專利名稱：改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及霉酚酸，特別是制一種改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物。
背景技術(shù)：
霉酚酸，本文中也稱之為MPA，于1896年首次分離，并已就其作為潛在的有商業(yè)利益的藥物進(jìn)行了廣泛研究。已知其具有抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癬和抗炎活性[參見(jiàn)例如，W.A.Lee等人，藥學(xué)研究(1990)，7，p.161-166，并結(jié)合在此文中參考]。Lilly科學(xué)家們已在出版物上發(fā)表了關(guān)于MPA作為抗癌劑的文章，參見(jiàn)例如，M.J.Sweeney等人，癌癥研究(1972)，32，1795-1802，ICI科學(xué)家們也發(fā)表了這方面的文章，參見(jiàn)例如，GB1157099和1203328，以及作為免疫抑制劑的文章，參見(jiàn)例如，A.Mitsui等人，抗菌素雜志(1969)22，p.358-363。在上面提到的W.A.Lee等人的文章中，據(jù)說(shuō)已試圖通過(guò)通過(guò)制造衍生物來(lái)提高M(jìn)PA的生物利用率或特異性。酸的低生物利用率被認(rèn)為是由未確定的因素如藥物在胃腸腔中的絡(luò)合，狹窄的吸收窗，吸收前的代謝等而引起的。已有關(guān)于制備嗎啉代乙酯，也稱作霉酚酸莫非替爾(有時(shí)在本文中也稱之為MMF)的描述，它具有比MPA高得多的生物利用率(MMF為100％，而MPA為43％)。目前這種衍生物已引入商業(yè)中作為免疫抑制劑用于治療或預(yù)防器官或組織移植排斥，每日劑量為口服約200mg到約3g，例如口服2g。患者對(duì)MMF的順應(yīng)性不理想，特別是由于副作用例如胃腸道副作用，其起因不明。
公開(kāi)號(hào)為CN1104238C中諾瓦提斯的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)當(dāng)霉酚酸鹽在包腸溶衣或適宜于在腸例如在十二指腸、空腸和/或回腸的上部釋放時(shí)是有效的、耐受性好的、特別針對(duì)免疫抑制性適應(yīng)癥尤其是治療或預(yù)防器官、組織或細(xì)胞例如在移植后的同種移值或異種移植排斥，或者治療或預(yù)防免疫介導(dǎo)的疾病(自身免疫疾病)的藥物，并具有值得關(guān)注的生物利用度或穩(wěn)定性特性。另外，需要給藥的單位劑型也比MMF小，這使得給藥更容易。
諾瓦提斯的科學(xué)家們選用了乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙酸1，2，4-苯三酸纖維素，含有至少40％甲基丙烯酸的甲基丙烯酸共聚物，和特別是鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素作為腸溶材料，以保證制劑在36到38℃下HCl的pH為1這樣的人工胃液的接觸中保持完整至少2小時(shí)，在30分鐘內(nèi)在象pH6.8的KH2PO4緩沖液這樣的人工腸液中離解。取得理想的臨床治療效果及動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證。
公開(kāi)號(hào)為CN1104238C的發(fā)明專利中公開(kāi)了霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，該藥物組合物中包含有腸溶衣的藥學(xué)上可以接受的霉酚酸鹽，所述腸溶衣包含乙酸鄰苯二甲酸和苯三酸纖維素，或含有至少40％甲基丙烯酸共聚物，或鄰苯二甲酸羥丙基纖維素。采用上述現(xiàn)有技術(shù)制備的藥品雖然釋放度指標(biāo)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，但隨著藥用輔料的發(fā)展，該藥物組合物在釋放度指標(biāo)上仍存在著提高的可能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有含有霉酚酸鹽的藥物組合物的腸溶衣組分進(jìn)行改進(jìn)，提供一種腸溶衣包含聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素的含霉酚酸鹽的藥物組合物。不僅適于防止霉酚酸鹽在胃中的釋放并適于在腸道的上部釋放霉酚酸鹽，而且藥品釋放度更加優(yōu)異。
