專利名稱：9－取代的二甲胺四環(huán)素化合物的制作方法
本申請是申請日為2001年6月29日，申請?zhí)枮?1815087.x，發(fā)明名稱為“9-取代的二甲胺四環(huán)素化合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。
相關(guān)申請本申請要求以下申請的優(yōu)先權(quán)美國臨時專利申請序號60/275,621，標(biāo)題為“9-取代的二甲胺四環(huán)素化合物”，申請日為2001年3月13日；美國臨時專利申請序號60/216,580，標(biāo)題為“9-取代的二甲胺四環(huán)素化合物”，申請日為2000年7月7日；這兩個申請均通過引用結(jié)合到本文中。本申請與以下申請有關(guān)美國臨時專利申請序號60/154,701，申請日為1999年9月14日；60/193,972，申請日為2000年3月31日；60/193,879，申請日為2000年3月31日；60/204,158，申請日為2000年5月15日；60/212,030，申請日為2000年6月16日；60/212,471，申請日為2000年6月16日，所述申請的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
系統(tǒng)篩選從世界各地收集的土壤樣品以尋找微生物能夠產(chǎn)生殺菌和/或抗菌組合物的證據(jù)而直接導(dǎo)致了四環(huán)素類抗生素的發(fā)展。這些新化合物中的第1個化合物是1948年的金霉素化合物。兩年后出現(xiàn)了土霉素。在1952年對這些化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的闡明，證實了它們的相似性并且提供了生產(chǎn)此類化合物的第三種四環(huán)素化合物的分析基礎(chǔ)。四環(huán)素化合物新系列沒有早期四環(huán)素連接環(huán)的甲基，它在1957年制備，1967年開始公開使用；二甲胺四環(huán)素在1972投入使用。
最近，研究工作關(guān)注于開發(fā)在各種治療條件和給藥途徑下有效的新四環(huán)素抗生素組合物。還研究了新四環(huán)素類似物，證實其效果可能等于或大于最初的四環(huán)素化合物。實例包括美國專利號2,980,584；2,990,331；3,062,717；3,165,531；3,454,697；3,557,280；3,674,859；3,957,980；4,018,889；4,024,272；4,126,680。這些專利代表一系列藥物活性四環(huán)素和四環(huán)素類似物組合物。
過去，在其最初開發(fā)和采用后不久，發(fā)現(xiàn)四環(huán)素對立克次氏體、許多革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌、以及性病性淋巴肉芽腫、包涵體結(jié)膜炎和鸚鵡熱病病原體有很好的藥理效應(yīng)。因此，四環(huán)素成為眾所周知的“廣譜”抗生素。隨著對其體外抗菌活性、對試驗性感染的療效及藥學(xué)性質(zhì)的確定，四環(huán)素作為一類抗生素迅速廣泛用于治療目的。但是，對主要和次要病癥及疾病廣泛使用四環(huán)素直接導(dǎo)致出現(xiàn)對這些抗生素的耐藥性，甚至出現(xiàn)在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎雙球菌和沙門氏菌)中。四環(huán)素耐藥性微生物的增加導(dǎo)致四環(huán)素和四環(huán)素類似物組合物作為抗生素在使用中全面減少。
發(fā)明概述本發(fā)明至少部分涉及下式I的二甲胺四環(huán)素化合物及其藥學(xué)上可接受鹽、酯和前體藥物 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4’R4”、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3、R10、R11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷?；?、芳酰基、烷芳?；⒎蓟?、雜芳基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；R6和R6’獨立為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R9為硝基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、芳基烷基、氨基、芳基鏈烯基、芳基炔基、硫代亞硝基或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；Z為CR9dR9e、S、NR9b或O；Z’為NR9f、O或S；R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自獨立為氫、?；⑼榛?、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基或芳基烷基；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；Y’和Y各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、或芳基烷基。
本發(fā)明還至少部分涉及下式(II)的9-取代二甲胺四環(huán)素化合物及其藥學(xué)上可接受鹽、酯和前體藥物 其中
R4’、R4”、R7′和R7″各自為烷基；R9為吡啶基乙炔基；鏈烯基氨基甲酸酯基團；鹵基；烷基丙烯酸酯基團；萘基；鹵代乙酰基；烷基氨基甲酸酯基團；環(huán)戊基或環(huán)戊烯基；苯并呋喃基；苯基丙酰酮氨基；甲苯磺?；被?；甲氧基吡啶基；鏈烯基氨基；N-叔丁基；叔丁基酰胺基團；羥基丁基氨基；羥基丙基氨基；苯基；硝基苯基；硝基苯基炔基；氨基苯基；烷氧基苯基；鹵代苯基脲基團；氰基苯基；羧基苯基；?；交煌榛交?；鹵代苯基；烷氧基苯基；羧基烷基苯基；苯基炔基；鏈炔基；烷基甘氨酸乙酯基團；苯乙烯基；噻吩基；以及烷基氨基二氧磷基。
本發(fā)明還涉及用本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物治療患者的方法，所述患者患有可用本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物治療的疾病。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，該組合物包含本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物用于制備藥物(例如治療四環(huán)素敏感性疾病的藥物)的用途。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明至少部分涉及新的9-取代二甲胺四環(huán)素化合物。這些二甲胺四環(huán)素化合物可用于治療許多四環(huán)素敏感性疾病，例如細(xì)菌感染和腫瘤，也可用于治療其它已知通常應(yīng)用二甲胺四環(huán)素和四環(huán)素化合物的疾病，例如阻斷四環(huán)素流和調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
本發(fā)明至少部分涉及下式I的二甲胺四環(huán)素化合物及其藥學(xué)上可接受鹽、酯和前體藥物 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；
R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4’R4”、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3、R10、R11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷酰基、芳?；⑼榉减；⒎蓟?、雜芳基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被?、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；R6和R6’獨立為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍蓟榛?；R9為硝基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基鏈烯基、芳基炔基、硫代亞硝基或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；Z為CR9dR9e、S、NR9b或O；Z’為NR9f、O或S；R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自獨立為氫、?；⑼榛?、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基或芳基烷基；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；Y’和Y各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、或芳基烷基。
術(shù)語二甲胺四環(huán)素化合物是指上述式(I)化合物。在一個實施方案中，術(shù)語二甲胺四環(huán)素化合物包括的化合物中X為CR6R6’；R2、R2’、R5、R6、R6’、R8、R9、R10、R11以及R12各自為氫；R4為NR4’R4”；R4’、R4”、R7’以及R7”各自為低級烷基，例如甲基。
R9的實例包括取代和未取代的芳基。芳基包括取代和未取代的雜芳基(例如呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亞甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、1，5-二氮雜萘基(naphthridinyl)、噻唑基、異噻唑基或去氮嘌呤基)、取代或未取代的苯基以及含有一個以上芳族環(huán)的基團，例如萘基。
R9的取代基實例包括但不限于烷基、鏈烯基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亞磺?；⒒撬狨セ?、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基以及雜芳基。
在進一步的實施方案中，芳基R9基團被一個或多個取代基取代，所述取代基例如羧酸酯基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、氰基、氨基、鹵素、烷氧基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基羰基或硝基。
在另一實施方案中，R9為取代或未取代的鏈炔基。炔基R9基團可以被取代或未取代的芳基取代，例如苯基。取代苯基的合適取代基包括例如以上所列的芳基R9基團的取代基。此外，取代炔基R9基團可以被以下基團取代雜芳基(例如吡啶基)、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、羧酸酯基、甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基、例如三甲基甲硅烷基)、芳烷基或烷氧基羰基。
這些基團各自還可以進一步被取代，取代基包括例如烷基、鏈烯基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、?；被?、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基以及雜芳基。
在進一步的實施方案中，炔基R9基團被氨基烷基取代。氨基烷基還可以被取代，例如被烷基、鏈烯基、鏈炔基、?；Ⅳ驶蛲榛炕〈?。
在另一進一步的實施方案中，炔基R9基團被環(huán)烯基取代，例如環(huán)戊烯。
