專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有纈沙坦的固體口服劑型。
已知血管緊張肽II受體拮抗劑纈沙坦可有效治療充血性心力衰竭和降血壓而與年齡、性別或種族無關(guān)且可被充分耐受。還已知其與HCTZ的聯(lián)合可治療高血壓。
WO 97/49394中公開了通過例如與或不與氫氯噻嗪(HCTZ)一起壓制(任選是鹽形式的)纈沙坦而獲得的壓縮的固體口服劑型，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容、尤其是(但不限于)所要求保護(hù)的主題引入本文作為參考。
現(xiàn)已令人意外地發(fā)現(xiàn)能夠制備纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物(下文的“活性劑”)的固體制劑(下文的“本發(fā)明的組合物”)，當(dāng)與已知的纈沙坦制劑相比時(shí)這種固體制劑具有改善的生物利用度特征。
本發(fā)明在第一個(gè)方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且與纈沙坦膠囊，例如作為Diovan商售的例如含有20、40、80或160mg纈沙坦的膠囊或含有單位劑量為1至500mg纈沙坦的任何相應(yīng)膠囊相比，平均來說它的生物利用度至少高1.2倍、例如1.2至3倍、例如1.3至2倍、例如1.7倍。
本發(fā)明在一種實(shí)施方案中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當(dāng)在單劑量人體生物利用度研究中按40mg劑量給藥時(shí)，它的生物利用度平均至少高于纈沙坦膠囊(例如作為Diovan商售的例如含有20、40、80或160mg纈沙坦的膠囊或含有單位劑量為1至500mg纈沙坦的任何相應(yīng)膠囊)的生物利用度1.5倍、例如多達(dá)3倍、例如2.5倍。
本發(fā)明特別涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當(dāng)在單劑量人體生物利用度研究中按320mg劑量給藥時(shí)，它的生物利用度平均至少高于纈沙坦膠囊(例如作為Diovan商售的例如含有20、40、80或160mg纈沙坦的膠囊或含有單位劑量為1至500mg纈沙坦的任何相應(yīng)膠囊)的生物利用度1.2倍、例如多達(dá)2倍、例如1.5倍。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且在與40mg膠囊具有3.9h.mg/l的AUC的相同條件下它具有的AUC高于4.5h.mg/l、例如多達(dá)8h.mg/l、例如6h.mg/l。如果沒有另外說明，那么本申請(qǐng)中所述的AUC值為最小二乘方平均值。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且在與320mg膠囊具有29.4h.mg/l的AUC的相同條件下它具有的AUC高于30h.mg/l、例如多達(dá)40h.mg/l、例如35h.mg/l。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當(dāng)在單劑量人體生物利用度研究中按40mg劑量給藥時(shí)，它具有的Cmax至少約為0.77mg/l、例如多達(dá)3.5mg/l、例如1.3mg/l。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當(dāng)在單劑量人體生物利用度研究中按320mg劑量給藥時(shí)，它具有的Cmax至少約為4.75mg/l、例如多達(dá)15mg/l、例如6mg/l。
本發(fā)明的組合物可以在單位劑量中包括1至500mg、例如2至400mg、例如5至300mg、例如10至200mg、例如20至200mg、例如30至100mg的活性劑。劑量的實(shí)例為10、20、40、80、160或320mg。
除上述優(yōu)點(diǎn)外，生物利用度的提高還使得可以制備患者能更好耐受的活性劑的低劑量固體口服劑型。本發(fā)明由此在另一個(gè)方面中涉及例如片劑形式的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物的口服固體藥物組合物，它包括低于20mg、例如1至15mg、例如1、5或10mg或任何其它中間劑量的活性劑。所述的固體口服劑型(例如片劑)就給定的活性劑的量而言可以小于這種活性劑的任何已知制劑。