因此本發(fā)明提供了口服給藥的藥物組合物，該組合物該組合物包含包有腸溶衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽，所述腸溶衣包含聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明的藥物組合物是供口服給藥的制劑。
腸溶衣中聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素的加入量占藥物組合物總重量的0.5％-40％。
霉酚酸鹽是陽(yáng)離子鹽，例如堿金屬鹽，特別是鈉鹽。霉酚酸鈉鹽是已知的，例如在南非專利68/4959中。優(yōu)選使用一鈉鹽。這可通過(guò)從丙酮/乙醇(如果需要加水)中重結(jié)晶而以結(jié)晶形式得到；Mpt.189-191℃。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種口服應(yīng)用的單位劑型的包有腸溶衣的固體組合物，該組合物的核心含有固體或液體形式的霉酚酸鈉。
術(shù)語(yǔ)“核心”包含霉酚酸鈉(或其他陽(yáng)離子鹽)，如果需要，與另外的生理學(xué)上可接受的物質(zhì)結(jié)合，它可被腸溶衣包裹。在寬范圍的意義上，術(shù)語(yǔ)“核心”不僅包含征劑，小丸或顆粒，而且包含膠囊，例如明膠或淀粉的軟或硬膠囊。這樣的核心可用常規(guī)方法制備。霉酚酸鹽，特別是鈉鹽，尤其適于制備片劑。當(dāng)使用片劑核心時(shí)，它們優(yōu)選硬度為約10到70N。
小丸或顆粒在應(yīng)用了下文中描述的腸溶衣后可以就這樣使用，或者填充到膠囊例如硬明膠膠囊中。另一方面，如果需要，該膠囊也可以是包腸溶衣的，例如以常規(guī)方式。
該核心中也可存在其他藥學(xué)上可接受的成分，例如在藥物組合物的制備中常用的那些，例如填充劑如乳糖，助流劑如二氧化硅，和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“腸溶衣”是指在象在36到38℃下HCl的pH為1這樣的人工胃液的接觸中保持完整至少2小時(shí)，優(yōu)選之后在30分鐘內(nèi)在象pH5.0-5.5的KH2PO4緩沖液這樣的人工腸液中離解的包衣。
優(yōu)選聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素作為腸溶衣材料，這兩種材料可以保證在36到38℃下HCl的pH為1這樣的人工胃液的接觸中保持完整至少2小時(shí)，溶解在pH值5.0-5.5的磷酸鹽緩沖液中。
合適的苯二甲酸醋酸乙烯脂的實(shí)例是市售產(chǎn)品--歐巴代OY-P型，產(chǎn)地為上海市。
合適的醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素的實(shí)例是商標(biāo)為AS-L和AS-M。
優(yōu)選包衣為歐巴代OY-P型。
包腸溶衣過(guò)程可按常規(guī)方式進(jìn)行，例如腸溶衣溶液噴淋核心。
用于腸溶衣的合適的溶劑是例如水，或者有機(jī)溶劑，如醇諸如乙醇，酮諸如丙酮或這樣的溶劑的混合物，例如85％乙醇。
可以使用流化床包衣機(jī)進(jìn)行包衣。
通常在噴淋前將核心在室溫下或加熱到不超過(guò)40℃進(jìn)行處理，例如用40℃到不超過(guò)80℃的熱空氣的方式。為了避免核心粘著，噴淋過(guò)程優(yōu)選中斷一定時(shí)間間隔，然后再次加熱核心。不過(guò)也有可能，例如通過(guò)根據(jù)排氣和/或核心的溫度自動(dòng)調(diào)節(jié)噴淋量而不中斷噴淋過(guò)程來(lái)進(jìn)行。
噴淋壓可在寬范圍內(nèi)變化，一般令人滿意的結(jié)果是用約1到約1.5巴的噴淋壓得到。
本發(fā)明所取得的技術(shù)進(jìn)步在于本發(fā)明所述的藥物組合物不僅具備公開(kāi)號(hào)CN1104238C所公開(kāi)的藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)，而且藥品釋放度更加優(yōu)異。


本發(fā)明的附圖有圖1是本發(fā)明中實(shí)施例1、2、3的不同包衣材料釋放度對(duì)比表。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1片芯處方

