專利名稱：細辛腦脂肪乳劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種細辛腦脂肪乳劑及制備方法，該制劑對肺炎、支氣管炎和哮喘具有良好作用，可以注射，也可以口服，屬藥品技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細辛腦又名細辛醚，也稱做α-細辛腦，化學名稱為反式-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯苯，分子式C12H16O3，主要存在于石菖蒲等植物的揮發(fā)油中。具有止咳平喘的作用。細辛腦可拮抗氣管致痙劑組胺和5-羥色胺引起的支氣管收縮，其作用與氨茶堿相似，能減少咳嗽次數(shù)。自60年代起，國內(nèi)外對細辛腦即進行了廣泛的研究，已證實其有很強的藥理活性，具止咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜、解痙以及抗驚厥作用。對肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長也有不同程度抑制作用。細辛腦注射液具有止咳、平喘、祛痰的作用，能減輕支氣管哮喘、慢性支液管炎的各種癥狀體征，同時無氨茶堿的上述副作用，安全范圍大，故適用于老年患者及不能使用氨茶堿的患者。臨床應用于肺炎、哮喘、癲癇發(fā)作等收到良好效果。
細辛腦難溶于水，臨床中使用的注射液通常采用助溶劑助溶。-般采用吐溫、PEG400、乙醇等助溶。目前上市的細辛腦注射液和細辛腦葡萄糖注射液處方中含有大量的助溶劑吐溫-80，臨床上產(chǎn)生很多副作用，如溶血、過敏等，給臨床應用帶來許多不安全因素。極大限制了細辛腦的應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述存在的問題，提供一種細辛腦脂肪乳劑及制備方法，該種制劑是一種水包油型(O/W)脂肪乳劑，將主藥細辛腦包裹在水包油微球油相中，從而減輕注射刺激性反應，以及溶血、過敏副反應，并具有靶向作用，提高了藥效。
本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑是由下述原料按重量比組成細辛腦∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～3∶2～2.5∶59.5～89.4；通過高速勻漿機攪拌，或超聲波振蕩形成初乳，經(jīng)高壓均質(zhì)機制備成細辛腦脂肪乳劑；所述植物油為大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑是由下述原料按重量比組成細辛腦∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～3∶2～2.5∶0.1～1∶59.5～89.4。
本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑由下述原料按優(yōu)選值重量比組成細辛腦∶大豆油∶蛋黃卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～1∶8～20∶1～1.5∶2～2.5∶0.1～1∶74～88.9。
本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑的制備方法為選擇符合中國藥典規(guī)定的細辛腦，按上述重量比分別取細辛腦、大豆油放入高速勻漿機中混溶，形成油相；按上述重量比分別取卵磷脂、甘油和60℃注射用水，將卵磷脂分散到適量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速均質(zhì)2～5分鐘，再加入剩余的60℃注射用水，以15000～20000rpm均質(zhì)3～5分鐘形成初乳；然后，使用高壓均質(zhì)機，在20～100MP的壓力下，通N2保護，經(jīng)過1～6次循環(huán)，形成均一的乳劑，制備好的乳劑首先使用0.45μm的微孔濾膜加壓過濾，分裝后采用熱壓滅菌進行滅菌，熱壓滅菌條件是121℃，15分鐘或115℃，30分鐘；也可以采用微波滅菌，滅菌方法是分裝密封后，微波2450MHz頻率滅菌30秒。
滅菌的方法采用過濾除菌方式，在百級凈化車間，即在采用0.45μm微孔濾膜過濾后，再采用0.22μm微孔濾膜過濾，充N2，灌裝。
滅菌方法采用微波滅菌的方法，即細辛腦脂肪乳劑過濾后，充N2，灌裝，在2450MHZ頻率下，滅菌30秒，即得。
所述制備初乳的方法可以采用超聲波振蕩方法。
本發(fā)明得到的制劑特征是含有細辛腦所有成分的水包油型脂肪乳劑，水包油微球粒徑通常在1μm以下，含細辛腦1～20mg/ml。
本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑的含量測定方法主要采用高效液相色譜法，方法是取細辛腦乳注射液適量，真空減壓干燥，甲醇定容至規(guī)定濃度后作為供試品溶液，進樣1μl，色譜條件C18柱，流動相甲醇∶磷酸二氫鉀＝60∶40(重量比)，檢測波長258nm。本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑粒徑測定方法，取本品0.1ml，加純化水(預先用孔徑為0.22μml濾膜過濾)稀釋成5000倍，混勻，做為供試液，采用動態(tài)激光光散射粒徑測定儀測定。