在第一組組合物中，不包括實(shí)施例2。在第二組組合物中，不包括實(shí)施例3。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及例如片劑形式的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物的口服固體藥物，它包括占該組合物總重10至80％、例如20至80％、例如25至75％、例如30至70％、例如35至65％、例如40至60％、例如50％的崩解劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物，在所述藥物中纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物與崩解劑的重量比為例如10∶1至0.5∶1、例如9.5∶1、例如8∶1、例如5∶1至0.5∶1例如5∶1至1∶1、例如2.9∶1至1∶1、例如2.5至1∶1、例如2至1∶1、例如1.5∶1。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以所述固體口服劑型的核心成分總重為基準(zhǔn)，本發(fā)明的組合物包括大于30％重量的填充劑，例如微晶纖維素，例如31至65％、例如40至60％、例如50％。
優(yōu)選在本發(fā)明的組合物中，所述活性劑和填充劑以4∶1至0.3∶1、例如3∶1至0.3∶1、例如2.5∶1至0.5∶1、例如2∶1至1∶1、例如1.4∶1的重量比存在。
本發(fā)明的組合物可以是片劑形式，例如壓縮片劑，其可以通過下面公開的制備方法獲得。
本發(fā)明的組合物包括通常在所述劑型中出現(xiàn)的添加劑?？梢允褂猛ǔＳ糜谥苽淦瑒┑膲浩鷦?，且就該主題而言可以參考大量文獻(xiàn)，特別參見Fiedler的“Lexikon der Hilfsstoffe”，第4版，ECV Aulendorf，1996，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。這些包括但不限于崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑或稀釋劑、表面活性劑等。
作為適合于本發(fā)明組合物的崩解劑，可以特別提及的有-羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)；-羧甲基纖維素鈉(CMC-Na，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，例如Ac-Di-Sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX，例如分子量為90 000-700 000的那些；-交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如交聯(lián)聚維酮、例如PolyplasdoneXL和KollidonCL，特別是分子量超過1 000 000、更特別的是具有小于400微米或小于74微米的粒徑分布的那些；-藻酸、藻酸鈉和瓜耳膠。
優(yōu)選所述的崩解劑可以是交聯(lián)PVP、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)CMC和Ac-Di-Sol。最優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
作為適合于本發(fā)明組合物的粘合劑，可以特別提及的有-淀粉，例如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉；-纖維素，諸如微晶纖維素，例如注冊(cè)商標(biāo)為Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel的產(chǎn)品，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素和羥丙甲基纖維素，例如羥丙基含量為5至16％重量且分子量為80 000至1 150 000、尤其為140 000至850 000的羥丙基纖維素。
作為適合于本發(fā)明組合物的助流劑，可以特別提及的有-膠態(tài)二氧化硅，例如Aerosil；-三硅酸鎂；-粉狀纖維素；-淀粉；-滑石；和-正磷酸鈣。
作為適合于本發(fā)明組合物的填充劑或稀釋劑，可以提及的有
-精制細(xì)砂糖、可壓縮的糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖；-微晶纖維素，特別是具有約0.45g/cm3密度的微晶纖維素，例如Avicel，或粉狀纖維素；和-滑石。
優(yōu)選的填充劑可以是Avicel。