在另一實施方案中，R9為烷基。烷基可以為取代或未取代的基團。烷基的實例包括例如直鏈、支鏈以及環(huán)狀烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。環(huán)狀烷基包括含一個或多個環(huán)的基團，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等。在一個實施方案中，烷基R9基團為2-環(huán)戊基乙基。
烷基的取代基實例包括例如鹵素(例如氟、氯、溴、碘等)、羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、全氟甲氧基、全氯甲氧基等)、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、羧基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、鏈烯基、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、鏈烯基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基以及雜芳基。
在另一實施方案中，本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物為這樣的化合物 其中R9為-NR9cC(＝Z’)ZR9a、-CH2NR9cC(＝Z’)ZR9a、-(CH2)2NR9cC(＝Z’)ZR9a或-(CH2)3NR9cC(＝Z’)ZR9a。在某些實施方案中，R9為-NR9cC(＝Z′)ZR9a或-CH2NR9cC(＝Z’)ZR9a。R9c的實例包括氫。Z’可以為例如S、NH或O。Z的實例包括NR9b(例如，當(dāng)R9b為氫、烷基等)、O或S。
R9a基團的實例包括芳基，例如取代和未取代的苯基。芳基R9a基團的適當(dāng)取代基實例包括但不限于烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、全氟甲基、全氯乙基等)、鏈烯基、鹵素(例如氟、氯、溴、碘等)、羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、全氟甲氧基、全氯甲氧基等)、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、乙酰基、烷基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基以及雜芳基。
在某些實施方案中，取代苯基的至少一個取代基為硝基、烷氧基(例如甲氧基、亞甲二氧基、全氟甲氧基)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)、乙?；?、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)或氨基(例如二烷基氨基)。在某些實施方案中，烷氧基為全鹵代基團，例如全氟甲氧基。
芳基R9a基團的實例包括但不限于未取代的苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、對全氟甲氧基苯基、對乙酰基苯基、3，5-亞甲二氧基苯基、3，5-二全氟甲基苯基、對溴苯基、對氯苯基以及對氟苯基。
芳基R9a基團的其它實例包括取代和未取代的雜環(huán)(例如呋喃基、咪唑基、苯并硫代苯基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亞甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、pyrolidinyl、噁唑基、異噁唑基、1，5-二氮雜萘基、噻唑基、異噻唑基或去氮嘌呤基(deazapurinyl))以及取代和未取代的聯(lián)芳基，例如萘基和芴。
R9a還可以為取代或未取代的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。取代基實例包括但不限于鹵素(例如氟、溴、氯、碘等)、羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、?；被㈦呋?、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；⒒撬狨セ?、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、鏈烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基以及雜芳基。
R9a還可以為取代或未取代的鏈烯基。鏈烯基R9a基團的取代基實例包括烷基R9a基團的以上所列的取代基。鏈烯基R9a基團的實例包括戊-1-烯基。
在一個實施方案中，Z’為NH，Z為NH，并且R9a為烷基。
本發(fā)明還涉及這樣的化合物其中R9為氨基烷基(例如氨基甲基)。氨基烷基R9基團可以進一步被取代。取代基實例包括芳基例如取代或未取代的苯基(例如亞甲二氧基苯基或?qū)θ籽趸交?或者允許本發(fā)明化合物發(fā)揮其預(yù)定作用的雜芳基。
本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物的實例包括列于表1的化合物以及下列化合物
這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明。本發(fā)明的其它化合物列于表1中。
本發(fā)明還至少部分涉及下式的9-取代二甲胺四環(huán)素化合物及其藥學(xué)上可接受鹽 其中R4’、R4”、R7’和R7”各自為烷基；R9為吡啶基乙炔基；鏈烯基氨基甲酸酯基團；鹵基；烷基丙烯酸酯基團；萘基脲基團；鹵代乙?；?；烷基氨基甲酸酯基團；環(huán)戊基或環(huán)戊烯基；苯并呋喃基；苯基丙酰酮氨基；甲苯磺?；被患籽趸拎せ?；鏈烯基氨基；N-叔丁基；叔丁基酰胺基團；羥基丁基氨基；羥基丙基氨基；苯基；硝基苯基；硝基苯基炔基；氨基苯基；鹵代苯基脲基團；烷氧基苯基；氰基苯基；羧基苯基；?；交?；烷基苯基；鹵代苯基；烷氧基苯基；羧基烷基苯基；苯基炔基；鏈炔基；烷基甘氨酸乙酯基團；苯乙烯基；噻吩基；以及烷基氨基二氧磷基。
術(shù)語“9-取代二甲胺四環(huán)素化合物”包括9位含有取代基的二甲胺四環(huán)素化合物。在另一實施方案中，所述化合物為二甲胺四環(huán)素的衍生物。
在一個實施方案中，R9為鏈烯基氨基甲酸酯基團。合有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-異丙烯基氨基甲酸酯二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為吡啶基乙炔基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物的實例包括9-(2-吡啶基乙炔基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為鹵基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-碘二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為烷基丙烯酸酯基團。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-丁基丙烯酸酯二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為萘基脲基團。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-萘基二甲胺四環(huán)素脲。
在一個實施方案中，R9為鹵代乙?；?。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-氯乙?；装匪沫h(huán)素脲。
在一個實施方案中，R9為烷基氨基甲酸酯基團。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-新戊基二甲胺四環(huán)素氨基甲酸酯。
在一個實施方案中，R9為環(huán)戊基或環(huán)戊烯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-環(huán)戊烯二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為苯并呋喃基。含有該R5取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-苯并呋喃基二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為苯基丙酰酮氨基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(苯基丙酰酮氨基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為甲苯磺?；被?。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-甲苯磺?；被装匪沫h(huán)素。
在一個實施方案中，R9為甲氧基吡啶基。含有該R5取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(2-甲氧基-3-吡啶基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R5為鏈烯基氨基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(N-2’-羥基癸基-9’-烯-氨基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為N-叔丁基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括N-叔丁基二甲胺四環(huán)素HCl。
在一個實施方案中，R9為叔丁基酰胺基團。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-BOC-NH二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為羥基丁基氨基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(N-2’-羥基丁基氨基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為羥基丙基氨基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(N-3-氯，2-羥基丙基氨基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-苯基二甲胺四環(huán)素HCl以及9-對甲苯基二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為硝基苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(3’-硝基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為硝基苯基炔基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(4’-硝基苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為氨基苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(3-氨基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為鹵代苯基脲基團。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(4-氯，2-三氟甲基苯基)二甲胺四環(huán)素脲。