包衣液處方

制備方法稱取處方量的霉酚酸鈉、乳糖、交聯(lián)PVP，混勻，用PVPK30水溶液制粒，干燥，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻后壓片即得片芯。
取處方量的歐巴代OY-P型分散于處方量的85％乙醇中，然后包衣，增重約10％。
實(shí)施例2片芯處方

包衣液處方

制備方法稱取處方量的霉酚酸鈉、乳糖、交聯(lián)PVP，混勻，用PVPK30水溶液制粒，干燥，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻后壓片即得片芯。
取處方量的包衣材料溶于處方量的80％乙醇中，然后研磨二氧化鈦，制成包衣液，包衣，增重約10％。
實(shí)施例3
本實(shí)施例所提供的是按照CN1104238C的發(fā)明專利中提供的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行制作的片劑。
片芯處方

包衣液處方

制備方法稱取處方量的霉酚酸鈉、乳糖、交聯(lián)PVP，混勻，用PVPK30水溶液制粒，干燥，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻后壓片即得片芯。
取處方量的包衣材料溶于處方量的9 5％乙醇中，然后研磨二氧化鈦，制成包衣液，包衣，增重約10％。
本發(fā)明的特性可以用以下的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)說(shuō)明將實(shí)施例1、2、3的片劑進(jìn)行釋放度對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果如下

從上表可以看出，實(shí)施例1、2、3中制得的片劑在胃液中均基本未釋放出霉酚酸鈉，實(shí)施例1、2組合物在腸液中30分鐘內(nèi)釋放速度明顯高于實(shí)施例3(CN1104238C)，并于30分鐘時(shí)基本釋放完全，達(dá)到了在胃液中不崩解，在腸液中快速釋放的目的。
通過(guò)上述對(duì)比可以得出本發(fā)明中所涉及得藥物組合物優(yōu)于CN1104238C中公開(kāi)的藥物組合物的釋放度。
由于含霉酚酸鹽的藥物組合物由Novartis公司開(kāi)發(fā)，2002年10月份在瑞士以商品名“Myfortic”上市，2004年2月7日，Myfortic成功的完成了歐洲相互認(rèn)可程序(MRP)，獲得用于成人腎移植患者的急性排斥反應(yīng)的預(yù)防，2004年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。規(guī)格有180mg和360mg。故以下提供有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為參考一、藥效學(xué)研究1、大鼠模型通過(guò)霉酚酸鈉在預(yù)防腎或心臟同種異體移植以及Syrian倉(cāng)鼠異種心臟移植排斥反應(yīng)中的療效可以證明，在大鼠模型中霉酚酸鈉是一種有效的免疫抑制劑。單一藥物治療時(shí)，其最低有效劑量在BN到Lewis腎移植模型中及倉(cāng)鼠到無(wú)胸腺(rnu/rnu)大鼠的異種心臟移植中為10mg/kg/天，在DA到Lewis同種異體心臟移植模型中為20mg/kg/天(見(jiàn)表1)。這些數(shù)據(jù)表明，抑制異種移植模型中依賴于T細(xì)胞的抗體反應(yīng)與抑制T細(xì)胞調(diào)節(jié)的同種異體移植排斥反應(yīng)的功效幾乎相同。所有次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑的治療空間都相當(dāng)窄，在最低有效劑量時(shí)已經(jīng)開(kāi)始表現(xiàn)出最初的副作用征狀，而每天40mg/kg的劑量在Lewis大鼠模型中已經(jīng)不能耐受。就是因?yàn)樽罴衙庖咭种坪透弊饔弥g的劑量空間如此之窄，所以在DA到Lewis大鼠腎移植模型中甚至不能確定出最低有效劑量。在大鼠模型中霉酚酸酯的治療空間甚至更窄，只能在倉(cāng)鼠到rnu/rnu大鼠異種心臟移植模型中確定出最低有效劑量。霉酚酸鈉和霉酚酸酯的療效差異可能與霉酚酸酯中免疫抑制成分(霉酚酸)的含量比霉酚酸鈉低有關(guān)。與此相反，耐受性數(shù)據(jù)顯示給定劑量時(shí)霉酚酸酯的副作用比霉酚酸鈉稍微更顯著一些。雖然尚不能確定霉酚酸酯或霉酚酸鈉與環(huán)孢素A之間的免疫抑制協(xié)同作用，但與環(huán)孢素A聯(lián)用時(shí)治療空間的確有所增大。因此，象環(huán)孢素A這樣的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑與象霉酚酸鈉這樣的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑聯(lián)合用藥可以在免疫抑制中實(shí)現(xiàn)最佳療效和最低副作用之間的精確控制。