本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑刺激性試驗1、選成年健康家兔24只，雌雄兼用，體重2.0～2.5kg，隨機分組，第一組給生理鹽水，第二組為細辛腦注射液，第三組為細辛腦脂肪乳注射液。經(jīng)耳緣靜脈給藥，20ml/只，1ml/分恒速推入，藥后兩小時處死動物，取注射部位，10％福爾多林液固定，石臘包埋，H.E.染色，普通顯微鏡下觀察注射部位血管，毛細血管對藥物的反應。
2、選成年家兔24只，雌雄兼用，體重2.0～2.5kg，隨機分組，第一組為生理鹽水，第二組為細辛腦注射液，第三組為細辛腦脂肪乳注射液。每日經(jīng)耳緣靜脈給藥一次，20ml/只，1ml/分恒速推入，連續(xù)給藥一周，第七天藥后2小時處死動物，取注射部位，10％福爾馬林液固定，石臘包埋，H.E.染色，普通顯微鏡觀察注射部位血管，毛細血管對藥物的反應。
一次給藥對血管刺激作用表1。
表1 細辛腦乳注射液藥后2小時對血管的刺激作用


-陰、±極輕病變、+輕病變、++重度病變由表1可見，細辛腦乳注射液8例中有1例嗜中性白細胞向血管壁附著及浸潤，而細辛腦注射液8例中有5例嗜中性白細胞向血管壁附著及浸潤，兩者均有不同程度的間質(zhì)浮腫。
連續(xù)給藥對血管刺激作用表2。
表2 細辛腦乳注射液連續(xù)給藥對血管刺激作用


-陰、±極輕病變、+輕度病變從表2可見，細辛腦注射液8例中有6例都存在混合血栓。細辛腦乳注射液8例中只有1例較輕微透明血栓。二者均有不同程度的靜脈內(nèi)皮腫脹、毛細管周圍炎性反應，但細辛腦乳注射液顯著輕于注射液。
本發(fā)明的優(yōu)點效果如下注射用脂肪乳劑是以長鏈甘油三酸酯為油相，一般為大豆油，精制天然卵磷酯為乳化劑，甘油為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)制成水包油型乳劑。脂肪乳劑長期以來一直做為一種濃縮高能量腸外營養(yǎng)液用于臨床，為不能進食和嚴重缺乏營養(yǎng)的患者提供熱能和必需脂肪酸，能完全被機體代謝與利用。多年的臨床實踐證實，注射用脂肪乳劑安全性較高，患者耐受性好。含藥脂肪乳劑是在注射脂肪乳劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型藥物輸送系統(tǒng)，它的特點是繼承了靜脈脂肪乳劑的優(yōu)點，即對靜脈血管刺激性小，不產(chǎn)生溶血、過敏現(xiàn)象，具有靶向性，使承載的藥物分布在網(wǎng)狀系統(tǒng)，如肺部等，更易發(fā)揮藥效。
細辛腦為脂溶性成分，與油相完全互溶，這是制備細辛腦脂肪乳劑的必備條件。在天然卵磷酯作用下，使用甘油做為等滲調(diào)節(jié)，含細辛腦的油相與水經(jīng)乳化完全可以形成脂肪乳劑。細辛腦藥物處于水包油脂微球的油相中，水相中不含有細辛腦成分，該制劑不含有機助溶成分，如吐溫-80、PEG400等，對血管刺激性將大大減輕；同時，由于外水相中不含細辛腦成分，將有效降低由于藥物引起的靜脈炎，過敏的可能性，增強患者的順應性，另外，脂肪乳由于靶向性作用，可降低外靶區(qū)的藥物濃度，減少全身副反應的發(fā)生。
具體實施例方式
實施例1本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑是由下述原料按重量比組成細辛腦∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1∶8∶0.5∶2∶0∶89；按上述重量比稱量細辛腦1g，加入到80g注射級大豆油中(鐵嶺市北亞藥用油公司)，使溶解；將5g精制蛋黃卵磷酯(德國lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(浙江金壇儀器廠)中以15000rpm，混合均質(zhì)5分鐘，加入790g約60℃注射用水，20g甘油，以20000rpm，均質(zhì)5分鐘，形成初乳，將初乳加入到高壓乳均機(意大利ATS公司)中，通N2保護，初壓力為20～30MPa，循環(huán)2分鐘，然后升至80～100Mpa，循環(huán)6次，放出均質(zhì)乳。在百級凈化車間中，采用微孔濾膜設(shè)備，過0.45μm濾膜，分裝，熱壓滅菌，熱壓滅菌條件是121℃，15分鐘。經(jīng)液相色譜測定，含細辛腦0.9mg/ml，粒徑50～3000nm乳粒大于90％。
實施例2