在一個實施方案中，R9為烷氧基苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(對甲氧基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(4’-甲氧基苯基)二甲胺四環(huán)素和9-(3，4-亞甲二氧基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為氰基苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(4’-氰基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為羧基烷基苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(4’-羧基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為?；交?。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(3-甲酰基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為烷基苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(4’-叔丁基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為鹵代苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(3-氯苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(2’，4′-二氟苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(3，4-二氟苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(4’-氯苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(3，4-二氯苯基)二甲胺四環(huán)素和9-(4’-三氟甲基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為烷氧基苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(3-乙氧基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為羧基烷基苯基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(4-羧基甲基苯基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R為苯基炔基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(3-羥基苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(對甲苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素和9-(對甲氧基苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為炔基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-乙炔基二甲胺四環(huán)素、9-(對氟乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(三甲基甲硅烷基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(丙?；?二甲胺四環(huán)素、9-(環(huán)己烯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素和9-(1-環(huán)己基-1-羥基乙炔基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為烷基甘氨酸乙酯基團。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-丙基甘氨酸乙酯二甲胺四環(huán)素HCl和9-甲基甘氨酸乙酯二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為苯乙烯基團。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(苯乙烯)二甲胺四環(huán)素、9-(4’-氟苯乙烯)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為噻吩基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(2-噻吩基)二甲胺四環(huán)素和9-(5’-氯-2’-噻吩基)二甲胺四環(huán)素。
在一個實施方案中，R9為烷基氨基二氧磷基。含有該R9取代基的四環(huán)素化合物實例包括9-(對甲氧基苯基氨基二氧磷基)二甲胺四環(huán)素和9-(苯基氨基二氧磷基)二甲胺四環(huán)素。
本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物可以用流程1-6介紹的方法合成。
9-取代二甲胺四環(huán)素可以用以下的常規(guī)方法合成，如流程1所示。
流程1通常，9-取代二甲胺四環(huán)素化合物可以按照流程2所示用硫酸和硝酸鈉處理二甲胺四環(huán)素(1A)而合成。所得產(chǎn)物為9-硝基(1B)二甲胺四環(huán)素。然后將硝基二甲胺四環(huán)素化合物用氫氣和鉑催化劑處理獲得9-氨基二甲胺四環(huán)素化合物1C。為了合成9位衍生物，將9-氨基二甲胺四環(huán)素化合物用HONO處理，獲得重氮鹽(1D)。隨后將所得鹽用大量的具有鏈烯烴或π鍵官能團(例如鏈烯基、芳基以及炔基(例如R9Br))的化合物處理獲得9-取代二甲胺四環(huán)素化合物(1E)。
流程2如流程3所示，R9為氨基甲酸酯或脲衍生物的本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物可以用以下方案合成。二甲胺四環(huán)素(2A)用NaNO2在酸性條件下處理生成9-硝基二甲胺四環(huán)素(2B)。然后將9-硝基二甲胺四環(huán)素(2B)用氫氣和鉑催化劑處理生成9-氨基二甲胺四環(huán)素衍生物(2C)。為了生成脲衍生物(2E)，使異氰酸酯(2D)與9-氨基二甲胺四環(huán)素衍生物(2C)反應(yīng)。為了生成氨基甲酸酯(2G)，使合適的氯化?；?2F)與2C反應(yīng)。
流程3如流程3所示，R9為雜環(huán)(即噻唑)取代的氨基的本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物可以按照上述方案合成。使9-氨基二甲胺四環(huán)素(3A)與Fmoc-異硫代氰酸酯(3B)反應(yīng)生成被保護的硫脲(3C)。然后將被保護的硫脲(3C)去保護獲得活性四環(huán)素脲或四環(huán)素硫脲(3D)化合物。使四環(huán)素硫脲(3D)與α-鹵代酮(3E)反應(yīng)生成噻唑取代的9-氨基二甲胺四環(huán)素(3F)。
流程4如流程4所示，9-鏈烯基二甲胺四環(huán)素化合物(4A)可以氫化生成烷基9-取代二甲胺四環(huán)素化合物(4B)。流程4圖示用氫氣和鈀/碳催化劑選擇性氫化9-位的雙鍵。同樣，9-炔基二甲胺四環(huán)素也可氫化生成9-烷基二甲胺四環(huán)素化合物。
流程5在流程5中，顯示合成二甲胺四環(huán)素化合物的9-位芳基衍生物的通用合成流程。在流程5中，顯示了芳基硼酸與碘代二甲胺四環(huán)素化合物的Suzuki偶合。碘代二甲胺四環(huán)素化合物(5B)可以通過在酸性條件下用至少1當(dāng)量的N-碘琥珀酰亞胺(NIS)處理二甲胺四環(huán)素(5A)，由山環(huán)素合成。將所述反應(yīng)猝滅，然后將所得9-碘二甲胺四環(huán)素(5B)用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)提純。為了生成芳基衍生物，將9-碘二甲胺四環(huán)素(5B)用硼酸(5C)加上碳酸鈉水溶液處理，并且用鈀催化。產(chǎn)物(5D)可以用本領(lǐng)域已知方法提純(例如HPLC)。其它9-芳基二甲胺四環(huán)素化合物可以用類似的方案合成。
本發(fā)明9-取代的二甲胺四環(huán)素化合物也可以用Stille交聯(lián)偶合法合成。Stille交聯(lián)偶合可以用合適的錫試劑(例如R-SnBu3)和鹵代四環(huán)素化合物(例如9-碘二甲胺四環(huán)素)完成。錫試劑和碘代二甲胺四環(huán)素化合物可以用鈀催化劑(例如Pd(PPh3)2Cl2或Pd(AsPh3)2Cl2)以及任選另外的銅鹽例如CuI處理。然后可以將所得化合物用本領(lǐng)域已知技術(shù)提純。
流程6本發(fā)明化合物還可以用Heck-型交聯(lián)偶合反應(yīng)合成。如流程6所示，Heck-型交聯(lián)偶合可以用鹵代四環(huán)素化合物(例如9-碘二甲胺四環(huán)素，6A)、活性鏈烯烴(6B)或炔烴(6D)以及合適的鈀或其它過渡金屬催化劑完成。然后可以將所得9-取代鏈烯基(6C)或9-取代炔基(6E)二甲胺四環(huán)素化合物用本領(lǐng)域已知技術(shù)提純。
術(shù)語“烷基”包括飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)烷基(脂環(huán)烴)基團(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、烷基取代的環(huán)烷基以及環(huán)烷基取代的烷基。術(shù)語烷基還包括這樣的烷基它還包含氧、氮、硫或磷原子，替代所述烴主鏈的一個或多個碳原子。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基主鏈具有6個或6個以下碳原子(例如C1-C6直鏈，C3-C6支鏈)，更優(yōu)選4個或更少。同樣，優(yōu)選環(huán)烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)具有3-8個碳原子，更優(yōu)選具有5個或6個碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。術(shù)語C1-C6包括含1-6個碳原子的烷基。
此外，術(shù)語烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指烴主鏈一個或多個碳原子上的氫被取代基取代的烷基部分。這樣的取代基包括例如鏈烯基、鏈炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。環(huán)烷基可進一步被取代，例如被上述取代基取代?！巴榛蓟被颉胺纪榛辈糠譃榉蓟〈耐榛?例如苯基甲基(芐基))。術(shù)語“烷基”還包括天然氨基酸和非天然氨基酸的側(cè)鏈。
術(shù)語“芳基”包括可含0-4個雜原子的5-元和6-元單環(huán)芳族基團，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪以及嘧啶等。此外，術(shù)語“芳基”包括多環(huán)芳基，例如三環(huán)、雙環(huán)，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤(deazapurine)或吲嗪。環(huán)結(jié)構(gòu)中含有雜原子的芳基還可以稱為“芳基雜環(huán)”、“雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳族”。所述芳環(huán)可以在一個或多個環(huán)位上被上述取代基取代，這樣的取代基例如鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。芳基還可以與非芳族脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋接形成多環(huán)(例如四氫萘)。