表1、霉酚酸鈉和霉酚酸酯與環(huán)孢素A聯(lián)合用藥或不聯(lián)合用藥在大鼠同種異體移植及倉(cāng)鼠到大鼠異種移植中的功效


2、I期臨床數(shù)據(jù)霉酚酸鈉是通過(guò)增加霉酚酸藥時(shí)曲線下面積來(lái)提高其治療功效。它與霉酚酸酯不同的是，霉酚酸酯是在胃內(nèi)吸收，而腸溶包衣霉酚酸鈉主要在小腸中吸收。霉酚酸鈉和霉酚酸酯通過(guò)抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶來(lái)減少T淋巴細(xì)胞增生。通過(guò)I期臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)霉酚酸鈉和霉酚酸酯對(duì)次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的抑制活性進(jìn)行了比較。在一雙盲、雙模擬實(shí)驗(yàn)中，14位服用1g，一天兩次劑量的霉酚酸酯控制的腎移植患者隨機(jī)分為兩組，一組繼續(xù)使用霉酚酸酯，一組開(kāi)始以720mg、一天兩次的劑量使用霉酚酸鈉。兩組劑量所含霉酚酸的摩爾量相等。15個(gè)月后，每位患者得出了5個(gè)藥效評(píng)價(jià)結(jié)果，分別在11個(gè)小時(shí)中抽血10次。評(píng)價(jià)結(jié)果主要是通過(guò)HPLC分析測(cè)量外周單核細(xì)胞中次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的活性。使用霉酚酸鈉次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶初始活性較低，為5.4±1.9nmol/h/mg，而使用霉酚酸酯時(shí)為9.8±3.5nmol/h/mg(p＜0.01)。兩種藥物的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制活性相似，最低日間活性霉酚酸鈉為1.4±0.9nmol/h/mg而霉酚酸酯為1.6±1.5nmol/h/mg(p＝NS)，日間平均值霉酚酸鈉為4.9±1.2nmol/h/mg而霉酚酸酯為5.8±1.9hmol/h/mg(p＝NS)。總體而言，作者們得出結(jié)論，霉酚酸鈉和霉酚酸酯對(duì)次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的抑制活性相似。
二、一般藥理學(xué)研究霉酚酸鈉與Neoral(環(huán)孢素A微乳劑)聯(lián)合用藥用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)。有人進(jìn)行了一項(xiàng)為期4周的耐受性比較實(shí)驗(yàn)，在Lewis大鼠(一種常用于移植實(shí)驗(yàn)的大鼠種)模型中對(duì)與霉酚酸和霉酚酸酯原料藥相關(guān)的副作用情況進(jìn)行了評(píng)估。對(duì)劑量逐步增高的口服霉酚酸鈉和霉酚酸酯進(jìn)行了研究，劑量范圍為10-30mg/kg/天(即大鼠中免疫抑制范圍之內(nèi)或以上的劑量)，兩種藥物各自單一用藥或與口服劑量為7.5mg/kg的環(huán)孢素A(CsA)聯(lián)合用藥。根據(jù)所記錄的體重監(jiān)測(cè)、血液學(xué)參數(shù)以及器官的重量和組織學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)看，藥物都耐受良好。主要異常為由免疫抑制引起的與劑量相關(guān)的胸腺重量降低、某些病例中的空腸絨毛萎縮、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(在明顯治療組中平均值不超過(guò)40-50％)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和血紅蛋白濃度降低(最大為25-30％)、以及血小板計(jì)數(shù)上升(有些治療組中甚至加倍)。