本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑是由下述原料按重量比組成細辛腦∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝2∶30∶3∶2.5∶1∶60；按上述重量比取細辛腦20g，加入到300g注射級大豆油中，使溶解，加油酸10g；將30g精制蛋黃卵磷酯(德國lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(浙江金壇儀器廠)中以15000rpm，混合均質(zhì)5分鐘，加入500g約60℃注射用水，25g甘油，以20000rpm，均質(zhì)5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機，在20MP的壓力下，通N2保護，經(jīng)過2次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實施例1。經(jīng)液相色譜測定，含細辛腦18mg/ml，粒徑50～3000nm，乳粒大于95％。
實施例3本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑是由下述原料按重量比組成細辛腦∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶19∶2∶2.2∶0.5.∶70；按上述重量比稱量細辛腦10g，加入到190g注射級大豆油中，使溶解，加油酸5g；將20g精制蛋黃卵磷酯(德國lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(浙江金壇儀器廠)中以15000rpm，混合均質(zhì)5分鐘，加入600g約60℃注射用水，22g甘油，以20000rpm，均質(zhì)5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機，在60MP的壓力下，通N2保護，經(jīng)過5次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實施例1。經(jīng)液相色譜測定，含細辛腦11mg/ml，粒徑50～1000nm乳粒大于93％。
實施例4
本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑是由下述原料按重量比組成細辛腦∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1∶8∶1∶2∶0∶88；按上述重量比稱量細辛腦1g，加入到80g注射級大豆油中使溶解；將10g精制蛋黃卵磷酯(德國lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(浙江金壇儀器廠)中以15000rpm，混合均質(zhì)5分鐘，加入780g約60℃注射用水，20g甘油，以20000rpm，均質(zhì)5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機，在100MP的壓力下，通N2保護，經(jīng)過6次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實施例1。經(jīng)液相色譜測定，含細辛腦1mg/ml，粒徑50～200nm乳粒大于95％。
實施例5本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑是由下述原料按重量比組成細辛腦∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶20∶1.5∶2.5∶1∶76；按上述重量比稱量細辛腦10g，加入到200g注射級大豆油中，使溶解，加油酸10g；將15g精制蛋黃卵磷酯(德國lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(浙江金壇儀器廠)中以15000rpm，混合均質(zhì)5分鐘，加入660g約60℃注射用水，25g甘油，以20000rpm，均質(zhì)5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機，在100MP的壓力下，通N2保護，經(jīng)過2次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實施例1。經(jīng)液相色譜測定，含細辛腦9mg/ml，粒徑50～200nm乳粒大于95％。
實施例6
本發(fā)明細辛腦脂肪乳劑是由下述原料按重量比組成細辛腦∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.4∶10∶1.3∶2.5∶0∶85；按上述重量比稱量細辛腦4g，加入到100g注射級大豆油中，使溶解；將13g精制蛋黃卵磷酯(德國lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(浙江金壇儀器廠)中以15000rpm，混合均質(zhì)5分鐘，加入750g約60℃注射用水，22g甘油，以20000rpm，均質(zhì)5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機，在80MP的壓力下，通N2保護，經(jīng)過3次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實施例1。經(jīng)液相色譜測定，含細辛腦3.9mg/ml，粒徑50～200nm乳粒大于98％。