術(shù)語“鏈烯基”包括長度和可能的取代與上述烷基類似、但是至少包含一個雙鍵的不飽和脂肪族基團。
例如，術(shù)語“鏈烯基”包括直鏈鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支鏈鏈烯基、環(huán)烯基(脂環(huán)烴)基團(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或鏈烯基取代的環(huán)烯基以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的鏈烯基。術(shù)語鏈烯基還包括烴主鏈的一個或多個碳被氧、氮、硫或磷原子替代的鏈烯基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈鏈烯基的主鏈具有6個或6個以下碳原子(例如C2-C6直鏈、C3-C6支鏈)。同樣，環(huán)烯基的環(huán)結(jié)構(gòu)中可以具有3-8個碳原子，更優(yōu)選環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5個或6個碳原子。術(shù)語C2-C6包括含2-6個碳原子的鏈烯基。
此外，術(shù)語鏈烯基包括“未取代的鏈烯基”和“取代的鏈烯基”，后者是指烴主鏈一個或多個碳原子上的氫被取代基取代的鏈烯基部分。這樣的取代基可包括例如烷基、鏈炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。
術(shù)語“鏈炔基”包括長度和可能的取代與上述烷基類似、但是至少包含一個三鍵的不飽和脂肪族基團。
例如，術(shù)語“鏈炔基”包括直鏈鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支鏈鏈炔基以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的鏈炔基。術(shù)語鏈炔基還包括烴主鏈的一個或多個碳被氧、氮、硫或磷原子替代的鏈炔基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈鏈炔基主鏈具有6個或6個以下碳原子(例如C2-C6直鏈、C3-C6支鏈基團)。術(shù)語C2-C6包括含2-6個碳原子的鏈炔基。
此外，術(shù)語鏈炔基包括“未取代的鏈炔基”和“取代的鏈炔基”，后者是指烴主鏈一個或多個碳原子上的氫被取代基取代的鏈炔基部分。這樣的取代基可以包括例如烷基、鏈炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。
除非對碳原子的數(shù)量有其它具體說明，否則本文使用的“低級烷基”是指上文定義的烷基，但是其主鏈結(jié)構(gòu)具有1-5個碳原子?！暗图夋溝┗焙汀暗图夋溔不本哂欣?-5個碳原子的鏈長。
術(shù)語“?；卑ê；?CH3CO-)或羰基的化合物和部分。術(shù)語“取代的?；卑ㄒ粋€或多個氫原子被例如以下基團取代的?；榛㈡溔不?、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。
術(shù)語“?；被灏ㄆ渲絮；糠诌B接到氨基的部分。例如，所述術(shù)語包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
術(shù)語“芳酰基”包括芳基或雜芳族部分連接到羰基的化合物和部分。芳?；膶嵗ū交然⑤粱然?。
術(shù)語“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括烴主鏈的一個或多個碳原子進一步被氧、氮或硫原子替代的上述烷基。
術(shù)語“烷氧基”包括取代和未取代的烷基、鏈烯基和鏈炔基以共價鍵連接到氧原子。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。取代的烷氧基的實例包括鹵代烷氧基。烷氧基可以被例如以下基團取代鏈烯基、鏈炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。鹵素取代的烷氧基實例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
術(shù)語“胺”或“氨基”包括氮原子以共價鍵連接至少一個碳或雜原子上的化合物。術(shù)語“烷基氨基”包括其中的氮連接至少一個額外烷基的基團和化合物。術(shù)語“二烷基氨基”包括其中的氮原子連接至少兩個額外烷基的基團。術(shù)語“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中的氮分別連接至少一個或兩個芳基的基團。術(shù)語“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指連接至少一個烷基和至少一個芳基的氨基。術(shù)語“鏈烷氨基烷基”是指烷基、鏈烯基或鏈炔基連接到氮原子，而氮原子再連接到烷基。
術(shù)語“酰胺”或“氨基羰基”包括所含氮原子連接到羰基或硫代羰基的碳原子的化合物或部分。該術(shù)語包括“鏈烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其為烷基、鏈烯基、芳基或炔基連接到氨基，而氨基再連接到羰基的基團。上述術(shù)語包括芳基氨基羰基，其為芳基或雜芳基部分連接到氨基，而氨基連接到羰基或硫代羰基的碳原子的基團。術(shù)語“烷基氨基羰基”、“鏈烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“鏈烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”以及“芳基羰基氨基”包括在術(shù)語“酰胺”中。酰胺也包括脲基(氨基羰基氨基)以及氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
術(shù)語“羰基”或“羧基”包括含雙鍵連接的碳原子和氧原子的化合物和部分。含碳基的實例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
術(shù)語“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含雙鍵連接的碳原子和硫原子的化合物和部分。
術(shù)語“醚”包括含氧原子連接兩個不同碳原子或雜原子的化合物或部分。例如，上述術(shù)語包括“烷氧基烷基”，它是指烷基、鏈烯基或鏈炔基以共價鍵連接到氧原子，氧原子再以共價鍵連接到另一烷基。
術(shù)語“酯”包括含碳原子或雜原子連接氧原子，而氧原子又連接到羰基碳原子的化合物和部分。術(shù)語“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、鏈烯基或鏈炔基定義同上。
術(shù)語“硫醚”包括含硫原子連接兩不同碳原子或雜原子的化合物和部分。硫醚的實例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基鏈烯基和烷硫基鏈炔基。術(shù)語“鏈烷硫基烷基”包括含烷基、鏈烯基或鏈炔基連接到硫原子，而硫原子又連接到烷基的化合物。同樣地，術(shù)語“鏈烷硫基鏈烯基”和“鏈烷硫基鏈炔基”是其中烷基、鏈烯基或鏈炔基連接到硫原子，而硫原子又以共價鍵連接到鏈炔基的化合物或部分。
術(shù)語“氫氧基”或“羥基”包括-OH或-O-基團；術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語“全鹵代”一般是指其中所有的氫原子被鹵素原子取代的部分。
術(shù)語“多環(huán)基”或“多環(huán)基團”是指2個或2個以上環(huán)的基團(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個相鄰環(huán)共有兩個或多個碳原子，例如所述環(huán)為稠合環(huán)。環(huán)間連接不是通過相鄰碳原子連接的環(huán)稱為“橋連”環(huán)。多環(huán)中的各環(huán)可以被上述取代基取代，例如鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。
術(shù)語“雜原子”包括碳或氫以外的任何元素原子。雜原子優(yōu)選氮、氧、硫和磷。
術(shù)語“前體藥物部分”包括在體內(nèi)可以代謝為羥基的部分和有利地在體內(nèi)保持酯化的部分。優(yōu)選前體藥物部分通過酯酶或其它機制體內(nèi)代謝為羥基或其它有益基團。藥物前體實例及其用途為本領(lǐng)域眾所周知(參見例如Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.661-19)。前體藥物可以在最終分離或提純化合物時在原位制備，或通過使純化合物以其游離酸形式或羥基形式分別與合適的酯化劑反應(yīng)制備。羥基可以通過用羧酸處理轉(zhuǎn)化成酯。藥物前體部分的實例包括取代和未取代、直鏈或支鏈低級烷基酯部分(例如丙酸酯)、低級鏈烯酯、二低級烷基-氨基低級-烷基酯(例如二甲基氨基乙酯)、酰基氨基低級烷基酯(例如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低級烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低級烷基酯(例如苯甲酯)、取代的(例如甲基、鹵基或甲氧基取代基)芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺以及羥基酰胺。優(yōu)選前體藥物部分為丙酸酯和?；?。
應(yīng)當(dāng)注意的是本發(fā)明部分二甲胺四環(huán)素化合物的結(jié)構(gòu)包括非對稱碳原子。因此，應(yīng)當(dāng)理解除非另有說明，否則由于所述不對稱引起的異構(gòu)體(例如所有對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。所述異構(gòu)體可以通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)和立體化學(xué)控制合成獲得充分純度異構(gòu)體。此外，本申請討論的結(jié)構(gòu)和其它化合物及部分也包含所有其互變異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及治療患者四環(huán)素敏感性疾病的方法，該方法通過給予患者有效量的本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物(例如式(I)化合物或表1所示化合物)，由此治療四環(huán)素敏感性疾病。
術(shù)語“四環(huán)素化合物敏感性疾病”包括給予本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物能夠治療、預(yù)防或改善的疾病。四環(huán)素化合物敏感性疾病包括細(xì)菌感染(包括其它四環(huán)素化合物耐藥性細(xì)菌感染)、癌癥、糖尿病和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)四環(huán)素化合物對其有效的其它疾病(參見例如美國專利號5,789,395；5,834,450和5,532,227)。本發(fā)明化合物能夠用于防止或控制重要哺乳動物和牲畜疾病，例如腹瀉、泌尿道感染、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、耳鼻喉感染、傷口感染、乳腺炎等。此外，還包括用本發(fā)明四環(huán)素化合物治療腫瘤的方法(van der Bozert等，CancerRes.，486686-6690(1988))。對某些四環(huán)素敏感性疾病，可能需要微小或沒有抗菌活性的本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物。
