專利名稱：親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物的方法。
背景技術(shù)：
環(huán)糊精是由α-1，4糖甙鍵鏈接的低聚糖天然產(chǎn)物。β環(huán)糊精是由7個葡萄糖分子連接而成，有一個中空的內(nèi)腔，腔內(nèi)疏水，腔外親水，親脂性藥物整個分子或親脂結(jié)構(gòu)能進入環(huán)糊精內(nèi)腔，從而水溶性增加，促進吸收，生物利用度得到改善。但是β環(huán)糊精由于水溶解度低(1.85g/100ml)且具腎毒性，因而應(yīng)用受到了限制。羥丙基β環(huán)糊精是β環(huán)糊精與1，2-環(huán)氧丙烷縮合而成的無定型親水性衍生物，溶解度＞50％(w/v)。羥丙基β環(huán)糊精腎毒性低，溶血活性低，刺激性小，安全性高，可用于非腸道給藥途徑，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)伊曲康唑羥丙基β環(huán)糊精包合物靜脈注射劑上市。羥丙基β環(huán)糊精被廣泛用于難溶性藥物的增溶和提高藥物的穩(wěn)定性。
制備親脂性藥物環(huán)糊精包合物的方法很多。由于藥物水溶解度低，在制備藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物時經(jīng)常用到有機溶劑(丙酮、異丙醇或甲醇)，過量的環(huán)糊精，助溶劑或極度的pH。殘余的有機溶劑，一些附加劑，過量的環(huán)糊精對人體健康是不利的。且不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
叔丁醇由于蒸汽壓高(26.8mmHg 20℃)，熔點高(24℃)，因而適合于冷凍干燥。高的蒸汽壓使叔丁醇升華快速，加速了凍干，減少了冷凍干燥時間，快速升華和高的粘度使樣品保持低溫而高于坍塌溫度。冷凍過程中叔丁醇形成了針狀的結(jié)晶，大大增加了表面積，因而可形成疏松的干粉。
一些水敏感藥物在叔丁醇溶劑中穩(wěn)定性明顯提高。1-2(氯乙基)-3-肌氨酸酰胺基-1-亞硝基脲在水溶液中非常不穩(wěn)定，在制備凍干粉的過程中就會降解，采用叔丁醇溶劑體系成功制備了其凍干粉，藥物在溶劑和干粉中的穩(wěn)定性均大大提高。叔丁醇的高蒸汽壓使其在凍干過程中除去完全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡單、適于工業(yè)化生產(chǎn)的親脂性藥物的羥丙基β環(huán)糊精包合物的制備方法。以提高藥物溶解度，提高化學(xué)穩(wěn)定性，促進體內(nèi)吸收，增加生物利用度。
本發(fā)明的親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物制備工藝如下將親脂性藥物和羥丙基β環(huán)糊精溶于叔丁醇，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌，冷凍干燥，得到藥物包合物的凍干粉。
由于藥物溶于叔丁醇，羥丙基β環(huán)糊精也溶于叔丁醇，因而可以得到高藥物濃度的叔丁醇溶液，與加入大量的水溶解藥物后凍干相比，可以節(jié)省大量的能源。因此本發(fā)明的關(guān)鍵在于尋找一種既對親脂性藥物和羥丙基β環(huán)糊精溶解性好，而且在冷凍干燥時易于除去，同時毒性小的溶劑。通過大量的試驗篩選，我們意外地發(fā)現(xiàn)，叔丁醇不僅完全滿足上述條件，而且藥物和羥丙基β環(huán)糊精能夠在叔丁醇溶液中形成包合物。
尼群地平在水溶液中幾乎不溶，許多藥學(xué)研究者已制備其包合物增加藥物溶解度，促進在體內(nèi)吸收。但由于藥物水溶性差，即使采用50％乙醇水溶液作為溶劑，藥物濃度也非常低0.36mg/m1，采用叔丁醇溶解藥物和羥丙基β環(huán)糊精，藥物濃度可達到18mg/ml，提高了50倍。因此，本發(fā)明方法制備的親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物與現(xiàn)有技術(shù)相比具有顯著的技術(shù)進步，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明是親脂性藥物與羥丙基β環(huán)糊精在叔丁醇中進行的，根據(jù)需要在制備過程中也可加入其他藥用輔料，如在叔丁醇中加入甲基纖維素等制成緩釋制劑，還可以進一步對干燥后的干粉進行再加工，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、凍干粉劑等各種臨床可接受的劑型。
本發(fā)明的優(yōu)點是操作簡單，節(jié)省能源，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。通過本發(fā)明方法制成的親脂性藥物包合物，可顯著提高難溶性藥物的溶解性和化學(xué)不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性。一些難于制成溶液型制劑的藥物由于溶解度大大增加可制備注射劑。
本發(fā)明的具體制備方法由下列實施例列舉說明，但本發(fā)明的范圍不限于此。
具體實施例方式實施例1稱取酮基布洛芬20克溶于叔丁醇2000ml，稱取相應(yīng)化學(xué)計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶1)溶于藥物叔丁醇溶液，得到單相溶液，0.22um微孔濾膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，壓塞。
