專利名稱：一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
血管瘤和脈管畸形是常見的良性脈管病變，患病率高達(dá)3％～8％。根據(jù)1996年國際脈管病變研究協(xié)會(ISSVA)的分類，可分為真性血管瘤和脈管畸形。脈管畸形又分為毛細(xì)血管畸形、靜脈畸形、淋巴管畸形、動靜脈畸形和混合性畸形。
血管瘤是兒童中常見的良性腫瘤。白人兒童中發(fā)病明顯多于黑人及黃種人，早產(chǎn)兒中發(fā)病率要高出正常嬰兒一倍，男女患病比約為1∶6。血管瘤絕大多數(shù)在出生后不久發(fā)現(xiàn)，約30％的病變出生時即被發(fā)現(xiàn)。頭頸部是血管瘤的高發(fā)部位，約有60～70％的病變發(fā)生于該區(qū)域。大多數(shù)血管瘤發(fā)生于皮膚或皮下組織。根據(jù)病變發(fā)展的過程分增生期、消退期、消退完成期。
大多數(shù)脈管畸形在出生時即存在，但無明顯的臨床癥狀。脈管畸形無明顯的增生期和消退期，隨年齡增長而增大。創(chuàng)傷、感染、激素水平的改變，血液或淋巴液壓力的增大可以促進(jìn)病變的生長。脈管畸形漸進(jìn)性增大，不是由于病變內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞增生或血管、淋巴管數(shù)量的增多所致，而是因為病變內(nèi)原有血管或淋巴管管腔進(jìn)行性擴(kuò)張而引起。脈管畸形中的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有正常的增殖周期。
目前針對不同類型脈管畸形和血管瘤有眾多可供選擇的治療方法，如嬰幼兒血管瘤的激素、干擾素治療；毛細(xì)血管瘤的局部冷凍、同位素敷貼、激光治療；蔓狀血管瘤或頜骨中央性血管瘤的栓塞或手術(shù)治療；黏膜的海綿狀血管瘤的微波熱凝治療等。但對最多見的海綿狀血管瘤或靜脈畸形、毛細(xì)血管及靜脈的混合性血管瘤，以及草莓狀血管瘤，由于有明顯腫瘤實體及血管竇腔可供藥物注入，則以注射硬化劑為首選方法。
但血管瘤血流豐富，藥物注入后易于流失，若加大硬化劑的用量或多次注射，將使藥物副作用發(fā)生的可能性大大增加。2002全國口腔頜面部血管瘤治療與研究學(xué)術(shù)研討會一致認(rèn)為延長硬化劑在瘤腔內(nèi)的滯留時間，是提高硬化劑治療效果的關(guān)鍵之一。有報道采用瘤周縫扎后注射硬化劑可以提高療效，但其操作較繁瑣，患者局部反應(yīng)較重，而且對回流豐富及血流速度較高的血管瘤效果欠佳。
目前的研究主要集中在發(fā)現(xiàn)更為適宜的劑型，延長平陽霉素在瘤腔內(nèi)的滯留時間。已有研究包括平陽霉素磁性微球的研制和平陽霉素碘油乳劑。兩者雖可能在一定程度上提高了平陽霉素在瘤腔內(nèi)的滯留時間，但仍不能從根本上解決問題。其中平陽霉素磁性微球尚存在一些具體使用上的可行性問題，如血管的解剖位置可能使這種技術(shù)派不上用場。因此，現(xiàn)在急需研究一種新的劑型，既實用又能從根本上解決延長平陽霉素在瘤腔內(nèi)滯留時間的難題。
原位凝膠(in situ gel)從概念的提出至今僅10余年時間，由于其具有獨特的溶液凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位組織親和力強(qiáng)、滯留時間長等優(yōu)點，加之廣泛的用途和良好的控制釋藥性能一直受到國外藥劑學(xué)者的高度重視，目前已有成熟的產(chǎn)品問市，而我國在這一領(lǐng)域的研究尚處于起步階段。原位凝膠能夠以液體狀態(tài)自由加載各種性質(zhì)及分子量的藥物，是其他藥物傳遞系統(tǒng)無法比擬的優(yōu)點。特別是可生物降解原位凝膠已經(jīng)在長效植入系統(tǒng)方面展示出了令人矚目的潛力。

發(fā)明內(nèi)容
基于原位凝膠的這些優(yōu)點，本發(fā)明提供了一種血管瘤和脈管畸形硬化治療的新劑型一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)。原位凝膠為傳遞系統(tǒng)瘤腔內(nèi)注射。原位凝膠注射后由液態(tài)系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w或半固體的藥物貯庫；原位凝膠系統(tǒng)可以不含有任何藥物；所述血管瘤包括血管瘤和淋巴管瘤；所述脈管畸形包括微靜脈畸形、靜脈畸形、動靜脈畸形、淋巴管畸形、混合型；所述藥物包括瘤體內(nèi)藥物注射致血管瘤萎縮消失的藥物；所述藥物包括魚肝油酸鈉、明礬、平陽霉素、激素類藥物、十四烷基硫酸鈉、乙醇胺、泛影酸、喹啉、罌栗油、無水乙醇、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、OKA-432(溶鏈菌)、玉米朊(玉米醇溶蛋白)、脲素、干擾素；以及兩者或兩者以上的組合物；所述原位凝膠的材料包括聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物(PEO-PPO，或稱為泊洛沙姆)、聚氧乙烯-聚乳酸(PEO-PLA)共聚物、聚已內(nèi)酯-聚氧乙烯；以及兩者或兩者以上的組合物；所述原位凝膠的材料包括各種脂肪酸甘油酯，如單油酸甘油酯(GMO)、三油酸甘油酯；以及兩者的組合物；