細(xì)菌感染可能由各種不同革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌引起。本發(fā)明化合物有效用作其它四環(huán)素化合物耐藥性微生物的抗生素。本發(fā)明四環(huán)素化合物的抗生素活性可以用實施例2所述方法測定，或用Waitz，J.A.，National Commission for Clinical LaboratoryStandards，Document M7-A2，vol.10，no.8，pp.13-20，第二版，Villanova，PA(1990)中介紹的體外標(biāo)準(zhǔn)肉湯稀釋法測定。
本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物還可以用來治療傳統(tǒng)用四環(huán)素化合物治療的感染，例如立克次氏體；大量革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌；以及性病性淋巴肉芽腫、包涵體結(jié)膜炎和鸚鵡熱病原體。本發(fā)明四環(huán)素化合物可以用來治療例如K.peneumoniae、沙門氏菌(Salmonella)、E.hirae、A.baumanii、B.catarrhalis、流感嗜血桿菌(H.influenzae)、P.aeruginosa、屎腸球菌(E.faecium)、大腸桿菌(E.coli)、S.aureus或糞腸球菌(E.faecalis)。在一個實施方案中，本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物用來治療其它四環(huán)素抗生素化合物耐藥性細(xì)菌感染。本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物可以用藥學(xué)上可接受載體給藥。
術(shù)語本發(fā)明化合物的“有效量”是治療或預(yù)防四環(huán)素化合物敏感性疾病的必需量或合適量。有效量可以根據(jù)各種因素變化，這樣的因素包括患者體型和體重、疾病類型或具體的四環(huán)素化合物。例如，對本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物的選擇能夠影響“有效量”。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該能夠考慮上述因素，無需過度試驗就能確定本發(fā)明二甲胺化合物的有效量。
本發(fā)明還涉及微生物感染和相關(guān)性疾病的治療方法。該方法包括給予患者有效量的一種或多種二甲胺四環(huán)素化合物。所述患者可以是植物或動物，優(yōu)選動物，例如哺乳動物，例如人類。
本發(fā)明治療方法中，一種或多種本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物可以單獨給予患者，更常見的是本發(fā)明化合物作為藥用組合物組成部分與常規(guī)賦型劑混合給予，賦型劑即適用于腸胃外、口服或其它需要給藥方式的藥學(xué)上可接受的有機或無機載體物質(zhì)，它不與活性化合物產(chǎn)生有害反應(yīng)并且對其接患者無害。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，該組合物包含治療有效量的二甲胺四環(huán)素化合物以及任選藥學(xué)上可接受的載體。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括能夠與一種或多種本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物一起給予的物質(zhì)，并且它允許兩者都發(fā)揮其預(yù)定作用，例如治療或預(yù)防四環(huán)素化合物敏感性疾病。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體包括(但不僅限于)水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬酯酸鎂、滑石粉、硅酸、粘性石蠟、芳香油、甘油單脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、petroethral脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等?？梢詫⑺幱弥苿缇绻枰梢耘c輔助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)等，它們不與本發(fā)明活性化合物產(chǎn)生有害反應(yīng)。
本身為堿性的本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物能夠與不同無機或有機酸形成各種鹽?？梢杂脕碇苽浔景l(fā)明堿性四環(huán)素化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸為形成非毒性酸加成鹽的酸，所述鹽即包含藥學(xué)上可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙堿酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽[即1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。盡管所述鹽給予患者例如哺乳動物時必須是藥學(xué)上可接受的，但是實踐中常常需要首先從反應(yīng)混合物中分離出本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物的藥學(xué)上不可接受的鹽，然后用堿性試劑處理后者簡單地將其轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，接著將后一游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽容易制備在水性溶劑介質(zhì)中或在合適的有機溶劑中，例如甲醇或乙醇，用足夠當(dāng)量的所選無機或有機酸處理所述堿性化合物。在小心地蒸去溶劑后，容易地獲得所需要的固體鹽。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的是在前述試驗部分沒有具體說明的本發(fā)明其它二甲胺四環(huán)素化合物的制備，可以不同組合的上述反應(yīng)完成。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的是在前述試驗部分沒有具體說明的本發(fā)明其它二甲胺四環(huán)素化合物的制備，可以用不同組合的上述反應(yīng)完成。
本身為酸性的本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物能夠形成各種不同堿鹽?？梢杂米髦苽浔景l(fā)明酸性二甲胺四環(huán)素化合物的藥學(xué)上可接受的堿鹽的化學(xué)堿為與所述化合物形成非毒性堿鹽的堿。這樣的非毒性堿鹽包括但不限于所述藥學(xué)上可接受的陽離子產(chǎn)生的鹽例如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽(例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)和低級烷醇銨)以及藥學(xué)上可接受的有機胺的其它堿鹽。本身為酸性的本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以用常規(guī)方法與藥學(xué)上可接受的陽離子形成。因此，這些鹽很容易制備用所需要的藥學(xué)上可接受的陽離子水溶液處理本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物，蒸發(fā)所得溶液至干，優(yōu)選減壓蒸發(fā)。或者，可以將本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物的低級烷醇溶液與要求的金屬醇化物混合，然后將溶液蒸發(fā)至干。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的是在前述試驗部分沒有具體說明的本發(fā)明其它二甲胺四環(huán)素化合物的制備，可以通過組合上述反應(yīng)完成。
本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過口服、腸胃外或局部途徑給藥。通常，這些化合物的最理想給藥是根據(jù)所治療的患者的體重和病癥以及所選擇的具體給藥途徑，給予有效劑量。給藥變化的依據(jù)是所治療的患者種類、對所述藥物的個體反應(yīng)以及所選擇藥物制劑的類型和進行所述給藥的周期和間隔。
本發(fā)明藥用組合物可以單獨給予或者聯(lián)合其它已知組合物用于治療例如哺乳動物四環(huán)素敏感性疾病。優(yōu)選哺乳動物包括寵物(例如貓、狗、雪貂等)、家畜(牛、綿羊、豬、馬、山羊等)、試驗動物(大鼠、小鼠、猴子等)以及靈長目(黑猩猩、人類、大猩猩)。術(shù)語“聯(lián)合”已知組合物意味著包括同時給予本發(fā)明組合物和已知組合物、給予本發(fā)明組合物后給予已知組合物以及給予已知組合物后給予本發(fā)明組合物。本領(lǐng)域已知的用于治療四環(huán)素敏感性疾病的任何治療組合物可以用于本發(fā)明所述方法。
本發(fā)明化合物可以通過上述任何途徑單獨給予或聯(lián)合藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑給予，并且可以單劑或多劑給予。例如，本發(fā)明的新的治療藥物可以以各種不同劑型給予，即它們可以為聯(lián)合不同的藥學(xué)上可接受的惰性載體的以下制劑形式片劑、膠囊劑、錠劑、糖錠、硬糖、粉劑、噴霧劑、乳膏、油膏、栓劑、凝膠劑、凝膠體、糊劑、洗劑、軟膏、水性混懸劑、注射溶液劑、酏劑、糖漿劑等。所述載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水介質(zhì)和各種非毒性有機溶劑等。此外，口服藥用組合物可以適當(dāng)?shù)卦鎏鸷?或調(diào)味。通常，本發(fā)明治療有效化合物為所述劑型，濃度范圍約為5.0％-70％重量百分比。
對于口服給藥，包含不同賦型劑例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑中可以使用不同的崩解劑例如淀粉(優(yōu)選玉米、馬玲薯或木薯淀粉)、藻酸和某些硅酸鹽復(fù)合物，以及造粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，潤滑劑例如硬酯酸鎂、硫酸月桂酯鈉和滑石粉經(jīng)常用于壓片。類似類型的固體組合物還可以用作明膠膠囊劑的填充劑；該方面的優(yōu)選物質(zhì)還包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)需要口服給藥的水性混懸劑和/或酏劑時，活性成分可以與不同甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或顏料組合，并且如果需要也可加入乳化劑和/或混懸劑以及例如水、乙醇、丙二醇、甘油等稀釋劑以及其不同的類似組合。
對于腸胃外給藥(包括腹膜內(nèi)、皮下、靜脈、皮內(nèi)或肌內(nèi)注射)，可以使用本發(fā)明治療化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。如果需要，水溶液可適當(dāng)緩沖(優(yōu)選pH大于8)，液體稀釋劑首先使其等滲。這些水溶液適合靜脈注射用。油性溶液適合關(guān)節(jié)、肌內(nèi)以及皮下注射。用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)很容易在無菌條件下制備所有上述溶液劑。對于腸胃外應(yīng)用，合適制劑的實例包括溶液劑，優(yōu)選油性或水性溶液以及混懸劑、乳化劑或植入劑，包括栓劑。治療化合物可以配制成無菌多劑或單劑形式，例如將其分散于液體載體例如常規(guī)注射用無菌生理鹽水或5％鹽的葡萄糖溶液。
