專利名稱：一種治療牙痛的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療牙痛的藥物，用于清熱解毒，疏風(fēng)止痛，治療風(fēng)火牙痛等牙痛病。
背景技術(shù)：
牙痛病證在臨床十分多見(jiàn)，根據(jù)第二次全國(guó)口腔健康流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成人恒齒患齲齒率49.88％，兒童乳牙患齲率76.55％，牙齒的咀嚼是消化系統(tǒng)的第一道工序，牙病對(duì)于人體健康有非常重要的影響，長(zhǎng)期患牙病，可造成消化系統(tǒng)炎癥及潰瘍，尤其是風(fēng)火牙痛，令患者寢室難安，至今還未有專門用于治療牙痛的藥物，一般均使用鎮(zhèn)痛劑，但止痛的效果不能從根本上治療牙痛的疾病本身，西醫(yī)常采用鉆洞殺死神經(jīng)，多次處理離后，給患者造成很大痛苦，更有殺死神經(jīng)不徹底，堵上牙后再次復(fù)發(fā)，令患者痛苦不堪；而中醫(yī)又缺少專門用于治療牙痛病證的專用藥物，市場(chǎng)現(xiàn)有品種較少，并且療效均不顯著，不能有效根治牙痛疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種治療牙痛的藥物及其制備方法。該藥物具有清熱解毒，疏風(fēng)止痛之功效，用于風(fēng)火牙痛，主要適用于牙痛陣作，遇風(fēng)即發(fā)，受熱加重，甚則齒痛連及頭面部，或伴有牙齦紅腫，口渴喜涼飲等癥。
本發(fā)明是由以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的(1)原料藥組方及其重量份丁香葉80-110 細(xì)辛6-12其中原料藥的優(yōu)選重量份為丁香葉100 細(xì)辛10
(2)工藝制法a)稱取等重量的丁香葉、細(xì)辛，分別粉碎成細(xì)粉，備用；b)另取所述重量比差額的丁香葉，粉碎成粗粉，加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05~1.15的清膏；加入上述a)步驟所得丁香葉細(xì)粉，混勻，低溫(60℃以下)干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述a)步驟所得的細(xì)辛細(xì)粉攪拌混勻，過(guò)篩制成散劑；或者裝入膠囊制成膠囊劑；或者加入水溶性賦形劑混勻，用適當(dāng)乙醇制成軟材，通過(guò)顆粒機(jī)制成顆粒劑；或者加入淀粉，粉碎、過(guò)篩、制粒、干燥、壓片，即得片劑。
實(shí)驗(yàn)部分一、穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)這個(gè)批號(hào)樣品，采用初步穩(wěn)定性試驗(yàn)室溫觀察兩年等兩種方法，對(duì)該藥的性狀鑒別，水分檢查，含量崩解時(shí)限等方面的觀察，觀察結(jié)果證明該藥在常溫下保存，共理化性質(zhì)穩(wěn)定，保存期可在兩年以上。
二、毒理學(xué)部分1、急性毒性試驗(yàn)本發(fā)明藥物給小鼠灌胃給藥未能測(cè)LD50，最大耐受量測(cè)定給予動(dòng)物接受的最大濃度30％的最大體積(5g/kg)七日內(nèi)無(wú)一只死亡及毒性反應(yīng)。由此推算出成人(50kg)治療量為3.6g，相當(dāng)于臨床用藥量625倍。
2、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)選擇健康的大白鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分組，進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，大劑量組，平均4.8g/kg，以口服給藥計(jì)算相當(dāng)于臨床成年人用量66.7倍，如此大量用藥30天后，經(jīng)大體尸解和病理組織學(xué)檢查動(dòng)物的肝、心、肺、脾、腎、胃、腦等均未見(jiàn)異常改變。可以認(rèn)為本發(fā)明藥物無(wú)毒性反應(yīng)。
