專(zhuān)利名稱(chēng)：天然產(chǎn)物桑皮苷的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，首次公開(kāi)了桑皮苷(mulberroside A)在制藥領(lǐng)域的新用途。它是一種由天然植物、中藥材或中藥飲片中提取出來(lái)的具有顯著鎮(zhèn)咳作用和一定平喘作用的二苯乙烯苷類(lèi)成分。具體地說(shuō)該天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-[2-[4-(β-D-葡萄吡喃糖基-氧-2-羥苯基)-(E)-乙烯基]-5-羥苯基-β-D-葡萄吡喃糖苷。
背景技術(shù)：
由于人類(lèi)生存環(huán)境的日益變化，由人類(lèi)自身敏感性及環(huán)境污染所造成的呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率不斷上升，其中咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病的常見(jiàn)癥狀之一。目前臨床上所使用的鎮(zhèn)咳藥大多是化學(xué)藥品，及中藥的復(fù)方制劑?；瘜W(xué)藥品按鎮(zhèn)咳作用機(jī)理可分為中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥兩類(lèi)。中樞性鎮(zhèn)咳藥，大多是嗎啡類(lèi)生物堿及其衍生物，如可待因(甲基嗎啡)。這類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)早、鎮(zhèn)咳效應(yīng)也較好，但具有依賴性，因此目前臨床上應(yīng)用較少。盡管在分析嗎啡類(lèi)生物堿構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)改構(gòu)或合成開(kāi)發(fā)出一些依賴性較小的中樞鎮(zhèn)咳藥如右美沙芬(右甲嗎啡)，但在使用上也需要對(duì)其副作用給予充分的注意。外周性鎮(zhèn)咳藥，如那可丁等，多數(shù)也是生物堿類(lèi)藥物，服用時(shí)會(huì)產(chǎn)生惡心、心悸、頭暈等不良反應(yīng)。而一些中藥，如貝母、麻黃、甘草、紫蘇、杜鵑、秦皮等，被證實(shí)了具有良好的鎮(zhèn)咳作用，這些中藥多數(shù)是以復(fù)方制劑的形式應(yīng)用于臨床，從這些中藥中開(kāi)發(fā)出的單體鎮(zhèn)咳藥寥寥無(wú)幾，目前進(jìn)入臨床應(yīng)用的僅有麻黃堿、巖白菜素等少數(shù)幾種。
桑白皮(Cortex Mori Albae)又名桑根白皮、桑皮、桑根皮、白桑皮，為?？浦参颩orus alba L.的根皮。桑白皮味甘、辛，性寒，歸肺、脾經(jīng)。桑白皮自古以來(lái)就在民間用于鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰、消炎、利尿等病癥的治療，在方劑中廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種天然產(chǎn)物桑皮苷在制藥領(lǐng)域的新用途。具體地說(shuō)，桑皮苷對(duì)多種引咳動(dòng)物模型表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)咳作用，對(duì)引喘動(dòng)物模型表現(xiàn)出一定的平喘作用。表明該化合物可用作制備咳嗽和哮喘的預(yù)防和治療藥物。我們采用體內(nèi)藥物代謝研究法對(duì)桑白皮的水提物大鼠灌胃后體內(nèi)吸收成分進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)多個(gè)二苯乙烯類(lèi)成分(Natural Medicines 50(2)，103-108)，并通過(guò)進(jìn)一步研究證明了這些成分主要來(lái)自于桑白皮中的桑皮苷(Mulberroside A)(Biol.Pharm.Bull.1996，19，1463-1467)。在此基礎(chǔ)上利用分離色譜手段制備足量桑皮苷進(jìn)行相關(guān)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，首次發(fā)現(xiàn)了桑皮苷具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用和一定的平喘作用，從而闡明了桑白皮發(fā)揮鎮(zhèn)咳平喘作用的藥效成分，為其臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。
所述的鎮(zhèn)咳平喘天然產(chǎn)物桑皮苷，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-[2-[4-(β-D-葡萄吡喃糖基-氧-2-羥苯基)-(E)-乙烯基]-5-羥苯基-β-D-葡萄吡喃糖苷，用該化合物作為藥效成分來(lái)制備止咳平喘的藥物制劑，可單獨(dú)或與適宜的賦形劑等結(jié)合，按照常規(guī)方法制成口服給藥、鼻腔給藥、肌肉和靜脈給藥劑型等。
所述的鎮(zhèn)咳平喘天然產(chǎn)物桑皮苷，它是從桑白皮、桑根皮、桑樹(shù)皮、桑枝以及藜蘆的地上部分或種子中提取出來(lái)的；提取和分離方法均為本專(zhuān)業(yè)中常見(jiàn)的方法。
所述的具有鎮(zhèn)咳平喘藥效天然產(chǎn)物桑皮苷，采用高效液相色譜法(紫外檢測(cè)器)測(cè)得桑皮苷的含量為98.6％。
所述的具有鎮(zhèn)咳平喘藥效的天然產(chǎn)物桑皮苷，桑皮苷對(duì)小鼠、豚鼠的多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)咳作用和一定的平喘作用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了桑白皮發(fā)揮鎮(zhèn)咳平喘作用的藥效成分，為其臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。桑皮苷作為一個(gè)天然的鎮(zhèn)咳劑，具有無(wú)成癮性和毒副作用、服用量較小的特點(diǎn)。