此外，當(dāng)治療皮膚炎癥時，也可以局部給予本發(fā)明化合物。局部給藥方法實例包括透皮、口腔或舌下應(yīng)用。對于局部應(yīng)用，治療化合物可以與藥用惰性局部載體適當(dāng)混合，例如凝膠、軟膏、洗液或乳膏。所述局部載體包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酸酯、脂肪酸酯或礦物油。其它可能的局部載體為液體凡士林、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇、95％乙醇、5％聚環(huán)氧乙烷單月桂酸酯水溶液、5％硫酸月桂酯鈉水溶液等。另外，如果需要也可加入例如抗氧劑、濕潤劑、粘度穩(wěn)定劑等物質(zhì)。
對于腸內(nèi)應(yīng)用，特別適合的是含有滑石粉和/或糖類載體粘合劑等的片劑、糖錠劑或膠囊劑，所述載體優(yōu)選乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。可以使用其中應(yīng)用增甜型溶媒的糖漿劑、酏劑等?？梢耘渲瞥掷m(xù)釋放組合物，包括例如通過微囊包封、復(fù)合包衣等用差別降解包衣保護活性成分的組合物。
除了治療人類患者外，本發(fā)明治療方法還具有有效獸醫(yī)用途，例如治療家畜，例如牛、綿羊、山羊、母牛、豬等；家禽例如雞、鴨、鵝、火雞等；馬；以及寵物例如狗和貓。本發(fā)明化合物還可用于治療非動物對象，例如植物。
應(yīng)當(dāng)知道，特定治療中活性化合物的實際優(yōu)選用量將根據(jù)使用的具體化合物、所配制的具體組合物、使用方式、具體給藥位置等變化。特定給藥方案的最佳給藥速率可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員按照上述原則用常規(guī)劑量測試試驗就可容易地確定。
通常，用于治療的本發(fā)明化合物可以按照以前二甲胺四環(huán)素治療使用的劑量給予患者。參見例如Physicians’Desk Reference。例如，本發(fā)明的一種或多種化合物的合適的有效劑量范圍從0.01到100毫克/公斤患者體重/天，優(yōu)選0.1到50毫克/公斤患者體重/天，更優(yōu)選1到20毫克/公斤患者體重/天。要求的劑量可適當(dāng)按每天一次或幾次分劑量給予，例如2到5次分劑量，每天以適當(dāng)間隔或其它適當(dāng)進度給藥。
應(yīng)當(dāng)理解，應(yīng)該考慮通常給予四環(huán)素的常規(guī)已知注意事項以確保其在正常條件下的功效。尤其是當(dāng)用于人和動物體內(nèi)治療性治療時，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)考慮所有常識性注意事項以避免常規(guī)已知禁忌癥或毒性作用。因此，通常公認(rèn)的副作用胃腸道不適和炎癥、腎毒性、過敏反應(yīng)、血象變化、以及鋁、鈣和鎂離子吸收障礙應(yīng)該常規(guī)適當(dāng)考慮。
在一個實施方案中，本發(fā)明二甲胺四環(huán)素不包括那些在美國專利申請序號第09/823,884中介紹的化合物，所述專利通過引用結(jié)合到本發(fā)明。
此外，本發(fā)明還涉及應(yīng)用式I或II二甲胺四環(huán)素化合物用于制備藥物。所述藥物可包含藥學(xué)上可接受載體和有效量的二甲胺四環(huán)素化合物，例如治療四環(huán)素敏感性疾病的有效量。
舉例說明本發(fā)明本發(fā)明化合物可以如下所述制備，并可在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知識范圍內(nèi)進行改進。
實施例1制備本發(fā)明二甲胺四環(huán)素化合物制備9-碘二甲胺四環(huán)素在室溫下向200ml 97％甲磺酸中緩慢地逐量加入二甲胺四環(huán)素-二鹽酸鹽[30g；56.56mM]。然后將深黃褐色溶液在室溫下攪拌，同時在3.0小時內(nèi)分6等分加入N-碘琥珀酰亞胺[38g；169.7mM]。反應(yīng)通過分析型LC監(jiān)測，指示原料的消失。
在快速攪拌下將反應(yīng)物緩慢的加入2L包含硫代硫酸鈉[17.88g；1134.1mM]的冰冷水溶液中猝滅。所述猝滅在室溫下攪拌大約30分鐘。然后將水層用6×200ml醋酸乙酯萃取，然后將水相傾入包含300ml正丁醇的碳酸氫鈉[259.8g；3.08M]。分出各相，水相用4×250ml正丁醇萃取。合并有機部分，用3×250ml水洗滌并用250ml飽和鹽水洗滌一次。將所得有機相減壓蒸發(fā)至干。殘余物懸浮于甲醇(～600ml)，此混合物中通入無水HCl氣體直至呈溶液。將此溶液減壓蒸發(fā)至干。濾液減壓蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)物用300ml甲基叔丁醚研磨，過濾分離。將此物質(zhì)溶解于300ml甲醇，用0.5g木炭處理，過濾，減壓蒸發(fā)濾液至干。所得產(chǎn)物用甲基叔丁醚再次粉化，抽濾分離，再用醚洗滌，最后用己烷洗滌。真空干燥所得產(chǎn)物獲得22.6g淡黃褐色粉末。
制備9-炔基二甲胺四環(huán)素化合物的通用方法將1mmol 9-碘二甲胺四環(huán)素、50mg四三苯基次膦酸鈀、12mg醋酸鈀、32mg碘化亞銅(I)溶于/懸浮于10ml乙腈。加入2-5ml三乙胺和3-5mmol炔基衍生物。在室溫至70℃劇烈攪拌反應(yīng)混合物。反應(yīng)時間為2-24小時。反應(yīng)完成后，將黑色懸浮液用硅藻土墊過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC提純。濃縮合并部分，溶解于～1ml甲醇。加入～3ml HCl的飽和甲醇溶液，用醚沉淀出產(chǎn)品。
制備9-芳基二甲胺四環(huán)素化合物的通用方法將15mmol 9-碘二甲胺四環(huán)素、PdOAc(3.2mg)、229μl 2M Na2CO3和2當(dāng)量苯基硼酸溶解/懸浮于10ml甲醇。反應(yīng)瓶內(nèi)通入氬，反應(yīng)進行至少4小時，或直到HPLC監(jiān)測顯示原料耗凈和/或出現(xiàn)產(chǎn)物。懸浮液通過硅藻土過濾，并用制備型HPLC在二乙烯基苯柱上提純。
化合物OU(9-(4-三氟甲氧基苯基脲基)-甲基二甲胺四環(huán)素) 流程7在25℃向3mL二甲基甲酰胺中加入150mg(0.25mmol)9-甲基氨基二甲胺四環(huán)素三鹽酸鹽和67ml(0.50mmol)三乙胺。在攪拌下加入75mL(0.50mmol)4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯，所得反應(yīng)混合物在25℃攪拌2小時。反應(yīng)用分析型HPLC(4.6×50MM反相Luna C18柱，5分鐘線性梯度1-100％B緩沖液，A緩沖液為含0.1％三氟醋酸的水溶液，B緩沖液為合0.1％三氟醋酸的乙腈溶液)監(jiān)測。反應(yīng)完成后，反應(yīng)用1mL水猝滅，用濃鹽酸調(diào)節(jié)其pH至約2.0。將溶液過濾，用制備型HPLC提純化合物。獲得化合物OU 64mg(37％收率)?；衔颫U的純度用LCMS(M+1＝690)測定為95％。
化合物L(fēng)A(9-(4’羧基苯基)二甲胺四環(huán)素) 流程8在一個干凈干燥的反應(yīng)容器中加入9-碘二甲胺四環(huán)素[500mg；0.762mmoles]二HCl鹽、醋酸鈀(II)[17.2mg；0.076mmoles]以及10ml試劑級甲醇。溶液在攪拌下立即通入氬氣流約5分鐘。將反應(yīng)容器進行回流，接著用注射器向容器內(nèi)加入2M碳酸鉀溶液[1.91ml；3.81mmoles]，然后加入對羧基苯基硼酸[238.3mg；1.53mmoles]的5ml試劑DMF溶液。上述兩溶液都預(yù)先用氬氣脫氣約5分鐘。將反應(yīng)加熱45分鐘，其進度用反相HPLC監(jiān)測。將反應(yīng)物用硅藻土墊抽濾，用DMF洗滌硅藻土墊。濾液在真空下濃縮為油狀物，殘余物用叔丁基甲醚處理。粗產(chǎn)物用反相HPLC(DVB，包含1.0％三氟醋酸的梯度水和甲醇/乙腈)提純。產(chǎn)物用質(zhì)譜確證實測值M+1 578.58；其結(jié)構(gòu)用1H NMR確證。
實施例2體外最小抑制濃度(MIC)測定下述實驗用于測定四環(huán)素化合物對普通細(xì)菌的作用。將2mg各化合物溶解于100μl DMSO。然后將該溶液加入已調(diào)節(jié)陽離子的Mueller Hinton肉湯培養(yǎng)基(CAMHB)中，最終化合物濃度200μg/ml。把二甲胺四環(huán)素化合物溶液稀釋為50μL體積，受試化合物的濃度為0.098μg/ml。用受試菌株的新鮮對數(shù)期肉湯培養(yǎng)基測定光密度(OD)。進行稀釋使得細(xì)胞最終密度為1×106CFU/ml。OD＝1時，不同屬細(xì)菌細(xì)胞密度大約為大腸桿菌1×109CFU/mlS.aureus5×108CFU/ml腸球菌(Enterococcus sp.)2.5×109CFU/ml
在微量滴定板每孔中加入50μl細(xì)菌細(xì)胞懸浮液。最終細(xì)胞密度應(yīng)該大約為5×105CFU/ml。將板在35℃環(huán)境大氣的孵箱中培養(yǎng)18小時。用微量板讀數(shù)儀讀板，必要時肉眼檢測。MIC定義為抑制生長的最小四環(huán)素化合物濃度。本發(fā)明化合物顯示良好的生長抑制作用。
在表1中，*表示化合物為特定細(xì)菌的良好生長抑制劑，**表示化合物為特定細(xì)菌的非常好的生長抑制劑，***表示化合物為特定細(xì)菌的特別良好的生長抑制劑。
等同實施方案本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道或者僅僅使用常規(guī)實驗就能夠確定本文所述的具體方法的許多等同實施方案。這樣的等同實施方案考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)，而且包括在后面的權(quán)利要求書范圍內(nèi)。整個申請中引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和專利申請均通過引用結(jié)合到本文中。這些專利、申請和其它文獻(xiàn)中的合適部分、工藝和方法可選用于本發(fā)明及其實施方案。
表1














權(quán)利要求
1.一種下式I的二甲胺四環(huán)素化合物及其藥學(xué)上可接受鹽、酯和前體藥物 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4’R4”、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3、R10、R11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷?；⒎减；?、烷芳酰基、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；R6和R6’獨立為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍蓟榛?；R9為硝基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒎蓟榛?、氨基、芳基鏈烯基、芳基炔基、硫代亞硝基或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；Z為CR9dR9e、S、NR9b或O；Z’為NR9f、O或S；R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自獨立為氫、?；⑼榛?、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍蓟榛?；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍蓟榛?；Y’和Y各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、或芳基烷基。