酮基布洛芬制成羥丙基β環(huán)糊精包合物后，在人工胃液中溶解度增加了25.6倍。促進了藥物吸收，降低了藥物胃腸道刺激性。
實施例2稱取吲哚美辛10克，羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶1)溶于500ml叔丁醇，0.22um微孔濾膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，壓塞。
實施例3稱取氫化可的松2克，相應(yīng)化學(xué)計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶2)溶于叔丁醇200ml，分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，樣品蓋塞。
實施例4
稱取阿苯噠唑10克，相應(yīng)化學(xué)計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶3)，溶于叔丁醇100ml，冷凍干燥，得阿苯噠唑包合物凍干疏松粉。
實施例5稱取前列腺素E110克溶于叔丁醇1000ml，稱取相應(yīng)化學(xué)計量的羥丙基環(huán)糊精(摩爾比為1∶7)溶于藥物叔丁醇溶液，0.22um微孔濾膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，壓塞。
實施例6稱取新魚腥草素鈉20克，相應(yīng)化學(xué)計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶1)溶于叔丁醇1000ml，0.22um微孔濾膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，樣品蓋塞。
新魚腥草素鈉制備成環(huán)糊精包合物后，溶解性明顯增大，穩(wěn)定性增強，降低了藥物揮發(fā)性，掩蓋了不良氣味。
實施例7稱取尼群地平10克溶于叔丁醇600ml，稱取相應(yīng)化學(xué)計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶7)溶于藥物叔丁醇溶液，將此叔丁醇溶液冷凍干燥，得尼群地平羥丙基環(huán)糊精包合物。在模擬人工腸液中藥物溶解度增加了5.39倍。
實施例8稱取格列奇特20克溶于叔丁醇1500ml，稱取相應(yīng)化學(xué)計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶2)溶于上述叔丁醇溶液中，0.22um微孔濾膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30一次干燥24h，二次干燥條件為20干燥8h，壓蓋。
實施例9稱取硝苯地平20克溶于叔丁醇1200ml，稱取相應(yīng)化學(xué)計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶1)溶于藥物叔丁醇溶液，冷凍干燥，得到硝苯地平環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明還可進一步對干燥后的干粉進行再加工，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、凍干粉劑等各種臨床可接受的劑型。
權(quán)利要求
1.親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于它在叔丁醇體系中進行，(1)羥丙基β環(huán)糊精溶于叔丁醇；(2)親脂性藥物溶于羥丙基β環(huán)糊精叔丁醇溶液；(3)將含藥和羥丙基β環(huán)糊精的叔丁醇溶液冷凍干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于親脂性藥物是指在水中略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于叔丁醇中還可以加入甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、乳糖；也可在制備過程中加入其他藥用輔料，在叔丁醇中加入甲基纖維素可制成緩釋制劑，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于叔丁醇溶液可過濾除菌。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于制備的親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物可以制成片劑、膠囊、顆粒劑、注射劑或凍干粉劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種新的親脂性藥物羥丙基β環(huán)糊精包合物的制備方法。它解決了親脂性藥物水溶性差、不穩(wěn)定，在制備包合物中面臨的難題。它是在叔丁醇中進行的，制備工藝過程包括以下步驟羥丙基β環(huán)糊精溶于叔丁醇，相應(yīng)化學(xué)計量的藥物溶于羥丙基β環(huán)糊精叔丁醇溶液，將此溶液冷凍干燥，得到藥物環(huán)糊精包合物干粉。根據(jù)需要可制得粉針劑、片劑、膠囊劑等各種劑型。本工藝過程簡單、操作方便、周期短、能耗低、有機溶劑無殘留，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/40GK1709514SQ20051004667
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月15日
發(fā)明者王志宣, 鄧英杰, 張曉鵬 申請人:沈陽藥科大學(xué)