專利名稱：阿德福韋酯高效制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說它是一種阿德福韋酯高效制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil)的結(jié)構(gòu)式如下 阿德福韋酯為阿德福韋的前體藥物，為嘌呤類衍生物，可以口服，口服后水解為阿地福韋，不需要磷酸化即有抗病毒作用。本品能抑制HBV DNA多聚酶的活性，并能滲入到乙肝病毒的DNA中，抑制病毒的復(fù)制，對(duì)拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的HBV病毒株，均有很強(qiáng)的抑制作用。臨床可用于肝炎和AIDS疾病的治療。
阿德福韋酯的CA登錄號(hào)為[142340-994]。阿德福韋最早申請(qǐng)的化合物專利為捷克斯洛伐克專利CS263951，優(yōu)先權(quán)日為1985.04.25，同等專利有EP 206459，US 4808716。其它專利包括US 4724233、WO 9904774，WO 0035460等。研制阿德福韋酯的Gilead Sciences公司在中國(guó)申請(qǐng)了該藥的有關(guān)專利專利公開號(hào)CN 1251592(核苷酸類似物組合物)，專利公開號(hào)CN 1330547(藥用制劑)。相關(guān)的專利還有02159033.8，涉及阿德福韋酯的軟膠囊及其制備方法，該軟膠囊制劑是通過阿德福韋酯與聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油等物質(zhì)混溶，然后用明膠、甘油材料制成的；另外還有多個(gè)專利申請(qǐng)，如03101361.9阿德福韋酯腸溶制劑；03154126.7包含阿德福韋和硒化合物的聯(lián)合用藥物；02151017.2一種制備阿德福韋雙特戊酯的方法；02149420.7含阿德福韋地匹福酯的藥物組合物(強(qiáng)親水溶性載體，PEG PVP)；02134009.9一種阿德福韋酯的新結(jié)晶形態(tài)及制備方法；02148744.8阿德福韋酯新結(jié)晶形態(tài)及其制備方法；03100167.X阿德福韋酯新晶態(tài)、新晶態(tài)組合物及其制備方法；02137905.X匹伏阿德福韋的晶型；0211.1037.9阿德福韋酯無定形固化物及制備方法03109894.0阿德福韋酯的晶型；03150966.5一種阿德福韋酯新的晶型及其制備方法；03114984.7阿德福韋和阿德福韋雙特戊酰氧基甲酯非腸道給藥制劑(申請(qǐng)的是鉀鹽、鈉鹽、氨、苦參鹽等)。已經(jīng)申請(qǐng)的專利中未見采用脂肪酸作為增溶劑，采用脂肪酸作為增溶劑具有如下優(yōu)點(diǎn)1、提高生物利用度；2、可以制成多種制劑，特別是使原本不溶解于植物油或動(dòng)物油的阿德福韋酯，通過脂肪酸的增溶作用而能溶解，從而可以制成透明的溶液型油性制劑。在現(xiàn)有的專利和文獻(xiàn)中也未見涉及采用磷脂溶解分散阿德福韋酯。阿德福韋酯在大鼠中口服生物利用度最高約為34％～47％，在人體試驗(yàn)中口服生物利用度約為59％，造成較大的浪費(fèi)，有必要通過制劑手段提高其生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是利用脂肪酸溶解阿德福韋酯成為溶液，再與其它成分混合，可制成阿德福韋酯高效制劑、高生物利用度的軟膠囊、液體型的硬膠囊(包括自乳軟膠囊)、口服液、顆粒劑、片劑、硬膠囊劑等制劑。并提供一種可行的制備方法。所說的脂肪酸為C6-C30的飽和或不飽和脂肪酸，如己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕櫚酸、(亞)油酸、亞麻油酸、二十二碳六烯酸(DHA)、膽酸(豬、鵝、熊去氧膽酸)、去氫膽酸等。所說的其它成分包括油相、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑、蔗糖等輔料。所說的油相為C6-C18的植物油或動(dòng)物油(包括經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、橄欖油、大豆油、紅花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(稱為中鏈三甘油酯MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯等。所說的乳化劑包括(液態(tài))磷脂、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐溫類、司盤類中的一種或幾種混合物；助乳化劑為乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基異山梨酯中的一種或幾種混合物；抗氧化劑包括丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物。