作為適合于本發(fā)明組合物的潤(rùn)滑劑，可以特別提及的有-硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣；-具有分子量為4000至8000的聚乙二醇(PEG)；和-滑石。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)固體口服劑型的具體所需特性通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)而無需過多勞動(dòng)來選擇和使用這些添加劑中的一種或多種。
所用的每種類型的添加劑(例如助流劑、粘合劑、崩解劑、填充劑或稀釋劑和潤(rùn)滑劑)的用量可以在本領(lǐng)域的常用范圍內(nèi)變動(dòng)。因此，例如，助流劑的量可以在0.1至10％(重量)、特別是0.1至5％(重量)、例如0.1至0.5％(重量)的范圍內(nèi)變動(dòng)；粘合劑的量可以在約10至65.3％(重量)、例如10至45％、例如20至30％(重量)的范圍內(nèi)變動(dòng)；崩解劑的量可以在5至60％(重量)、例如13至50％、例如15至40％、例如20至30％、例如25％的范圍內(nèi)變動(dòng)；填充劑或稀釋劑的量可以在15至65％(重量)、例如20至50％、例如25至40％、例如30％的范圍內(nèi)變動(dòng)；而潤(rùn)滑劑的量可以在0.1至5.0％(重量)范圍內(nèi)變動(dòng)。
例如片劑這樣的本發(fā)明固體口服劑型的特征在于在高含量的活性劑的情況下它們可僅含有相對(duì)少量的添加劑。這使得能夠生產(chǎn)物理形式上小的單位劑型。添加劑在給定的單位劑量中的總量可以約占所述固體口服劑型總重的65％或65％以下、尤其是約50％或50％以下。優(yōu)選所述添加劑的含量在約35至55％(重量)，尤其是45至55％(重量)、例如38至43％(重量)的范圍內(nèi)。
類似地，每種添加劑的絕對(duì)量和與其它添加劑的相對(duì)量取決于所述固體口服劑型的所需特性且還可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)而無需過多勞動(dòng)來選擇。例如，可以對(duì)所述的固體口服劑型進(jìn)行選擇以便在有或無定量控制活性劑釋放的情況下表現(xiàn)出加速和/或延緩的活性劑釋放。
因此，如果需要加速釋放，例如在10分鐘內(nèi)釋放約90％、更特別地在5分鐘期限內(nèi)釋放約90％，則使用崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，例如注冊(cè)商標(biāo)為PolyplasdoneXL或KollidonCL的那些產(chǎn)品，特別是分子量超過1 000 000的那些、更特別的是具有小于400微米或小于74微米的粒徑分布的那些；或使片劑在有水存在的情況下快速崩解的反應(yīng)添加劑(泡騰混合物)，例如所謂的含有固體形式酸的泡騰片，所述的固體形式的酸一般為檸檬酸，這類酸在水中與含有化學(xué)結(jié)合的二氧化碳的堿例如碳酸氫鈉或碳酸鈉起反應(yīng)并釋放二氧化碳。
本發(fā)明的藥物組合物可用于其中所含的此特定活性劑的已知適應(yīng)癥，包括降低血壓，即收縮壓或舒張壓或兩者。本發(fā)明所適用的疾病包括但不限于高血壓(無論是惡性高血壓、原發(fā)性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、單純收縮期高血壓還是其它繼發(fā)性高血壓)、充血性心力衰竭、心絞痛(無論是穩(wěn)定的還是不穩(wěn)定的)、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙(諸如阿爾茨海默病)和中風(fēng)。
待給予的活性劑和特定制劑的確切量取決于許多因素，例如待治療的疾病、所需的治療持續(xù)時(shí)間和活性劑的釋放速率。例如可以基于體外或體內(nèi)技術(shù)來確定特定活性劑的血漿濃度能在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持在對(duì)于治療作用而言可接受的水平上，從而確定所需活性劑的量及其釋放速率。
例如，本發(fā)明的組合物在臨床試驗(yàn)中比商購(gòu)Diovan具有更高的生物利用度。
優(yōu)選本發(fā)明組合物的藥物釋放速率例如在pH4至7.2、例如在pH4.5至7、例如在pH6.8下在10分鐘內(nèi)為70％以上，在30分鐘內(nèi)為80％以上，例如90％，且在45分鐘內(nèi)為95％以上。