2.權(quán)利要求1的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R4為NR4’R4”；X為CR6R6’；R2、R2’、R5、R6、R6’、R8、R9、R10、R11以及R12各自為氫；R4’、R4”、R7’以及R7”各自為低級烷基。
3.權(quán)利要求2的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R4’、R4”、R7’以及R7”各自為甲基。
4.權(quán)利要求1-3任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為取代或未取代的芳基。
5.權(quán)利要求4的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為取代或未取代的苯基。
6.權(quán)利要求5的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為未取代的苯基。
7.權(quán)利要求5的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷氧基、甲?；?、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、?；被Ⅴ０被?、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；⒒撬狨セ?、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。
8.權(quán)利要求7的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9被一個或多個選自以下的取代基取代羧酸酯基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、氰基、氨基、鹵素、烷氧基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基羰基以及硝基。
9.權(quán)利要求4的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為取代或未取代的雜芳基。
10.權(quán)利要求9的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、苯并硫代苯基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亞甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、1，5-二氮雜萘基、噻唑基、異噻唑基或去氮嘌呤基。
11.權(quán)利要求10的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述雜芳基為噻吩基或苯并呋喃基。
12.權(quán)利要求1-3任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為取代或未取代的鏈炔基。
13.權(quán)利要求12的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述取代鏈炔基被取代或未取代的芳基取代。
14.權(quán)利要求13的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述芳基為取代或未取代的苯基。
15.權(quán)利要求14的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述苯基被選自以下的基團取代烷基、鏈烯基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、?；被?、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基以及雜芳基。
16.權(quán)利要求13的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述芳基為雜芳基。
17.權(quán)利要求12的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述鏈炔基被烷基、鏈烯基、羧酸酯基、甲硅烷基、芳烷基或烷氧基羰基取代。
18.權(quán)利要求15的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷基取代基為氨基烷基。
19.權(quán)利要求18的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述氨基烷基被烷基氨磺?；〈?br> 20.權(quán)利要求17的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述鏈炔基被環(huán)烯基取代。
21.權(quán)利要求20的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述環(huán)烯基為環(huán)戊烯基。
22.權(quán)利要求1-3任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為烷基。
23.權(quán)利要求22的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷基被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、?；被?、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；喕酋０被?、硝基、鏈烯基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基以及雜芳基。
24.權(quán)利要求22的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷基包含環(huán)。
25.權(quán)利要求24的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷基為2-環(huán)戊基乙基。
26.權(quán)利要求1-3任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a。
27.權(quán)利要求26的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為-NR9cC(＝Z’)ZR9a。
28.權(quán)利要求26的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為-CH2NR9cC(＝Z’)ZR9a。
29.權(quán)利要求27或28的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9c為氫。
30.權(quán)利要求27-29任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中Z’為S。
31.權(quán)利要求27-29任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中Z’為O。
32.權(quán)利要求27-31任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中Z為NR9b。
33.權(quán)利要求27-31任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中Z為O。
34.權(quán)利要求27-31任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中Z為S。
35.權(quán)利要求32的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9b為氫。
36.權(quán)利要求26-35任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為芳基。
37.權(quán)利要求36的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為取代或未取代的苯基。
38.權(quán)利要求36的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述苯基被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、?；被?、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、乙酰基、烷基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基以及雜芳基。
39.權(quán)利要求38的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述取代基選自硝基、烷氧基、烷基、?；Ⅺu素或氨基。
40.權(quán)利要求39的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述氨基為二烷基氨基。
41.權(quán)利要求39的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷氧基為甲氧基。
42.權(quán)利要求39的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷氧基為亞甲二氧基。
43.權(quán)利要求41的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷氧基為全鹵代烷氧基。
44.權(quán)利要求43的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷氧基為全氟甲氧基。
45.權(quán)利要求39的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷基為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
46.權(quán)利要求39的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述鹵素為氟、氯、溴或碘。
47.權(quán)利要求36的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述苯基為未取代的苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、對全氟甲氧基苯基、對乙?；交?、3，5-亞甲二氧基苯基、3，5-二全氟甲基苯基、對溴苯基、對氯苯基或?qū)Ψ交?br> 48.權(quán)利要求38的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為芳基羰基。
49.權(quán)利要求36的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為聯(lián)芳基。
50.權(quán)利要求49的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為萘基。
51.權(quán)利要求26-35任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為取代或未取代的烷基。