在劑量一定時(shí)，霉酚酸酯的副作用比霉酚酸鈉稍微顯著一些，而與環(huán)孢素A聯(lián)合用藥時(shí)又比任何藥物單一用藥時(shí)更顯著一些。未發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A聯(lián)合用藥對(duì)由霉酚酸鈉或霉酚酸酯引起的病變有明顯的加強(qiáng)作用。另外，與環(huán)孢素A微乳劑聯(lián)合用藥未發(fā)現(xiàn)新的毒性。
三、急性毒性試驗(yàn)在小鼠(18-21g)靜注1mg霉酚酸鈉水溶液(0.1ml)無(wú)毒作用，當(dāng)靜注5mg時(shí)嘔吐延長(zhǎng)，當(dāng)靜注10mg則是致死的劑量。其LD50值見(jiàn)下表2表2、急性毒性試驗(yàn)

四、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)1、大鼠模型首先進(jìn)行的耐受性實(shí)驗(yàn)分10組進(jìn)行，每組4只動(dòng)物。各組所用劑量在表3中列出。實(shí)驗(yàn)期為28天。霉酚酸鈉和霉酚酸酯的單一藥物治療實(shí)驗(yàn)的初始劑量為每天10或20mg/kg體重。因?yàn)闆](méi)有發(fā)現(xiàn)任何明顯副作用，在14天后分別增加到了20或30mg/kg體重。在聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)中也采用了同樣的霉酚酸鈉和霉酚酸酯劑量安排，環(huán)孢素A每天口服劑量為7.5mg/kg。兩個(gè)對(duì)照組中只使用了賦形劑或只使用了劑量為7.5mg/kg的環(huán)孢素A。實(shí)驗(yàn)期間，定期為動(dòng)物稱重(至少每周一次)。每周進(jìn)行血液學(xué)評(píng)價(jià)，所測(cè)試的參數(shù)有白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類(淋巴細(xì)胞、多形核粒細(xì)胞)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、以及血小板計(jì)數(shù)。所有動(dòng)物都在第28天進(jìn)行了詳細(xì)的尸檢，對(duì)胸腺、脾臟、心臟、肺、肝臟、腎、淋巴結(jié)、空腸、骨髓和睪丸進(jìn)行了組織學(xué)分析。
在隨后的耐受性實(shí)驗(yàn)(不包括在Pally等研究之內(nèi))中，只對(duì)霉酚酸鈉進(jìn)行了研究，所使用劑量為每天口服20到40mg/kg體重(每個(gè)治療組10個(gè)動(dòng)物)。隨訪研究與前面所述研究相似。
在為期28天的治療期(見(jiàn)表3)中，沒(méi)有并發(fā)死亡或重要副作用的記錄。所有組動(dòng)物體重都有所增加，而增加程度20-30mg/kg/天的霉酚酸酯和7.5mg/kg/天的環(huán)孢素A聯(lián)合用藥組比環(huán)孢素A單一藥物組明顯要低(在環(huán)孢素A單一藥物對(duì)照組為249±14到334±30克，在聯(lián)合用藥組為259±12到314±20克，平均值±SD，p＜0.05)。其他作用包括血液學(xué)參數(shù)。所有組中白細(xì)胞計(jì)數(shù)都明顯下降，這可以從淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降上反應(yīng)出。下降的程度適中，最多占初始值的30％(初始值為白細(xì)胞計(jì)數(shù)11-14×109/l，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為9-10×109/l)。而接受20mg/kg/天的霉酚酸酯與環(huán)孢素A聯(lián)合用藥治療的一組除外，該組中的平均下降程度高達(dá)初始值的45％。紅細(xì)胞譜系也出現(xiàn)了下降，即在使用霉酚酸鈉或霉酚酸酯治療的組中出現(xiàn)了與劑量相關(guān)的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，最高達(dá)到初始值(紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為8-9×109/l，血紅蛋白為14-15g/dl)的30％。