例如，對(duì)75千克的哺乳動(dòng)物例如人而言，以及在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中，可以使用范圍在1mg至400mg纈沙坦/天的劑量?？梢栽跇?biāo)準(zhǔn)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中觀察到本發(fā)明組合物所提供的對(duì)纈沙坦的極佳耐受性。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及給需要纈沙坦治療的患者施用纈沙坦的方法，該方法包括給予所述患者本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及纈沙坦作為活性劑在制備如上文所述的任何組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明在其另一個(gè)方面中提供了例如片劑這樣的如上文所述的固體口服劑型的制備方法?？梢酝ㄟ^將適量的成分，如WO 97/49394(引入本文作為參考)中所述，例如如上文所述的成分制成單位劑型來生產(chǎn)這類固體口服劑型。
例如，本發(fā)明提供了如上文所述的本發(fā)明組合物的制備方法，該方法包括下列步驟i)粉碎所述活性劑和藥物上可接受的添加劑；ii)將粉碎的活性劑和添加劑的混合物壓制成壓縮塊(comprimate，coprimate)；iii)將所述的壓縮塊轉(zhuǎn)化成顆粒；和iv)將所述顆粒壓制成所述的固體口服劑型。
該方法在無水的情況下進(jìn)行，即它是一種干燥壓片方法。該方法可以在環(huán)境溫度和濕度條件下進(jìn)行；并非必須確保該方法在干燥環(huán)境中進(jìn)行。
最初的粉碎步驟i)可以按照常規(guī)研磨方法或超微粉碎法來進(jìn)行。
可以將活性劑和添加劑單獨(dú)或混合研磨成約0.1微米(μ)至約1500μ、例如1.0μ至900μ、例如60μ至600μ的顆粒大小。至少90％的活性劑和添加劑的晶體都應(yīng)在這些范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法，例如在空氣噴射粉碎機(jī)、錘磨機(jī)和篩磨機(jī)、超細(xì)沖擊式粉碎機(jī)、球磨機(jī)或振動(dòng)磨中研磨來獲得這種大小的顆粒。
優(yōu)選使用例如BRANSON Sonifier型這樣的超聲粉碎機(jī)通過公知方法或使用例如HOMOREX型攪拌器這樣的高速攪拌器攪拌混懸液來進(jìn)行超微粉碎。
在該階段可以任選地按照公知方法將粉碎的顆粒過篩并混合。
壓制成壓縮塊要求將干燥的粉碎成分壓緊?？梢允褂弥貕杭夹g(shù)或優(yōu)選滾壓法來進(jìn)行擠壓。滾壓裝置是常用的且本質(zhì)上使用兩個(gè)彼此相對(duì)滾動(dòng)的滾筒。水壓機(jī)迫使兩個(gè)滾筒彼此相向運(yùn)動(dòng)從而對(duì)通過螺旋運(yùn)輸器系統(tǒng)裝入滾壓機(jī)的粉碎顆粒產(chǎn)生壓緊力。
可以使用25至65kN、例如25至45kN的壓緊力。在該壓緊力的范圍內(nèi)令人意外地發(fā)現(xiàn)對(duì)每一特定制劑而言應(yīng)使用最小壓緊力以便獲得其中的顆粒將以所需速率崩解成分散的初級(jí)顆粒的固體口服劑型，例如就高于最小壓緊力壓制的固體口服劑型而言崩解以約快6倍的速率發(fā)生。此快速崩解速率對(duì)片劑而言是罕見的且類似于膠囊制劑的崩解速率。特定的最小壓緊力取決于任意給定制劑中的活性劑含量且由此還取決于所含添加劑的量和性質(zhì)。
如果有此信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能夠使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)而無需過多勞動(dòng)來確定出用于其它制劑的最小壓緊力。
可以將滾筒速度設(shè)定在1至20rpm且優(yōu)選9至15rpm之間。在通過滾筒后，壓縮塊類似成段的細(xì)帶。
可以將壓縮塊進(jìn)行過篩和/或研磨以制成顆粒。最簡(jiǎn)便的過篩方式涉及在機(jī)械壓力下使經(jīng)滾筒壓出的壓縮塊通過篩。更優(yōu)選使用例如MGI 624Frewitt(Key International Inc.)這樣的振蕩或旋轉(zhuǎn)磨對(duì)壓縮塊進(jìn)行過篩。