所述原位凝膠的材料包括聚丙乳酸(PLA)、乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)或乳酸己內(nèi)酯共聚物，以及兩者或兩者以上的組合物；所述原位凝膠中聚丙乳酸(PLA)、乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)或乳酸己內(nèi)酯共聚物包括含特殊端基或功能基團(tuán)的聚合物，如羧基為端基的聚乳酸(PLA)、乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)或乳酸己內(nèi)酯共聚物；以及兩者或兩者以上的組合物；所述原位凝膠的材料包括蔗糖酯沉淀物；所述蔗糖酯沉淀物包括醋酸蔗糖異丁酯(sucrose acetate isobutyrate，SAIB)，以及其衍生物；為調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，其中還可以加入上述可形成原位凝膠的材料，或他們的兩者或兩者以上的組合物；為了調(diào)節(jié)藥物釋放速度，可以加入纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等藥劑學(xué)上允許使用的輔料或添加劑，以及兩者或兩者以上的組合物。
本發(fā)明的優(yōu)點是該緩釋原位凝膠能夠延長藥物作用時間、減少用藥次數(shù)和用藥量、提高硬化及藥物的生物利用度、降低藥物的毒副作用。


圖1為實施例2體外藥物釋放曲線。
圖2為實施例2體內(nèi)藥物釋放曲線。
圖3為實施例3體外藥物釋放曲線。
圖4為實施例3體內(nèi)藥物釋放曲線。
具體實施例方式以下將通過實施例和原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)體內(nèi)外藥物釋放實驗來進(jìn)一步說明本發(fā)明所述的原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)的緩釋效果。
實施例11000瓶的處方SAIB 8000g、平陽霉素8g、無水乙醇1000g、PLA1000g。制備工藝按處方稱取各組分，置混合器中，混合、攪拌均勻，滅菌分裝即得制劑。
實施例21000瓶的處方SAIB 8000g、平陽霉素4g、無水乙醇1000g、PLA1000g。制備工藝按處方稱取各組分，置混合器中，混合、攪拌均勻，滅菌分裝即得制劑。
實施例31000瓶的處方SAIB 8000g、平陽霉素8g、無水乙醇1000g、PLGA1000g。制備工藝按處方稱取各組分，置混合器中，混合、攪拌均勻，滅菌分裝即得制劑。
實施例41000瓶的處方SAIB 8000g、地塞米松10g、無水乙醇1000g、單油酸甘油酯∶三油酸甘油酯混合物1000g。制備工藝按處方稱取各組分，置混合器中，混合、攪拌均勻，滅菌分裝即得制劑。
實施例51000瓶的處方SAIB 8000g、尿素40g、無水乙醇1000g、PEG100g。制備工藝按處方稱取各組分，置混合器中，混合、攪拌均勻，滅菌分裝即得制劑。
實施例61000瓶的處方SAIB 4000g、強(qiáng)力霉素4g、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物500g、無水乙醇1000g。制備工藝按處方稱取各組分，置混合器中，混合、攪拌均勻，滅菌分裝即得制劑。
實施例71000瓶的處方SAIB 2000g、強(qiáng)力霉素4g、玉米朊1000g、無水乙醇1000g。制備工藝按處方稱取各組分，置混合器中，混合、攪拌均勻，滅菌分裝即得制劑。
原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)的體外釋放試驗實驗樣品根據(jù)本發(fā)明實施例2、3所述的方法制備的原位凝膠實驗條件溫度37±C°，轉(zhuǎn)速30rp/分鐘。
實驗方法取100μl至于1.5ml的緩沖液(50mM羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)，5mM EDTA，0.01％w/vNaN3，pH8.0)中，放入恒溫振蕩器中，按時取樣，HPLC檢測。
取樣時間點(天)0、1、2、3、4、5、6、7。
實驗結(jié)果藥物的體內(nèi)外釋放曲線見附圖1和附圖2。
原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)的體內(nèi)釋放試驗實驗樣品根據(jù)本發(fā)明實施例2、3所述的方法制備的原位凝膠。
實驗方法取100μl進(jìn)行動物體內(nèi)釋放試驗，實驗對象為家兔，行耳靜脈注射，在0到7天內(nèi)利用微滲析技術(shù)取樣測定，樣品用HPLC檢測。
取樣時間點(天)0、1、2、3、4、5、6、7。
實驗結(jié)果藥物的體內(nèi)外釋放曲線見附圖3和附圖4。
由以上原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)的體外和體內(nèi)的藥物釋放數(shù)據(jù)，可以看出，本發(fā)明提供的原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)具有良好的藥物緩釋效果，充分說明了本發(fā)明的可行性。