值得注意的是，在霉酚酸鈉或霉酚酸酯治療組中血小板計(jì)數(shù)出現(xiàn)了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高，且與劑量有關(guān)，可高達(dá)初始值(650-800×109/l)的100％。在器官水平，胸腺出現(xiàn)了明顯的與劑量相關(guān)的重量減少，對(duì)照組為420到670mg，到霉酚酸鈉或霉酚酸酯最高劑量組的80到310mg。伴隨這種重量減少出現(xiàn)了嚴(yán)重的淋巴球缺乏和器官組織學(xué)萎縮。用劑量為20-30mg/kg/天的霉酚酸鈉和劑量為10-20、20-30mg/kg/天的霉酚酸酯治療的組中也出現(xiàn)了輕度空腸絨毛萎縮。但是所有出現(xiàn)這種組織學(xué)異常的動(dòng)物都沒(méi)有出現(xiàn)如腹瀉等臨床癥狀。所有其他器官經(jīng)組織學(xué)水平檢查都未發(fā)現(xiàn)任何與治療相關(guān)的異常。
這些數(shù)據(jù)在隨后的研究中得到了確證，該研究中只對(duì)每天口服劑量未20或40mg/kg的霉酚酸鈉進(jìn)行了研究。該藥物在20mg/kg劑量耐受良好，出現(xiàn)了與上文所述相似的變化(輕度貧血、血小板顯著增多以及胸腺萎縮)。劑量為40mg/kg時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用，致使需要在實(shí)驗(yàn)期的第二周處死動(dòng)物(這一治療組中的10只動(dòng)物只有3只存活到了10-28天)。主要副作用情況有臨床癥狀越來(lái)越差的腹瀉、體重顯著降低(高達(dá)初始體重的30％)、白細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞增多、貧血和血小板增多。在器官水平，出現(xiàn)了嚴(yán)重胸腺萎縮、脾臟淋巴球缺乏、骨髓細(xì)胞缺乏、空腸絨毛萎縮。用藥后4小時(shí)所測(cè)霉酚酸平均血漿濃度在20mg/kg劑量組為4.6到7.6ug/ml，在40mg/kg劑量組為12到22ug/ml。
這些耐受性研究的結(jié)果顯示，使用霉酚酸鈉和霉酚酸酯對(duì)大鼠進(jìn)行治療可以導(dǎo)致這類藥物常見(jiàn)的副作用，即在不可耐受劑量時(shí)出現(xiàn)體重增加降低到體重減少，以及胃腸道不可耐受性、貧血、白細(xì)胞增多、胸腺萎縮。值得注意的是出現(xiàn)了血小板計(jì)數(shù)升高，這不能夠通過(guò)此藥物的抗代謝特性來(lái)很好地解釋。在使用霉酚酸酯衍生物的如獼猴等大型動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)了血小板增多，但其嚴(yán)重程度比在大鼠中要低(H.-J.Schuurman，未發(fā)表研究)。與環(huán)孢素A聯(lián)合用藥時(shí)未出現(xiàn)新的毒理學(xué)疾病單元的記錄，并且未發(fā)現(xiàn)A對(duì)與霉酚酸鈉/霉酚酸酯相關(guān)的毒性有任何可能影響。使用10和20mg/kg的初始口服劑量治療14天，然后分別增長(zhǎng)到20和30mg/kg時(shí)，霉酚酸鈉和霉酚酸酯都耐受良好，并只引起了輕度的副作用。與劑量為7.5mg/kg的環(huán)孢素A聯(lián)合用藥并不能夠影響其副作用情況。但將劑量增加到40mg/kg后出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用，這只在霉酚酸鈉中進(jìn)行了評(píng)估。雖然活性成分(霉酚酸)的構(gòu)成相同，但在10-30mg/kg的劑量范圍內(nèi)，霉酚酸酯比霉酚酸鈉的效果稍微顯著一些。口服給藥后，兩種藥物具有相似(高)的生物利用度，因?yàn)榉肿恿坎煌?，霉酚酸酯所含霉酚酸約比霉酚酸鈉少20％。
表3.霉酚酸鈉或霉酚酸酯單獨(dú)用藥或與環(huán)孢素A聯(lián)用時(shí)的耐受性



2、小獵兔犬模型給雌性小獵兔犬(n＝4/劑量組)口服給藥使用賦形劑、霉酚酸酯(0.0507mmol/kg/天)、或霉酚酸鈉(0.0461mmol/kg/天)，每天兩次，連服34天。