可以例如在EK-0 Korsch偏心式壓片機(jī)或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)這樣的常規(guī)壓片機(jī)中，例如以大于2kN的壓縮力將顆粒壓制成片芯。所述片芯可以有不同形狀且可以是例如圓形、卵圓形、長(zhǎng)方形、圓柱形或任何其它合適的形狀，且還可以隨治療劑的濃度的不同而在大小上不同。本發(fā)明片劑的特征之一在于相對(duì)于其中包含的活性劑的量而言其尺寸較小。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過上述壓片方法獲得的片劑在橫和/或縱截面上是微卵圓形的。該片劑的邊緣可以是斜的或圓形的。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，壓制成具有長(zhǎng)方形的片劑形式的固體口服劑型，其中長(zhǎng)∶寬∶厚的尺寸之比為例如2.5-5.0∶0.9-2.0∶1.0、例如2.86-3.16∶1.1-1.3∶1.0、例如14.0-14.2mm∶5.5-5.7mm∶4.5-4.9mm，且優(yōu)選片劑下表面和上表面彼此獨(dú)立地是平面或圍繞縱軸成凸曲面；側(cè)面是平面，端面可以是任意形狀且邊緣可以任選地是斜的或圓形的。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，由顆粒壓制成片劑形式的固體口服劑型，例如含有40mg或80mg纈沙坦的片劑，它基本上是上下表面輕度凸起的盤形。優(yōu)選該片劑具有約6至6.5mm的直徑和約2.5至3.5mm的厚度，或約8至8.5mm的直徑和約3至4mm的厚度。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，由顆粒壓制成長(zhǎng)方形狀片劑形式的固體口服劑型，例如含有160mg纈沙坦的片劑，其中長(zhǎng)約為10.0至15.0mm、寬約為5.0至6.0mm且厚約為3至6mm、例如3.0至4.0mm。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，由所述顆粒壓制成杏仁狀片劑形式的固體口服劑型，例如含有80、160或320mg纈沙坦的片劑，其中長(zhǎng)約為9至11mm、寬在其最寬點(diǎn)約為5至6.5mm且厚約為3至4mm，或其中長(zhǎng)約為12至14mm、寬在其最寬點(diǎn)約為7至8mm且厚約為4至5mm，或其中長(zhǎng)約為15至17mm、寬在其最寬點(diǎn)約為9至10mm且厚約為5至6.5mm。
在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，由顆粒壓制成杏仁狀片劑形式的固體口服劑型，例如含有320mg纈沙坦的片劑，其中長(zhǎng)約為15至17mm、寬在其最寬點(diǎn)約為9至10mm且厚約為5至7mm。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了上下表面微凸的且基本上呈盤形的片劑。優(yōu)選該片劑具有約8至8.5mm的直徑和約3至3.5mm的厚度，或約16mm的直徑和約6mm的厚度。該片劑所占的體積可以為約0.1cm3至約1cm3、例如0.1cm3至約0.45cm3、例如0.2至0.3cm3、例如約0.125cm3或0.25cm3。
它們還可以是透明的、無色的或有色的且還可以對(duì)它們進(jìn)行標(biāo)記以便賦予該產(chǎn)品獨(dú)特的外觀并使之可被即刻識(shí)別。染料的應(yīng)用可以強(qiáng)化外觀并標(biāo)識(shí)組成。適用于制藥的染劑一般包括類胡蘿卜素、氧化鐵或葉綠素。


圖1為40mg片劑和40mg膠囊劑的平均濃度時(shí)間曲線。
圖2為320mg片劑和2*160mg膠囊劑的平均濃度時(shí)間曲線。
下面僅以舉例方式來描述本發(fā)明的組合物。
實(shí)施例1-4

實(shí)施例5表1.(參照附圖1)對(duì)纈沙坦藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的最小二乘方平均值的總結(jié)分析(對(duì)兩種處理具有可評(píng)價(jià)的參數(shù)的所有完成試驗(yàn)的受試者)

N代表包括重復(fù)給藥在內(nèi)的觀察次數(shù)。
a以原始(反對(duì)數(shù))值表示最小二乘方平均值。
b通過最小二乘方平均值的對(duì)數(shù)差值的反對(duì)數(shù)來估計(jì)原始的平均值之比。
c通過計(jì)算兩種處理的最小二乘方平均值的對(duì)數(shù)差值的置信限的反對(duì)數(shù)得到原始數(shù)量級(jí)上片劑與膠囊之比的置信區(qū)間。