三、藥效學(xué)部分1、鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)本發(fā)明藥物，藥物濃度腹腔注射0.6％HACO，0.3ml/只與生理鹽水對(duì)照組對(duì)比，15分鐘后觀察其腹部貼地，為縮伸展，臀部歪等，結(jié)果表明，牙痛寧能夠顯著地抑制HAD引起的扭體反應(yīng)，熱扳法，本發(fā)明藥物能夠顯著地抑制HAD引起扭體反應(yīng)，熱扳法實(shí)驗(yàn)測(cè)定其給藥前痛然后給藥組口服一定量本發(fā)明藥物，陽(yáng)性對(duì)照組(鹽酸嗎啡)皮下注射給藥，對(duì)照組口服同體積生理鹽水，測(cè)定各鼠痛閾值，結(jié)果表明口服給藥組無(wú)論自身比較還是組間比較，均能明顯提高其痛閾值。
2、抗炎作用選擇二甲苯引起鼠耳炎癥的影響，給藥組與可的松組、空白組、80分鐘后處死小鼠剪下兩耳用打孔器取同一部位稱重，示兩耳重量之差作為腫脹度，測(cè)其抑制率，結(jié)果表明，一定劑量的本發(fā)明藥物能明顯持抑制二甲苯引起鼠耳炎癥腫脹作用，同時(shí)，對(duì)小鼠腹腔血管通透性實(shí)驗(yàn)也表明，大劑量本發(fā)明藥物有顯著降低小鼠腹腔血管通透性作用。
3、對(duì)麻醉家兔正常血壓及呼吸影響動(dòng)物用烏拉坦(1g/kg)麻醉，按0.5ml/kg(1∶5)靜脈注射本發(fā)明藥物對(duì)兔血壓與呼吸無(wú)影響。
4、對(duì)胃腸道蠕動(dòng)影響，給藥組，本發(fā)明藥物組和空白組勻給墨汁0.2ml，計(jì)算每組小鼠墨汁在小腸內(nèi)移動(dòng)的距離占小腸全長(zhǎng)的百分率，結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對(duì)小鼠胃腸道蠕動(dòng)有增強(qiáng)作用。
5、抑菌試驗(yàn)，選用乙型鏈球菌，金黃色葡萄球菌，流行性腦膜炎球菌，鼠傷寒桿菌，乳酸桿菌，奈氏雙球菌進(jìn)行本發(fā)明藥物的抑菌試驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明藥物藥液(1∶10)對(duì)乙型鏈球菌，乳酸桿菌，奈氏雙球菌有高度抑菌作用。對(duì)金黃色葡萄球菌無(wú)抑菌作用。
四、臨床試驗(yàn)結(jié)構(gòu)從1987年9月15日至1992年10月20日止在哈醫(yī)大附屬一院，進(jìn)行臨床觀察739例。
1、本發(fā)明藥物，經(jīng)臨床驗(yàn)證，對(duì)急性牙髓炎(144例)臨床顯效率97.9％，與單純牙體?？浦委?對(duì)照組45例)臨床療效相比，有顯著差異。
2、對(duì)急性化膿性牙髓炎與對(duì)照組(單純牙體專科治療)38例有顯著差異。
3、對(duì)慢性牙髓炎(無(wú)閉鎖型)26例與對(duì)照給單純牙體治療有顯著差異。
4、對(duì)慢性牙髓炎急性發(fā)作42例與單純牙體治療30例相比也有明顯差異。
5、對(duì)逆行性牙髓炎30例與單純牙體治療24例相比也有明顯差異。
6、本發(fā)明藥物組與菌藥對(duì)照藥組，本發(fā)明藥物組有效率為97.9％，消炎痛組為72％，螺旋霉素組為64％。
使用方法1、取膠囊一粒，生理鹽水2ml，使藥物完全溶于生理鹽水中；2、用輸精器吸取2ml藥液注入子宮頸內(nèi)3-5cm深處；3、輸入藥物后一小時(shí)左右，進(jìn)行常規(guī)人工受精。
注意事項(xiàng)1、凍精的解凍溫度為41度，解凍時(shí)間為20-30秒，解凍后的精液需在20分鐘內(nèi)完成輸精程序。
2、輸精時(shí)間應(yīng)控制在母牛發(fā)情后7-12小時(shí)，卵泡發(fā)育為成熟期前，為排卵前8-10小時(shí)。
3、輸藥，輸精及溶解藥物的器具需事先消毒。
藥物實(shí)驗(yàn)情況試驗(yàn)對(duì)象美國(guó)、加拿大高產(chǎn)奶牛后代5頭使用藥品FSH、PG試驗(yàn)方法1、同期發(fā)情和超數(shù)排卵使用FSH和PG結(jié)合的方法，對(duì)高產(chǎn)奶牛供體實(shí)施周期發(fā)情和超數(shù)排卵。
2、性控藥物的使用高產(chǎn)奶牛供體在超排結(jié)束后開(kāi)始發(fā)情。在進(jìn)入人工受精前一小時(shí)，將本發(fā)明控制藥物1粒用生理鹽水2ml溶解，輸入子宮體中。
3、胚胎的采集在高產(chǎn)奶牛發(fā)情的第7天，采用非手術(shù)操作法，取出胚胎。
4、胚胎的性別鑒定將胚胎洗凈，切割后，采用LAMP法對(duì)其性別進(jìn)行鑒定。