所說的藥物與脂肪酸、油相、助乳化劑、乳化劑的組成重量比為1∶0.3～500∶0～50∶0～50∶0-50。制備方法為稱取處方量的各成分，先將藥物與脂肪酸混合，攪拌(室溫-80℃)溶解后，依次加入油相、助乳化劑、乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊或灌裝硬膠囊(包括自乳軟膠囊)(采用硬脂酸，還可以制成滴丸劑)。所說的其它成分還包括蔗糖、微晶纖維素、低聚糖、乳糖、環(huán)糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微粉硅膠、甜味劑、香精等成分，可以進(jìn)一步制成口服液、顆粒劑、片劑、硬膠囊劑等制劑；另外，將阿德福韋酯與磷脂混合溶解分散后，加入蔗糖、微晶纖維素、低聚糖、乳糖、環(huán)糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微粉硅膠、甜味劑、香精等成分中的一種或幾種混合物，可以制成口服液、顆粒劑、片劑、硬膠囊劑等制劑；其中藥物與磷脂的比例為1∶10-100。其粒度范圍為5nm-5000nm。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是可以明顯提高阿德福韋酯的生物利用度，從而提高藥物療效。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的詳細(xì)組分由下列實(shí)施例給出，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不僅局限于此。粒度測(cè)定儀本實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用PSS.NICOMPTM380作為測(cè)定粒徑的儀器。
微射流儀(Microfluidic公司，美國(guó))，均質(zhì)機(jī)等。
HPLC分析色譜柱:氰基柱；流動(dòng)相乙腈-磷酸鹽緩沖液(25mmol/L，pH4)(35∶65，V/V)；檢測(cè)波長(zhǎng)260nm；流速1mL/min。阿德福韋(降解產(chǎn)物、有關(guān)物質(zhì))、阿德福韋單酯(降解產(chǎn)物、有關(guān)物質(zhì))、阿德福韋酯的保留時(shí)間分別為3.8min、6.1min、11.2min實(shí)施例1組分 重量(克)阿德福韋酯1己酸 0.3無水乙醇 1油酸乙酯 20制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、無水乙醇與己酸，40℃下攪拌溶解，加入油酸乙酯，混合后即得阿德福韋酯液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑。
實(shí)施例2組分 重量(克)阿德福韋酯 1辛酸 0.1油酸 1豆油 3辛葵酸甘油酯 17α-生育酚0.1稱取處方量的阿德福韋酯、辛酸、油酸混合，于室溫?cái)嚢枞芙猓尤胄量岣视王?、?生育酚與豆油，充分混勻溶解后即得阿德福韋酯液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑。
實(shí)施例3組分 重量(克)阿德福韋酯 1亞麻油酸 500丁基羥基茴香醚 0.1二甲基異山梨酯 50制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、亞麻油酸，于室溫?cái)嚢枞芙?，加入丁基羥基茴香醚與二甲基異山梨酯，混合溶解即得阿德福韋酯液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑。水中自乳化形成的乳滴平均粒度為30-5000nm。
實(shí)施例4組分重量(克)阿德福韋酯 1月桂酸 2乙醇1丙二醇 0.5
橄欖油 20α-醋酸生育酚 5制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、月桂酸、乙醇、丙二醇，50℃下攪拌溶解，加入α-醋酸生育酚與橄欖油，充分混勻溶解后即得阿德福韋酯液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑。
實(shí)施例5組分重量(克)阿德福韋酯 1葵酸10辛葵酸甘油酯10亞油酸乙酯 10椰子油 1丁基羥基茴香醚 1制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、葵酸、亞油酸乙酯，50℃下攪拌溶解，加入辛葵酸甘油酯、椰子油與丁基羥基茴香醚，充分混勻溶解后即得阿德福韋酯液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑。