市售的40mg Diovan膠囊內(nèi)相纈沙坦40.0mg；微晶纖維素/Avicel PH 102∶12.55mg；聚乙烯吡咯烷酮K30∶6.25mg；十二烷基硫酸鈉0.3mg；外相交聯(lián)聚維酮6.5mg；硬脂酸鎂0.65mg總重66.25mg；膠囊大小3號(hào)實(shí)施例6表2.(參照附圖2)對(duì)纈沙坦藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的最小二乘平均值的總結(jié)分析(對(duì)兩種處理具有可評(píng)價(jià)的參數(shù)的所有完成試驗(yàn)的受試者)

N代表包括重復(fù)給藥在內(nèi)的觀察次數(shù)。
a以原始(反對(duì)數(shù))值表示最小二乘方平均值。
b通過最小二乘方平均值的對(duì)數(shù)差值的反對(duì)數(shù)來估計(jì)原始的平均值之比。
c通過計(jì)算兩種處理的最小二乘方平均值的對(duì)數(shù)差值的置信限的反對(duì)數(shù)得到原始數(shù)量級(jí)上片劑與膠囊之比的置信區(qū)間。
市售的160mg Diovan膠囊內(nèi)相纈沙坦160.0mg；微晶纖維素/Avicel PH 10250.2mg；聚乙烯吡咯烷酮K30125.0mg；十二烷基硫酸鈉1.2mg；外相交聯(lián)聚維酮26.0mg；硬脂酸鎂2.6mg總重265.0mg；膠囊大小1號(hào)實(shí)施例7表3.40mg片劑和40mg膠囊制劑(市售的)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

實(shí)施例8表4 320mg片劑和2×160mg膠囊制劑(市售的)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)小結(jié)

權(quán)利要求
1.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且與纈沙坦膠囊相比，它的生物利用度平均至少高1.2倍。
2.權(quán)利要求1的組合物，當(dāng)在單劑量人體生物利用度研究中以40mg劑量給藥時(shí)，與纈沙坦膠囊相比，它的生物利用度平均至少高1.5倍。
3.權(quán)利要求1的組合物，當(dāng)在單劑量人體生物利用度研究中以320mg劑量給藥時(shí)，與纈沙坦膠囊相比，它的生物利用度平均至少高1.2倍。
4.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，而且在與40mg膠囊具有3.9h.mg/l的AUC的相同條件下它具有的AUC高于4.5h.mg/l。
5.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且在與320mg膠囊具有29.4h.mg/l的AUC的相同條件下它具有的AUC高于30h.mg/l。
6.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當(dāng)在單劑量人體生物利用度研究中以40mg劑量給藥時(shí)，它具有的Cmax至少約為0.77mg/l。
7.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當(dāng)在單劑量人體生物利用度研究中以320mg劑量給藥時(shí)，它具有的Cmax至少約為4.75mg/l。
8.纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物的口服固體藥物組合物，其包括占該組合物總重20％至80％的崩解劑。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物與所述崩解劑的重量比為5.1∶1至0.5∶1。
10.上述任何權(quán)利要求的組合物，其為壓縮形式。
11.給需要纈沙坦治療的患者施用纈沙坦的方法，其包括給予所述患者上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的組合物。
12.纈沙坦作為活性劑在制備上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物的固體口服劑型。該組合物的生物利用度比常用的纈沙坦膠囊的生物利用度至少高1.2倍。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1679551SQ200510051050
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2001年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月22日
發(fā)明者S·M·甘特爾, R·F·瓦格納 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司