專利名稱：一種解酒保肝的黃酮組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本項(xiàng)發(fā)明公開(kāi)一種應(yīng)用于藥品、保健食品領(lǐng)域的黃酮組合物，具體涉及該組合物以不同制劑載體應(yīng)用于防治過(guò)量飲酒所致?lián)p傷。
背景技術(shù)：
飲酒在中國(guó)是一種古老普遍，有悠久傳統(tǒng)的社會(huì)習(xí)俗。我國(guó)是世界上最早開(kāi)始釀酒的國(guó)家之一，在距今4000多年前的夏朝就有利用糧食為原料，釀造酒的記錄。目前中國(guó)依舊是世界上酒精飲料產(chǎn)銷(xiāo)量最大的國(guó)家。伴隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的強(qiáng)勁增長(zhǎng)，每年酒精飲料的產(chǎn)銷(xiāo)量增長(zhǎng)超過(guò)25％。
適量的酒精攝入可以使大腦的抑制功能降低，從而達(dá)到身心放松的效果，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也表明適量飲酒可以降低心腦血管疾病的發(fā)病率。但是過(guò)量飲酒目前是一個(gè)全球性的社會(huì)問(wèn)題，危害性飲酒是疾病、傷害、暴力、特別是針對(duì)婦女和兒童的暴力、殘疾、社會(huì)問(wèn)題和早逝的最重要的根本原因之一。過(guò)量飲酒對(duì)健康產(chǎn)生嚴(yán)重的傷害性影響，研究表明過(guò)量飲酒可以導(dǎo)致肝硬化、肝癌、高血壓、中風(fēng)等疾病，同時(shí)還包括由于酒后駕駛導(dǎo)致交通事故中的傷害等，加大了家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。
在中國(guó)由于社會(huì)文化等深層次的原因，以及目前所處經(jīng)濟(jì)高速的發(fā)展時(shí)期，酒文化在不同階層人員的社會(huì)活動(dòng)中都是必須面對(duì)的，減少酒精對(duì)健康的影響是不得以的權(quán)宜之計(jì)，在積極、主動(dòng)的降低攝入酒精之前，采用藥物保護(hù)飲酒者的健康，具有重要的社會(huì)意義，這并非是鼓勵(lì)飲酒，而是可以有效減輕社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)。

發(fā)明內(nèi)容
過(guò)量飲酒直接嚴(yán)重累及肝臟，由于肝臟為人體的化工廠，酒精在胃腸道吸收后，隨血液轉(zhuǎn)送到肝臟，在肝臟進(jìn)行代謝和消除。口服進(jìn)入體內(nèi)的酒精超過(guò)80％在肝內(nèi)由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝。先由胞質(zhì)液及線粒體內(nèi)的乙醇脫氫酶氧化成乙醛，繼之由線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶氧化成乙酸，最后乙酸由肝釋放入血，在外周組織氧化成二氧化碳和水。酒精在肝臟內(nèi)代謝的過(guò)程中能夠產(chǎn)生大量的自由基，同時(shí)產(chǎn)生的中間體乙醛能夠?qū)w內(nèi)P450酶系以及谷胱甘肽結(jié)合，影響對(duì)自由基的消除作用；肝臟內(nèi)堆積的自由基能夠?qū)е赂渭?xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞生物膜流動(dòng)性、通透性和完整性，最終導(dǎo)致肝臟的病理學(xué)變化，引起酒精性脂肪肝、肝炎、肝硬化等。
在對(duì)天然抗氧化劑的研究過(guò)程當(dāng)中，我們意外的發(fā)現(xiàn)葛根素與水飛薊素在降低肝臟氧化性損傷方面具有強(qiáng)大的協(xié)同作用。系統(tǒng)研究表明由葛根素和水飛薊素構(gòu)成的黃酮組合物不但在抗肝臟氧化性損傷方面具有極其顯著的協(xié)同作用，而且在促進(jìn)體內(nèi)乙醇消除方面也有一定的協(xié)同作用。
一、黃酮組合物在保肝抗氧化方面的試驗(yàn)數(shù)據(jù)試驗(yàn)動(dòng)物模型酒精性慢性肝損傷模型采用Wistar大鼠，口服灌胃給予60％乙醇溶液，劑量為5ml/kg(動(dòng)物體重)，連續(xù)給予75日，試驗(yàn)期間同時(shí)給予模型動(dòng)物缺營(yíng)養(yǎng)性飼料。受試藥物采用預(yù)防性給藥，試驗(yàn)結(jié)束后測(cè)定受試動(dòng)物的血清學(xué)指標(biāo)AST，ALT；及其他一些肝臟指標(biāo)肝組織過(guò)氧化脂質(zhì)(LPO)，谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)等指標(biāo)。
受試藥物及其劑量

試驗(yàn)數(shù)據(jù)