實(shí)施例6組分 重量(克)阿德福韋酯 1油酸 30液態(tài)磷脂 10司盤80 1制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、油酸、液態(tài)磷脂與司盤80，充分混勻攪拌溶解后即得阿德福韋酯液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑。
實(shí)施例7組分 重量(克)阿德福韋酯1油酸 5DHA 5膽酸 5多孔淀粉 50微粉硅膠 1制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、油酸、DHA、膽酸，50℃下攪拌溶解，加入多孔淀粉與微粉硅膠，充分混勻后即得阿德福韋酯粉體。所得粉體可制備成硬膠囊劑，加入適量的甜味劑、微晶纖維素等成分可以制備片劑。
實(shí)施例8組分重量(克)阿德福韋酯 1葵酸1乙醇3維生素E 1制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、葵酸、維生素E、乙醇，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后即得阿德福韋酯液體。所得液體中加入蔗糖、低聚糖、乳糖、環(huán)糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、、甜味劑、香精等成分，可以進(jìn)一步制成顆粒劑、片劑、硬膠囊劑等制劑。
實(shí)施例9組分重量(克)阿德福韋酯 1磷脂10乙醇5TPGS1蔗糖600甜味劑 適量奶油香精適量水 加至1000制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、磷脂、乙醇、TPGS，加熱溶解后加入水、甜味劑、奶油香精，過均質(zhì)機(jī)(或微射流)得阿德福韋酯納米液體，其粒度為5nm-200nm。所得液體可進(jìn)一步進(jìn)行噴霧干燥，得顆粒(散)劑。噴霧干燥或冷凍干燥所得固體再水化后的粒度為10nm-800nm。
實(shí)施例10組分 重量(克)阿德福韋酯 1磷脂 30乙醇 適量甜味劑 適量椰子香精 適量水 加至1000制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、磷脂，置于配料罐中，加入乙醇，于50℃加熱溶解后，加入水，攪拌水化，過均質(zhì)機(jī)(或微射流)得阿德福韋酯納米液體。所得液體中加入甜味劑、椰子香精，可得口服液；其粒度為5nm-500nm。加入蔗糖等輔料進(jìn)行噴霧干燥或冷凍干燥，得顆粒沖劑(也可將液體裝入口服液瓶中進(jìn)行冷凍干燥，得冷干型口服液)。噴霧干燥或冷凍干燥所得固體再水化后的粒度為30nm-2000nm。
實(shí)施例11組分重量(克)阿德福韋酯 2.5磷脂250乙醇適量α-硫辛酸 1蔗糖適量香精適量水 加至1000制備工藝稱取處方量的阿德福韋酯、磷脂、α-硫辛酸，置于配料罐中，加入乙醇，于80℃加熱溶解后，備用。另外稱取處方量的蔗糖，加入水溶解后，與上述阿德福韋酯磷脂溶液混合，攪拌水化，過均質(zhì)機(jī)(或微射流)得阿德福韋酯納米液體。其粒度為5nm-500nm。所得液體中加入甜味劑、椰子香精，可得口服液；進(jìn)行噴霧干燥或冷凍干燥，得顆粒沖劑(也可將液體裝入口服液瓶中進(jìn)行冷凍干燥，得冷干型口服液)。噴霧干燥或冷凍干燥所得固體再水化后的粒度為50nm-5000nm。
實(shí)施例12滴丸劑組分重量(克)阿德福韋酯 1硬脂酸 10乙醇適量稱取處方量的阿德福韋酯、硬脂酸，置于配料罐中，加入乙醇，于60℃加熱溶解后，按滴丸工藝制成滴丸劑(阿德福韋酯與硬脂酸的比例可為1∶0.3～50，還可以根據(jù)需要加入其他輔料，如十八醇、司盤、吐溫、單甘酯)。
實(shí)施例13藥物吸收試驗(yàn)參照文獻(xiàn)(孟志云等，阿德福韋二吡呋酯在獼猴體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及在大鼠體內(nèi)的組織分布.中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2003，17(6)447-450)，測(cè)定大鼠灌胃后的血清、肝臟、胃中的濃度(注(1)-代表原料；(2)-代表實(shí)施例5；(3)-代表實(shí)施例11)。結(jié)果見表1。
表1、藥物吸收試驗(yàn)結(jié)果(n＝3)


由此可知，本發(fā)明的制劑中藥物吸收快，在肝臟中的分布高于原藥物，利于疾病的治療。
實(shí)施例14藥物穩(wěn)定性取實(shí)施例3、8、11與原料，置于30℃，放置3個(gè)月，進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果見表2。
表2、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