權(quán)利要求
1.一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于將原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)用于制備治療血管瘤和脈管畸形藥物，原位凝膠注射后由液態(tài)系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w或半固體的藥物貯庫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠系統(tǒng)，其特征在于原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)可以不含有任何藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠系統(tǒng)，其特征在于所述血管瘤包括血管瘤和淋巴管瘤；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠系統(tǒng)，其特征在于所述脈管畸形包括微靜脈畸形、靜脈畸形、動靜脈畸形、淋、巴管畸形、混合型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠系統(tǒng)，其特征在于所述藥物包括瘤體內(nèi)藥物注射致血管瘤萎縮消失的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠系統(tǒng)，其特征在于所述藥物包括魚肝油酸鈉、明礬、平陽霉素、激素類藥物、十四烷基硫酸鈉、乙醇胺、泛影酸、喹啉、罌栗油、無水乙醇、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、OKA-432(溶鏈菌)、玉米朊(玉米醇溶蛋白)、脲素、干擾素；以及兩者或兩者以上的組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠系統(tǒng)，其特征在于所述原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)中的原位凝膠材料包括聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物(PEO-PPO，或稱為泊洛沙姆)、聚氧乙烯-聚乳酸(PEO-PLA)共聚物、聚己內(nèi)酯-聚氧乙烯；以及兩者或兩者以上的組合物；包括各種脂肪酸甘油酯，如單油酸甘油酯(GMO)、三油酸甘油酯；以及兩者的組合物；包括聚丙乳酸(PLA)、乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)或乳酸己內(nèi)酯共聚物，以及兩者或兩者以上的組合物；包括蔗糖酯沉淀物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠系統(tǒng)，其特征在于所述蔗糖酯沉淀物包括醋酸蔗糖異丁酯(sucrose acetateisobutyrate，SAIB)，以及其衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠系統(tǒng)，其特征在于按權(quán)利要求8中所述原位凝膠，為調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，其中還可以加入權(quán)利要求6、7中所述的可形成原位凝膠的材料，或他們的兩者或兩者以上的組合物；
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種硬化治療血管瘤和脈管畸形的原位凝膠系統(tǒng)，其特征在于按權(quán)利要求7中所述原位凝膠，為了調(diào)節(jié)藥物釋放速度，可以加入包括纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、聚乙二醇藥劑學(xué)上允許使用的輔料或添加劑，以及兩者或兩者以上的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種血管瘤和脈管畸形硬化治療的新型藥物傳遞系統(tǒng)，以原位凝膠為瘤腔內(nèi)注射的藥物傳遞系統(tǒng)。藥物傳遞系統(tǒng)中可以不含有任何藥物；所述血管瘤包括血管瘤和淋巴管瘤；所述脈管畸形包括微靜脈畸形、靜脈畸形、動靜脈畸形、淋巴管畸形、混合型；藥物包括瘤體內(nèi)藥物注射致血管瘤萎縮消失的藥物；藥物包括魚肝油酸鈉、明礬、平陽霉素、激素類藥物、十四烷基硫酸鈉、乙醇胺、泛影酸、喹啉、罌栗油、無水乙醇、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、OKA－432(溶鏈菌)、玉米朊(玉米醇溶蛋白)、脲素、干擾素；以及兩者或兩者以上的組合物。該緩釋原位凝膠能夠延長藥物作用時間、減少用藥次數(shù)和用藥量、提高硬化效果及藥物的生物利用度、降低該藥物的毒副作用。
文檔編號A61K31/7056GK1682693SQ20051004602
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月15日
發(fā)明者丁平田, 高子彬, 史健 申請人:沈陽藥科大學(xué)