實施例8按實施例1，經(jīng)0.45μm過濾得到脂肪乳劑，分裝成2ml一瓶。灌封后，在115℃，1Mpa下滅菌30分鐘，得到注射液細辛腦脂肪乳劑。粒徑1μm以下占99％以上。
實施例9其它同實施例1，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾得到脂肪乳劑分裝，使用2450MHz微波滅菌30秒，即得。液相色譜測定，粒徑小于1μm占99％以上。
實施例10其它同實施例1，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾得到脂肪乳劑，在百級凈化間中使用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，即得。液相色譜測定，粒徑小于1μm占99％以上。
實施例11其它同實施例1，蛋黃卵磷酯改為大豆卵磷酯，制備了細辛腦脂肪乳劑，經(jīng)測定，為均一的白色乳劑，粒徑小于200nm(0.2μm)占95％。
實施例12其它同實施例1，將高速勻漿機改為超聲波振蕩5分鐘。
實施例13其它同實施例1，將大豆油換成菜子油。同樣能夠得到均一乳劑。經(jīng)測定，粒徑1μm以下占95％。
實施例14其它同實施例1，將大豆油換成麻油。同樣能夠得到均一乳劑。經(jīng)測定，粒徑1μm以下占92％。
權(quán)利要求
1.一種細辛腦脂肪乳劑，其特征是由下述原料按重量比組成細辛腦∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～3∶2～2.5∶0～1∶59.5～87.4；通過高速勻漿機攪拌，或超聲波振蕩形成初乳，經(jīng)高壓均質(zhì)機制備成細辛腦脂肪乳劑；所述植物油為大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細辛腦脂肪乳劑，其特征是由下述原料按重量比組成細辛腦∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～3∶2～2.5∶0.1～1∶59.5～89.4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細辛腦脂肪乳劑，其特征是由下述原料按重量比組成細辛腦∶大豆油∶蛋黃卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～1∶8～20∶1～1.5∶2～2.5∶0.1～1∶74～88.9。
4.一種細辛腦脂肪乳劑的制備方法，其特征是由下述原料按重量比組成細辛腦∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～5∶2～2.5∶59.5～87.4；其制備方法按上述重量比分別取細辛腦、大豆油放入高速勻漿機中混溶，形成油相；按上述重量比分別取卵磷脂、甘油和60℃注射用水，將卵磷脂分散到適量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速均質(zhì)2～5分鐘，再加入剩余的60℃注射用水，以15000～20000rpm均質(zhì)3～5分鐘形成初乳；然后，使用高壓均質(zhì)機，在20～100MP的壓力下，通N2保護，經(jīng)過1～6次循環(huán)，形成均一的乳劑，制備好的乳劑首先使用0.45μm的微孔濾膜加壓過濾，分裝后采用熱壓滅菌進行滅菌，熱壓滅菌條件是121℃，15分鐘或115℃，30分鐘；也可以采用微波滅菌，滅菌方法是分裝密封后，微波2450MHz頻率滅菌30秒。
5.按權(quán)利要求3所述的細辛腦脂肪乳劑的制備方法，其特征是滅菌的方法采用過濾除菌方式，在百級凈化車間，即在采用0.45μm微孔濾膜過濾后，再采用0.22μm微孔濾膜過濾，充N2，灌裝。
6.按權(quán)利要求3所述的細辛腦脂肪乳劑的制備方法，其特征是滅菌的方法采用微波滅菌的方法，即細辛腦脂肪乳劑過濾后，充N2，灌裝，在2450MHZ頻率下，滅菌30秒，即得。
7.按權(quán)利要求3所述的細辛腦脂肪乳劑的制備方法，其特征是制備初乳的方法采用超聲波振蕩方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種細辛腦脂肪乳劑及制備方法，屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，該制劑對肺炎、支氣管炎和哮喘具有良好作用，可用于注射或口服。它是由下述原料按重量比組成細辛腦∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～3∶2～2.5∶59.5～87.4；通過高速勻漿機攪拌或超聲波振蕩形成初乳，經(jīng)高壓均質(zhì)機制備成細辛腦脂肪乳劑。該種制劑是一種水包油型脂肪乳劑，將主藥細辛腦包裹在水包油微球油相中，從而減輕了注射刺激性反應，以及溶血、過敏副反應，具有靶向作用，提高了藥效。
文檔編號A61P25/08GK1813689SQ20051004582
公開日2006年8月9日 申請日期2005年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月2日
發(fā)明者董英杰 申請人:董英杰