52.權(quán)利要求51的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為未取代的烷基。
53.權(quán)利要求52的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
54.權(quán)利要求51的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷基被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、?；被Ⅴ０被?、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、鏈烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基以及雜芳基。
55.權(quán)利要求26-35任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為取代或未取代的鏈烯基。
56.權(quán)利要求55的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為戊-1-烯基。
57.權(quán)利要求26的二甲胺四環(huán)素化合物，其中Z’為NH，Z為NH，并且R9a為烷基。
58.權(quán)利要求1-3任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為-N＝S。
59.權(quán)利要求1-3任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9a為氨基烷基。
60.權(quán)利要求59的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述氨基烷基為烷基氨基烷基。
61.權(quán)利要求1-3任一項的二甲胺四環(huán)素化合物，其中R9為取代或未取代的烷基氨基。
62.權(quán)利要求61的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述烷基氨基被芳基取代。
63.權(quán)利要求62的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述芳基為取代或未取代的苯基。
64.權(quán)利要求63的二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述取代苯基為亞甲二氧基苯基或?qū)θ籽趸交?br> 65.一種選自以下的二甲胺四環(huán)素化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
66.一種治療哺乳動物四環(huán)素敏感性疾病的方法，該方法包括給予所述患者權(quán)利要求1或65的二甲胺四環(huán)素化合物，由此治療所述患者。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述四環(huán)素敏感性疾病為細(xì)菌感染。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述細(xì)菌感染為大腸桿菌感染。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述細(xì)菌感染為S.aureus感染。
70.權(quán)利要求68的方法，其中所述細(xì)菌感染為糞腸球菌(E.faecalis)感染。
71.權(quán)利要求67的方法，其中所述細(xì)菌感染為其它四環(huán)素抗生素耐藥性細(xì)菌感染。
72.權(quán)利要求66的方法，其中所述二甲胺四環(huán)素化合物用藥學(xué)上可接受的載體給藥。
73.權(quán)利要求66的方法，其中所述患者為人。
74.一種藥用組合物，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1或65的二甲胺四環(huán)素化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
75.一種下式的9-取代二甲胺四環(huán)素化合物及其藥學(xué)上可接受鹽 其中R4’、R4”、R7’和R7”各自為烷基；R9為吡啶基乙炔基；鏈烯基氨基甲酸酯基團；鹵基；烷基丙烯酸酯基團；萘基；鹵代乙?；?；烷基氨基甲酸酯基團；環(huán)戊基或環(huán)戊烯基；苯并呋喃基；苯基丙酰酮氨基；甲苯磺酰基氨基；甲氧基吡啶基；鏈烯基氨基；N-叔丁基；叔丁基酰胺基團；羥基丁基氨基；羥基丙基氨基；苯基；硝基苯基；硝基苯基炔基；氨基苯基；烷氧基苯基；鹵代苯基脲基團；氰基苯基；羧基苯基；?；交?；烷基苯基；鹵代苯基；烷氧基苯基；羧基烷基苯基；苯基炔基；鏈炔基；烷基甘氨酸乙酯基團；苯乙烯基；噻吩基；以及烷基氨基二氧磷基。
76.權(quán)利要求74的9-取代二甲胺四環(huán)素化合物，其中所述化合物為9-異丙烯基氨基甲酸酯二甲胺四環(huán)素、9-(2-吡啶基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-碘二甲胺四環(huán)素、9-丁基丙烯酸酯二甲胺四環(huán)素、9-萘基二甲胺四環(huán)素脲、9-氯乙?；装匪沫h(huán)素、9-新戊基二甲胺四環(huán)素氨基甲酸酯、9-環(huán)戊烯二甲胺四環(huán)素、苯并呋喃基二甲胺四環(huán)素、9-(苯基丙酰酮氨基)二甲胺四環(huán)素、9-甲苯磺?；被装匪沫h(huán)素、9-(2-甲氧基-3-吡啶基)二甲胺四環(huán)素、9-(N-2’-羥基癸基-9’-烯-氨基)二甲胺四環(huán)素、N-叔丁基二甲胺四環(huán)素、9-BOC-NH二甲胺四環(huán)素、9-(N-2’-羥基丁基氨基)二甲胺四環(huán)素、9-(N-3-氯，2-羥基丙基氨基)二甲胺四環(huán)素、9-苯基二甲胺四環(huán)素、9-對甲苯基二甲胺四環(huán)素、9-3’-硝基苯基二甲胺四環(huán)素、9-(4-硝基苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(3-氨基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(4-氯，2-三氟甲基苯基)二甲胺四環(huán)素脲、9-(對甲氧基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(4’-甲氧基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(3，4-亞甲二氧基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(4’-氰基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(4’-羧基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(3-甲?；交?二甲胺四環(huán)素、9-(4’-叔丁基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(3-氯苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(2’，4′-二氟苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(3，4-二氟苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(4’-氯苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(3，4-二氯苯基)二甲胺四環(huán)素和9-(4’-三氟甲基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(3-乙氧基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(4-羧基甲基苯基)二甲胺四環(huán)素、9-(苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(3-羥基苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(對甲苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(對甲氧基苯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-乙炔基二甲胺四環(huán)素、9-(對氟乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(三甲基甲硅烷基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(丙酰基)二甲胺四環(huán)素、9-(環(huán)己烯基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-(1-環(huán)己基-1-羥基乙炔基)二甲胺四環(huán)素、9-丙基甘氨酸乙酯二甲胺四環(huán)素HCl或9-甲基甘氨酸乙酯二甲胺四環(huán)素、9-苯乙烯二甲胺四環(huán)素、9-4’-氟苯乙烯二甲胺四環(huán)素、9-2-噻吩基二甲胺四環(huán)素、9-(5’-氯-2’-噻吩基)二甲胺四環(huán)素、9-(對甲氧基苯基氨基二氧磷基)二甲胺四環(huán)素、9-(苯基氨基二氧磷基)二甲胺四環(huán)素、9-(對甲氧基苯基氨基二氧磷基)二甲胺四環(huán)素或9-(苯基氨基二氧磷基)二甲胺四環(huán)素。
77.一種治療患者四環(huán)素敏感性疾病的方法，該方法包括給予所述患者權(quán)利要求75或76的9-取代二甲胺四環(huán)素化合物，由此治療所述患者的所述四環(huán)素敏感性疾病。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述四環(huán)素敏感性疾病為細(xì)菌感染。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述細(xì)菌感染為大腸桿菌、S.aureus或糞腸球菌感染。
80.權(quán)利要求78的方法，其中所述細(xì)菌感染為其它四環(huán)素抗生素耐藥性感染。
81.權(quán)利要求77的方法，其中所述化合物用藥學(xué)上可接受的載體給藥。
82.一種二甲胺四環(huán)素化合物，該化合物選自表1所列的化合物。
83.一種藥用組合物，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求75、76或82的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明至少部分涉及新的9－取代二甲胺四環(huán)素。這些二甲胺四環(huán)素化合物可用于治療許多四環(huán)素化合物敏感性疾病，例如細(xì)菌感染和腫瘤，也可用于治療其它已知通常應(yīng)用二甲胺四環(huán)素和四環(huán)素化合物的疾病，例如通常的阻斷四環(huán)素化合物，例如阻斷四環(huán)素流和調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
文檔編號A61KGK1690047SQ20051005304
公開日2005年11月2日 申請日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月7日
發(fā)明者M·L·內(nèi)爾森, R·弗雷徹特, P·維斯基, M·Y·伊斯梅爾, T·鮑澤, J·杜莫納伊, G·雷尼伊, G·劉, D·科扎, P·希漢, K·斯塔普勒頓, P·哈金斯, B·布哈蒂亞, A·維爾馬, L·麥辛特雷, T·沃喬爾 申請人:塔夫茨大學(xué)信托人, 帕拉特克藥品公司