試驗(yàn)結(jié)果

七日內(nèi)無(wú)一只小鼠死亡及毒性反應(yīng)情況。
計(jì)算出一日內(nèi)總給藥量為45g/kg，而成人(50kg)日治療量為3.6g，由經(jīng)推算出相當(dāng)于臨床用藥量＝45g％kg÷3.6g/50kg＝625倍。
3、不良反應(yīng)24小時(shí)內(nèi)，連接給藥第三次，小鼠灌胃后2小時(shí)，發(fā)現(xiàn)有1/3動(dòng)物出現(xiàn)稀便，即總給藥量為45g/kg是導(dǎo)致稀便的劑量，以下則小鼠未能出現(xiàn)此癥狀。
六、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)病理檢查報(bào)告1、受試物本發(fā)明藥物由哈爾濱市新興中醫(yī)藥研究所提供，批號(hào)9309282、動(dòng)物分組Wistar種系健康大白鼠60只，雌雄各半，由哈爾濱工農(nóng)動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)供給，動(dòng)物生產(chǎn)合格證號(hào)007。隨機(jī)分為三組，每組20，雌雄各10只。
3、劑量，途徑低劑量組2.4g/kg劑量(相當(dāng)于成人臨床日治療量X33.3倍)。
高劑量組4.8g/kg劑量(相當(dāng)于成人臨床日治療量X66.6倍)。
按上述劑量每日給大鼠分別灌胃12及24％本發(fā)明藥物藥粉混懸液2ml/100g體重一次，連續(xù)4周。
4、檢查結(jié)果于最后一次給藥后24小時(shí)，每組活殺一半動(dòng)物，按常規(guī)處理方法，取動(dòng)物臟器，用10％福爾馬林液固定，石臘包理，切片，HE染色，用光學(xué)顯微鏡作空白對(duì)照組和高劑量組的病理組織學(xué)檢查，結(jié)果表明，高劑量組與空白對(duì)照組比較，其心、肝、脾、肺、腎、胃、腦、腎上腺、睪丸、卵巢、小腸等器官未見(jiàn)毒性病理改變。
低劑量組雖已取材保存，但因高劑量未發(fā)現(xiàn)異常病變，所以未再進(jìn)行組織學(xué)檢查。
大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)病理組織學(xué)檢查結(jié)果各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎、胃、腦、腎上腺、睪丸、卵巢、小腸等器官的組織結(jié)構(gòu)均屬正常，未見(jiàn)變性、壞死等病理形態(tài)學(xué)變化。少數(shù)動(dòng)物的肺、脾、腎充血，可能與處死動(dòng)物時(shí)沒(méi)有及時(shí)剪斷頭部以致血流不暢有關(guān)。少部分給藥組與空白對(duì)照組動(dòng)物的肺組織內(nèi)有少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可能是給藥、給水時(shí)誤灌入肺而引起的炎癥反應(yīng)。少數(shù)給藥組及空白對(duì)照組可見(jiàn)灶性肺出血，出血灶內(nèi)未見(jiàn)含鐵血黃素沉積，故可能與處動(dòng)物時(shí)擠壓肺臟，造成肺血管破裂出血所致。
高劑量給藥組與空白比較，并無(wú)呈劑量依賴性病理變化，所以可能為給藥組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理組織學(xué)檢查無(wú)毒性反應(yīng)。見(jiàn)表5-1及表5-2。
表5-1本發(fā)明藥物大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)病理學(xué)檢查結(jié)果


表5-2本發(fā)明藥物大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)病理學(xué)檢查結(jié)果

具體實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1a)分別稱取100g的丁香葉、細(xì)辛，再分別粉碎成細(xì)粉，備用；