圖1為桑皮苷的高效液相色譜分析圖譜(檢測(cè)波長(zhǎng)為325nm)圖2為桑皮苷的三維高效液相色譜分析圖譜。
圖3為桑皮苷提取的紫外吸收光譜。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1小鼠氨水鎮(zhèn)咳試驗(yàn)桑皮苷(MUL)以0.04g/kg，0.08g/kg，0.16g/kg ig給藥，4L鐘罩，恒壓噴入濃氨水(25％)8次，觀察咳嗽潛伏期和3min內(nèi)的咳嗽次數(shù)?？瞻讓?duì)照為1％羧甲基纖維素鈉，陽(yáng)性藥為依刻(pentoxyverine)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示(見(jiàn)表1)桑皮苷(MUL)0.08g/kg，0.16g/kg可延長(zhǎng)咳嗽潛伏期，中劑量組(0.08g/kg)與空白組比較有顯著性差異，高劑量組(0.16mg/kg)與空白組比較有極顯著性差異。中劑量組(0.08g/kg)和高劑量組(0.16g/kg)可減少小鼠咳嗽次數(shù)，與空白組比較均有極顯著性差異。
表1 桑皮苷對(duì)氨水引咳小鼠的作用(x±s)


*p＜0.05，**p＜0.01 VS Control實(shí)施例2小鼠二氧化硫引咳法桑皮苷(MUL)以0.01g/kg，0.02g/kg，0.04g/kg ig給藥，給藥后1.5h后將小鼠放入注有5ml二氧化硫的250ml廣口瓶?jī)?nèi)，觀察咳嗽潛伏期及3min內(nèi)的咳嗽次數(shù)。空白對(duì)照為1％羧甲基纖維素鈉，陽(yáng)性藥為依刻(pentoxyverine)混懸液。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示(見(jiàn)表2)桑皮苷(MUL)高劑量組(0.04g/kg)，中劑量組(0.02g/kg)，低劑量組(0.01g/kg)均可減少小鼠3min內(nèi)的咳嗽次數(shù)，低劑量組和中劑量組與空白組比較有顯著性差異，高劑量組與空白組比較有極顯著性差異。
表2 桑皮苷對(duì)二氧化硫引咳小鼠的作用(x±s)

*p＜0.05，**p＜0.01 VS Control實(shí)施例3豚鼠枸櫞酸引咳法桑皮苷(MUL)以0.02g/kg，0.10g/kg，0.20g/kg ig給藥，給藥后1.5h后放入實(shí)驗(yàn)容器中，用喉頭噴霧器噴入40％的枸櫞酸溶液，記錄豚鼠咳嗽的潛伏期，及5min內(nèi)的咳嗽次數(shù)。空白對(duì)照為1％羧甲基纖維素鈉，陽(yáng)性藥為依刻(pentoxyverine)混懸液0.01g/kg。結(jié)果顯示(見(jiàn)表3)桑皮苷(MUL)高劑量組(0.20g/kg)，中劑量組(0.10g/kg)，均可延長(zhǎng)廠豚鼠的咳嗽潛伏期，中劑量組與空白組比較有顯著性差異，高劑量組與空白組比較有極顯著性差異。
表3 桑皮苷對(duì)枸櫞酸引咳豚鼠的作用(n＝8，x±s)