由此可知，本發(fā)明的制劑具有較好的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.阿德福韋酯高效制劑，其特征在于用脂肪酸溶解阿德福韋酯成為溶液，再與藥物輔料成分混合，制成的高生物利用度制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯高效制劑，其特征在于脂肪酸為C6-C30的飽和或不飽和脂肪酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿德福韋酯高效制劑，其特征在于所述的脂肪酸為己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕櫚酸、油酸、亞麻油酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸(DHA)；膽酸、去氫膽酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯高效制劑，其特征在于所述的藥物輔料包括油相、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑、蔗糖、微晶纖維素、低聚糖、乳糖、環(huán)糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微粉硅膠、甜味劑、香精。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿德福韋酯高效制劑，其特征在于所述的油相為C6-C18的植物油或動(dòng)物油，甘油三酸酯，脂肪酸的衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿德福韋酯高效制劑，其特征在于所述的乳化劑包括磷脂或液態(tài)磷脂、HSl5(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、polyethyleneglycol 660 hydroxystearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、蔗糖脂肪酸酯、吐溫類、司盤類中的一種或幾種混合物；助乳化劑為乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基異山梨酯中的一種或幾種混合物；抗氧化劑包括丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯高效制劑，其特征在于藥物與脂肪酸、油相、助乳化劑、乳化劑的組成重量比為1∶0.3～500∶0～50∶0～50∶0～50。
8.一種如權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯高效制劑的制備方法，其特征在于稱取處方量的各成分，先將藥物與脂肪酸混合，在室溫～80℃下攪拌，溶解后，依次加入油相、助乳化劑、乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊或灌裝硬膠囊及自乳軟膠囊，其粒度范圍為5nm～5000nm，采用硬脂酸，還可以制成滴丸劑。
9.一種如權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯高效制劑的制備方法，其特征在于將阿德福韋酯與磷脂混合溶解后，加入蔗糖、微晶纖維素、低聚糖、乳糖、環(huán)糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微粉硅膠、甜味劑、香精成分中的一種或幾種混合物，可以制成口服液、顆粒劑、片劑、硬膠囊劑等制劑；其中藥物與磷脂的比例為1∶10～100，其粒度范圍為5nm～5000nm。
全文摘要
本發(fā)明是阿德福韋酯高效制劑及其制備方法，利用脂肪酸溶解阿德福韋酯成為溶液，再混合油、乳化劑等，制成軟膠囊、液體型的硬膠囊(包括自乳軟膠囊)；也可以制成口服液；加入蔗糖等輔料，可以制成顆粒劑、片劑、硬膠囊劑。采用該組合可以明顯提高阿德福韋酯的生物利用度，提高藥物療效。藥物與脂肪酸、油相、助乳化劑、乳化劑的組成重量比例為1∶0.3～500∶0～50∶0～50∶0－50。稱取處方量的各成分，先將藥物與脂肪酸混合，攪拌(室溫－80℃)溶解后，依次加入油相、助乳化劑、乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊或灌裝硬膠囊。阿德福韋酯也可與磷脂溶解混合，加入或不加入其他輔料制成高效的軟膠囊、硬膠囊、口服液、顆粒劑、片劑等制劑。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1799550SQ20051004560
公開日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2005年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月4日
發(fā)明者鄧意輝, 吳紅兵, 張玲玲 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)