b)另取900g丁香葉，粉碎成粗粉，加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15的清膏；加入上述a)步驟所得丁香葉細(xì)粉，混勻，低溫(60℃以下)干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述a)步驟所得的細(xì)辛細(xì)粉攪拌混勻，過(guò)篩，裝入膠囊制成1000粒，即得膠囊劑。
實(shí)施例2a)分別稱取60g的丁香葉、細(xì)辛，再分別粉碎成細(xì)粉，備用；b)另取740g丁香葉，粉碎成粗粉，加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10的清膏；加入上述a)步驟所得丁香葉細(xì)粉，混勻，低溫(60℃以下)干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述a)步驟所得的細(xì)辛細(xì)粉攪拌混勻，過(guò)篩散劑。
實(shí)施例3a)分別稱取120g的丁香葉、細(xì)辛，再分別粉碎成細(xì)粉，備用；b)另取980g丁香葉，粉碎成粗粉，加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15的清膏；加入上述a)步驟所得丁香葉細(xì)粉，混勻，低溫(60℃以下)干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述a)步驟所得的細(xì)辛細(xì)粉攪拌混勻，過(guò)篩，加入適量糊精混勻，用適當(dāng)乙醇制成軟材，通過(guò)顆粒機(jī)制成顆粒劑。
實(shí)施例4a)分別稱取80g的丁香葉、細(xì)辛，再分別粉碎成細(xì)粉，備用；b)另取920g丁香葉，粉碎成粗粉，加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15的清膏；加入上述a)步驟所得丁香葉細(xì)粉，混勻，低溫(60℃以下)干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述a)步驟所得的細(xì)辛細(xì)粉攪拌混勻，過(guò)篩，加入淀粉，粉碎、過(guò)篩、制粒、干燥、壓片，即得片劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療牙痛的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥制成丁香葉80-110 細(xì)辛6-12。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療牙痛的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥制成丁香葉100 細(xì)辛10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療牙痛藥物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟a)稱取等重量的丁香葉、細(xì)辛，分別粉碎成細(xì)粉，備用；b)另取所述重量比差額的丁香葉，粉碎成粗粉，加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05~1.15的清膏；加入上述a)步驟所得丁香葉細(xì)粉，混勻，60℃以下低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述a)步驟所得的細(xì)辛細(xì)粉攪拌混勻，過(guò)篩制成散劑；或者裝入膠囊制成膠囊劑；或者加入水溶性賦形劑混勻，用適當(dāng)乙醇制成軟材，通過(guò)顆粒機(jī)制成顆粒劑；或者加入淀粉，粉碎、過(guò)篩、制粒、干燥、壓片，即得片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療牙痛的藥物及其制備方法。該藥物具有清熱解毒、疏風(fēng)止痛之功效，適用于風(fēng)火牙痛等癥。該藥物是由丁香葉、細(xì)辛為原料藥按一定重量配比制成的，具有毒副作用小，效果顯著等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1679861SQ20051005098
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日
發(fā)明者陳陽(yáng) 申請(qǐng)人:深圳市泰康制藥有限公司