*p＜0.05，**p＜0.01 VS Control實(shí)施例4
*p＜0.05，**p＜0.01 VS Control實(shí)施例4豚鼠磷酸組胺引喘試驗(yàn)桑皮苷(MUL)以0.02g/kg，0.10g/kg，0.20g/kg ig給藥，空白對(duì)照給1％羧甲基纖維素鈉，陽(yáng)性組給氨茶堿(Aminophlline)混懸液(0.01g/kg)。給藥后1.5h，分別放入噴霧裝置內(nèi)按預(yù)選時(shí)的同樣條件分別噴磷酸組胺，記錄噴霧開(kāi)始至癥狀出現(xiàn)的時(shí)間(以抽搐跌到)作為潛伏時(shí)間，潛伏期延長(zhǎng)一倍為有效。觀察6min。結(jié)果以引喘潛伏期差值為指標(biāo)與空白組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間t檢驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示(見(jiàn)表4)桑皮苷MUL高劑量組(0.04g/kg)，中劑量組(0.02g/kg)，低劑量組(0.01g/kg)隨著劑量的增加，有效率從37.5％增加到87.5％。低劑量組、中劑量組，高劑量組與空白對(duì)照組比較差異非常顯著。
表.4 桑皮苷對(duì)組胺引喘豚鼠的作用(x±s)

*p＜0.05，**p＜0.01***P＜0.001 VS Control實(shí)施例5取桑皮苷100g，加入淀粉細(xì)粉160g，用等量遞增法混勻，用80％的乙醇，制成顆粒，干燥，整粒，混勻，加入化石粉4g，硬脂酸鎂1.6g，壓片即得(1000片)，每日兩次，每次兩片。
實(shí)施例6取桑皮苷200g，加入淀粉細(xì)粉200g，化石粉10g，硬脂酸鎂5g，制成顆粒，干燥，裝入膠囊(1000粒)，每日兩次，每次一粒。
實(shí)施例7取桑皮苷100g，微晶纖維素250g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮70g，混勻，加入適量乙醇制粒，干燥，整粒，在加入羧甲基淀粉鈉8g，硬脂酸鎂4g，混勻，壓片(1000片)，每日兩次，每次兩片。
權(quán)利要求
1.天然產(chǎn)物桑皮苷的新用途，其特征在于化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-[2-[4-(β-D-葡萄吡喃糖基-氧-2-羥苯基)-(E)-乙烯基]-5-羥苯基-β-D-葡萄吡喃糖苷的化合物桑皮苷在制備治療咳嗽和哮喘藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物桑皮苷的新用途，其特征在于所述的天然產(chǎn)物桑皮苷，是從含有該成分的植物、中藥材及中藥飲片中提取出來(lái)的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物桑皮苷的新用途，其特征在于用該化合物作為藥效成分來(lái)制備止咳平喘的藥物制劑，可單獨(dú)或與制藥可接受的賦形劑結(jié)合，按照常規(guī)方法制成口服給藥、鼻腔給藥、肌肉和靜脈給藥劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的天然產(chǎn)物桑皮苷的新用途，其特征在于桑皮苷是從桑白皮、桑根皮、桑樹(shù)皮、桑枝以及藜蘆地上部分或種子中提取出來(lái)的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物桑皮苷的新用途，其特征在于所述桑皮苷的含量在98％以上。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了化合物桑皮苷的新用途。使化學(xué)結(jié)構(gòu)為3－[2－[4－(β－D－葡萄吡喃糖基－氧－2－羥苯基)－(E)－乙烯基]－5－羥苯基－β－D－葡萄吡喃糖苷的化合物桑皮苷可以在制備治療咳嗽和哮喘藥物中應(yīng)用。所述的天然產(chǎn)物桑皮苷，是從含有該成分的植物、中藥材及中藥飲片中提取出來(lái)的。用該化合物作為藥效成分來(lái)制備止咳平喘的藥物制劑，可單獨(dú)或與制藥可接受的賦形劑結(jié)合，按照常規(guī)方法制成口服給藥、鼻腔給藥、肌肉和靜脈給藥劑型。所述桑皮苷的含量在98％以上。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了桑白皮發(fā)揮鎮(zhèn)咳平喘作用的藥效成分，為其臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)，使桑皮苷可作為一個(gè)天然的鎮(zhèn)咳劑，具有無(wú)成癮性和毒副作用、服用量較小的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P11/14GK1679597SQ200510045760
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月25日
發(fā)明者邱峰 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)