在無菌條件下用生理鹽水配成5％濃度。每組豚鼠連續(xù)注射三天。分別在第一次注射后14日及21日每組各取3只豚鼠靜脈注射第一次注射的相應藥物1ml/只，觀察豚鼠在注射15分鐘內(nèi)的反應。結果如下陰性對照組豚鼠于第一次腹腔0.9％生理鹽水后第14天及第21天靜脈注射0.9％生理鹽水1ml/只，均未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、干咳或咳嗽3聲等癥狀，也未出現(xiàn)啰音、抽搐、虛脫或死亡等癥狀。受試物組豚鼠于第一次腹腔注射硫普羅寧注射液A后第14天及第21天靜脈注射硫普羅寧注射液A 1ml/只，均未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、干咳或咳嗽3聲等癥狀，也未出現(xiàn)啰音、抽搐、虛脫或死亡等癥狀，與陰性對照組無差異。陽性對照組動物于第一次給藥后第14天及第21天分別靜脈注射5％卵白蛋白生理鹽水1ml/只，6只豚鼠均在給藥后5分鐘內(nèi)出現(xiàn)站立不穩(wěn)、抽搐、倒地、呼吸困難等癥狀，分別在1分15秒～2分00秒內(nèi)死亡，與陰性對照組有很大差異。
根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2000版，二部)規(guī)定，本發(fā)明硫普羅寧注射液A過敏試驗結果為陰性，說明本發(fā)明藥物是安全的。
具體實施例為了更好地了解和實施本發(fā)明，將本發(fā)明具體實施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于此實施例1取硫普羅寧100g，輔料依地酸鈣鈉0.1g，注射用水2000ml；將注射用水通氮氣30分鐘，備用。將硫普羅寧全部加入到準備好的通完氮氣的注射用水中，攪拌使溶解，將全部輔料依地酸鈣鈉加入其中，攪拌使溶解；用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)上述混合液PH值至5；按液體體積計算加入0.02％(g/ml)的針用活性碳，通氮氣下攪拌20分鐘，用0.45μm的微孔濾膜過濾，至濾液澄明度符合中國藥典2005版規(guī)定；取常規(guī)工藝洗凈的安瓿，將濾液灌裝其中，灌裝后向安瓿內(nèi)通氮氣至排空安瓿內(nèi)空氣，通氣后迅速封口；將上述封好口的安瓿在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得本發(fā)明硫普羅寧注射液實施例2取硫普羅寧150g，輔料依地酸鈣鈉0.1g，注射用水2000ml，其它步驟同實施例1。
實施例3取硫普羅寧80g，輔料依地酸二鈉0.1g，注射用水2000ml，其它步驟同實施例1。
實施例4取硫普羅寧110g，輔料依地酸二鈉0.1g，注射用水2000ml，其它步驟同實施例1。
實施例5取硫普羅寧150g，輔料依地酸鈣鈉0.1g，輔料依地酸二鈉0.05g，注射用水2000ml，其它步驟同實施例1。
實施例6取硫普羅寧100g，輔料依地酸二鈉0.1g，注射用水4000ml，其它步驟同實施例1。
實施例7取硫普羅寧100g，輔料枸緣酸0.1g，注射用水1000ml，其它步驟同實施例1。
實施例8取硫普羅寧100g，輔料依地酸鈣鈉0.1g，注射用水2000ml；向水中加入適量的氯化鈉，調(diào)節(jié)滲透壓至290～300mosm/kg；將注射用水通氮氣30分鐘，備用。將硫普羅寧全部加入到準備好的通完氮氣的注射用水中，攪拌使溶解，將全部輔料依地酸鈣鈉加入其中，攪拌使溶解；用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)上述混合液PH值至5；按液體體積計算加入0.02％(g/ml)的針用活性碳，通氮氣下攪拌20分鐘，用0.45μm的微孔濾膜過濾，至濾液澄明度符合中國藥典2005版規(guī)定；灌裝入玻璃瓶中，壓蓋；將上述裝有溶液的玻璃瓶在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得本發(fā)明硫普羅寧的輸液劑。
權利要求
1.一種硫普羅寧注射液，其含有作為活性成份的硫普羅寧化合物。
2.一種硫普羅寧注射液，其含有作為活性成份的硫普羅寧化合物和可以接受的輔料。
3.根據(jù)權利要求2所述的硫普羅寧注射液，其中輔料是金屬螯合劑。
4.根據(jù)權利要求3所述的硫普羅寧注射液，其中金屬螯合劑和硫普羅寧之間的重量配比范圍為1∶800～1500。
5.根據(jù)權利要求3所述的硫普羅寧注射液，其中金屬螯合劑和硫普羅寧之間的重量配比范圍為1∶900～1100。
6.根據(jù)權利要求3所述的硫普羅寧注射液，其中金屬螯合劑選擇依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、枸緣酸、蘋果酸之中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求3所述的硫普羅寧注射液，其中金屬螯合劑是依地酸鈣鈉。
8.根據(jù)權利要求7所述的硫普羅寧注射液，其中依地酸鈣鈉和硫普羅寧的重量配比為1∶1000。
9.根據(jù)權利要求1～7所述的硫普羅寧注射液，其中含硫普羅寧的濃度范圍是25mg/ml～100mg/ml。
10.根據(jù)權利要求1～7所述的硫普羅寧注射液，其中含硫普羅寧的濃度是50mg/ml。
11.根據(jù)權利要求1～7所述的硫普羅寧注射液，其中藥劑學上所述的藥品規(guī)格為含硫普羅寧1～1000mg。
12.根據(jù)權利要求1～7所述的硫普羅寧注射液，其中藥劑學上所述的藥品規(guī)格為含硫普羅寧25mg，50mg，100mg，200mg，250mg。
13.根據(jù)權利要求1～12之一硫普羅寧注射液的制備方法，包括下列步驟a.備料準備硫普羅寧，按照配比范圍準備輔料，將注射用水充氮30分鐘；b.配藥a).將硫普羅寧加入到準備好的注射用水中，攪拌使溶解，配制成濃度為25～100(mg/ml)的硫普羅寧溶液，將全部輔料加入到硫普羅寧溶液中，攪拌使溶解，得溶液①；b).將溶液①用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.5～5.5，得溶液②；c.精濾取溶液②，按液體體積計算加入0.01～0.03％(g/ml)的針用活性碳，通氮氣下攪拌15～30分鐘，用0.45μm的微孔濾膜過濾，至澄明度符合中國藥典2005版規(guī)定，得溶液③；d.灌裝取常規(guī)工藝洗凈的安瓿，將溶液③灌裝其中，灌裝后向安瓿內(nèi)通氮氣至排空安瓿內(nèi)空氣，通氣后迅速封口；e.滅菌取上步驟已封口的安瓿，在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得本發(fā)明硫普羅寧注射液。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，本發(fā)明主要涉及硫普羅寧注射液其制備方法。本發(fā)明克服了硫普羅寧在水中穩(wěn)定性差的現(xiàn)有技術不足，提供了一種硫普羅寧注射液。本發(fā)明同時還提供了硫普羅寧注射液的制備方法。
文檔編號A61K31/197GK1698595SQ200510043290
公開日2005年11月23日 申請日期2005年4月28日 優(yōu)先權日2005年4月28日
發(fā)明者杜振新, 盧秀蓮, 邢晉華, 王紹同, 薛長明, 李大濤, 李明麗, 賈濤, 劉同欣 申請人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司