表4列出了臨床及體重的變化情況。所有使用賦形劑膠囊的實(shí)驗(yàn)狗在整個(gè)研究過(guò)程中都保持健康。霉酚酸酯和霉酚酸鈉治療組中都出現(xiàn)了腹瀉，最早從第6天開(kāi)始。在霉酚酸酯治療組中，4例實(shí)驗(yàn)狗中的3例(2、4、9號(hào)狗)出現(xiàn)了腹瀉。4號(hào)狗出現(xiàn)了嚴(yán)重腹瀉，體重下降10％、活動(dòng)明顯減退、食欲不振，在第11天被處以安樂(lè)死。另外兩條狗(4、9號(hào)狗)出現(xiàn)軟便，但直到研究結(jié)束總體健康狀況良好、體重維持。
在霉酚酸鈉腸溶包衣片治療組中，所有四例動(dòng)物都出現(xiàn)水樣稀軟便。4例實(shí)驗(yàn)狗中的3例(1、5、7號(hào)狗)出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，9到10天時(shí)體重下降5％到9％、活動(dòng)明顯減退、食欲不振，在第11天被處以安樂(lè)死。10號(hào)狗表現(xiàn)出最低限度的其他癥狀，整個(gè)研究過(guò)程中保持健康，體重維持。
對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的整個(gè)胃腸道都進(jìn)行了組織病理學(xué)評(píng)價(jià)。與腹瀉的臨床表現(xiàn)相符，組織病理學(xué)分析證實(shí)在出現(xiàn)最嚴(yán)重腹瀉的實(shí)驗(yàn)狗(霉酚酸酯組的4號(hào)狗和霉酚酸鈉組的1、5、7號(hào)狗)中出現(xiàn)腸炎和結(jié)腸炎。表3中列出了胃腸道中不同區(qū)域病理學(xué)變化的發(fā)病率。對(duì)胃腸道組織進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)在整個(gè)小腸和大腸段壞死和局灶活躍性腸炎和結(jié)腸炎發(fā)病率都有增加。這些腸炎和結(jié)腸炎似乎是急性隱窩炎和/或隱窩膿腫的分散局灶，而卻沒(méi)有腺體結(jié)構(gòu)異?；蚱渌蕴卣?。壞死在炎癥部位最為顯著，但也出現(xiàn)在整個(gè)內(nèi)臟中沒(méi)有炎癥的其它地方。霉酚酸酯治療組中出現(xiàn)了一些軟便的9號(hào)狗小腸部分區(qū)域壞死和局灶活躍性結(jié)腸炎的發(fā)病增加，但其數(shù)量和嚴(yán)重程度沒(méi)有達(dá)到出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的狗中所出現(xiàn)的程度。出現(xiàn)很少副作用的其他實(shí)驗(yàn)狗也表現(xiàn)出最低限度的病理病變。藥物治療組和對(duì)照組相比胃部病理學(xué)沒(méi)有任何改變。
表4使用賦形劑膠囊、霉酚酸酯膠囊或霉酚酸鈉腸溶包衣片治療的實(shí)驗(yàn)狗中出現(xiàn)的臨床癥狀和體重變化

表5、口服賦形劑膠囊、霉酚酸酯膠囊或霉酚酸鈉腸溶包衣片治療的狗中胃腸道損傷發(fā)病率

五、致突試驗(yàn)霉酚酸鈉潛在的基因毒性在5個(gè)有關(guān)試驗(yàn)中加以確認(rèn)。在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶核苷激酶實(shí)驗(yàn)，V79中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)中，霉酚酸鈉表現(xiàn)出基因毒性。而在細(xì)菌突變實(shí)驗(yàn)(鼠傷寒沙門氏菌TA1535，97a，98，100，&102)或人淋巴細(xì)胞的染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，霉酚酸鈉不表現(xiàn)基因毒性。霉酚酸酯顯示了與其相似的基因毒性。霉酚酸的基因毒性很可能是由于其藥效學(xué)作用模式(抑制核苷酸合成)導(dǎo)致了用于合成DNA的核苷酸被消耗。
六、生殖毒性試驗(yàn)連續(xù)13周，霉酚酸鈉口服劑量高達(dá)18mg/kg/天時(shí)對(duì)雄性大鼠的生育力沒(méi)有影響，霉酚酸鈉口服劑量高達(dá)20mg/kg/天(約為霉酚酸治療用量的藥進(jìn)曲線下面積的2倍)時(shí)，睪丸和精子產(chǎn)生無(wú)影響?？诜┝窟_(dá)20mg/kg/天時(shí)，對(duì)雌鼠的生育能力沒(méi)有影響，這一劑量約比根據(jù)AUC所定的推薦的治療劑量高3倍。
霉酚酸鈉在大鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)畸胎學(xué)研究中，在1mg/kg這樣低的劑量下，已觀察到后代的畸形，包括無(wú)眼畸形，露腦畸形和臍疝。這一劑量的藥時(shí)下曲線面積是1.44g/天Myfortic劑量的臨床藥時(shí)曲線下面積的0.05倍。
在家兔的畸胎學(xué)研究中，胎兒的重吸收和畸形發(fā)生在80mg/kg/天的劑量，這一劑量對(duì)母親沒(méi)有毒性(用BSA校正，此劑量約相當(dāng)于臨床推薦劑量的0.8倍)。
七、致癌試驗(yàn)在104周的大鼠致癌實(shí)驗(yàn)中，口服試驗(yàn)中的最高劑量9mg/kg的霉酚酸鈉無(wú)致癌作用。這個(gè)劑量是腎移植病人推薦服用劑量1.44g/天后觀察到的藥時(shí)曲線下面積(基于血漿的AUC)的0.6-1.2倍。用霉酚酸酯在大鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)平行研究也得到了相似的結(jié)果。在104周的小鼠致癌試驗(yàn)中，霉酚酸酯每天口服劑量高達(dá)180mg/kg時(shí)無(wú)致癌作用。這一劑量相當(dāng)于霉酚酸鈉推薦治療劑量的0.6倍(以體表面積計(jì))。
權(quán)利要求
1.改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，所述的藥物組合物中包含包有腸溶衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽，其特征在于所述腸溶衣包含聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，其特征在于所述腸溶衣包含聚苯二甲酸醋酸乙烯脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物為片劑形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，其特征在于片劑的片芯硬度為10-70N。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物為小丸或顆粒被置于膠囊中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中的小丸或顆粒被置于膠囊中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，其特征在于所述的鹽為單鈉鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，其特征在于所述的單鈉鹽為結(jié)晶形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，其特征在于其中腸溶衣中聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素的加入量占藥物組合物總重量的0.5％-40％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，其特征在于其中腸溶衣中聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素的優(yōu)選加入量占藥物組合物總重量的5％-15％。
全文摘要
本發(fā)明涉及霉酚酸，特別是制一種改進(jìn)的包含霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物。藥物組合物中包含包有腸溶衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽，所述腸溶衣包含聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明解決了現(xiàn)有包含霉酚酸鹽的藥物組合物存在著隨著藥用輔料的發(fā)展，在釋放度指標(biāo)上有待于提高的問(wèn)題。具有不僅具備公開(kāi)號(hào)CN1104238C所公開(kāi)的藥物組合物的優(yōu)良特性外，而且藥品釋放度更加優(yōu)異的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1985994SQ20051004820
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月19日
發(fā)明者谷景斌, 韓立峰 申請(qǐng)人:石家莊華信科技開(kāi)發(fā)有限公司