與對(duì)照組相比*示P＜0.05；**示P＜0.01；***示P＜0.001根據(jù)上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以得知與單一黃酮類(lèi)物質(zhì)相比，葛根素與水飛薊素的組合物在降低肝臟氧化性損傷方面具有一定的協(xié)同作用，如組合物2的AST值66.7±17.5顯著低于水飛薊素組2的對(duì)應(yīng)值71.2±22.6(P＜0.05)和葛根素組2對(duì)應(yīng)值101.2±27.9(P＜0.01)。
在抗氧化方面，則表現(xiàn)出了極為顯著的協(xié)同作用，表現(xiàn)在肝臟由乙醇導(dǎo)致氧化性指標(biāo)的變化減少了過(guò)氧化物的產(chǎn)生，如LPO指標(biāo)的下降；增強(qiáng)肝臟的解毒系統(tǒng)，即消除過(guò)氧化損傷的一些還原性指標(biāo)的數(shù)據(jù)上升，如GSH、GSH-Px。組合物的上述指標(biāo)數(shù)據(jù)與單一黃酮類(lèi)物質(zhì)的指標(biāo)的顯著性差異，表現(xiàn)出了不同物質(zhì)之間在抗氧化方面的協(xié)同作用。
二、黃酮組合物在消除體內(nèi)乙醇方面的試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用Wistar大鼠，禁食12h，口服灌胃給予60％乙醇溶液，劑量為10ml/kg，藥物采用預(yù)防性給藥，提前3d給藥，bid，給藥劑量依次為葛根素150mg/kg；組合物組1200mg/kg；組合物組2300mg/kg；動(dòng)物接受乙醇后1、2、3、5h后眼眶靜脈采血，BAC法測(cè)定乙醇含量。
試驗(yàn)結(jié)果表明單獨(dú)給予水飛薊素對(duì)受試動(dòng)物體內(nèi)的乙醇消除基本沒(méi)有影響(無(wú)數(shù)據(jù))，葛根素可以影響乙醇的消除，但是意外的發(fā)現(xiàn)黃酮組合物在消除受試動(dòng)物體內(nèi)的乙醇方面具有顯著的協(xié)同作用，同時(shí)具有一定的量效關(guān)系，具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)參見(jiàn)下表。

各組受試動(dòng)物接受乙醇后不同時(shí)間的血醇濃度圖見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖
上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示了葛根黃酮、水飛薊黃酮的組合物在抗氧化、保肝、解酒三個(gè)方面顯著的協(xié)同作用；結(jié)合其他研究數(shù)據(jù)，可知該黃酮組合物間“意外”效應(yīng)在消除過(guò)量飲酒方面具有積極的作用。綜合文獻(xiàn)和我們的研究資料，上述顯著的協(xié)同作用獲得可能是通過(guò)下述因素獲得(1)促進(jìn)乙醇脫氫酶作用，加速乙醇向乙醛的代謝。葛根黃酮不但是一種擴(kuò)血管藥物，目前的研究顯示該類(lèi)物質(zhì)可能具有激活乙醇脫氫酶的效應(yīng)；(2)水飛薊黃酮作為一種天然抗氧化劑，可以快速消除乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛，間接的促進(jìn)了乙醇向乙醛的轉(zhuǎn)換代謝；(3)通過(guò)上述環(huán)節(jié)減少了肝臟中自由基的產(chǎn)生，減輕了酒精對(duì)肝臟的損傷；(4)水飛薊所具備的肝細(xì)胞膜保護(hù)作用，經(jīng)由葛根素得到加強(qiáng)。
三、黃酮組合物的制備葛根黃酮豆科植物野葛Pueraria lobata或甘葛藤Pueraria thomsonii的干燥根，是一味在中醫(yī)當(dāng)中有著長(zhǎng)久應(yīng)用歷史的藥材，現(xiàn)代研究表明葛根當(dāng)中的黃酮類(lèi)物質(zhì)具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，目前主要應(yīng)用于治療心腦血管疾病。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)當(dāng)中，葛根和葛花一直被視為解酒良藥，中醫(yī)應(yīng)用葛根解酒毒有4000多年的歷史了如在《千金方》中記載“葛根主解酒毒”。
目前的研究表明葛根黃酮系由一系列異黃酮類(lèi)物質(zhì)構(gòu)成，主要為葛根素，其他包括大豆苷、大豆苷元等。本項(xiàng)發(fā)明所涉及的葛根黃酮可以選自葛根素、大豆苷、大豆苷元，以及含有超過(guò)20％葛根素的葛根黃酮提取物。葛根素以及葛根黃酮提取物的制備采用目前常規(guī)方法制備(主要為色譜法或是溶劑法)，由于葛根素是在臨床上應(yīng)用較多的心腦血管藥物，因此葛根素或是葛根黃酮提取物的制備目前已有較多資料公開(kāi)發(fā)表。
水飛薊黃酮水飛薊是菊科薊屬植物水飛薊Silybum marianum果實(shí)，其果實(shí)當(dāng)中的黃酮類(lèi)物質(zhì)具有保肝作用，1755年Haller首次應(yīng)用水飛薊治療肝臟疾患；我國(guó)于1972年自德國(guó)引進(jìn)水飛薊，在各地推廣種植成功。
目前在臨床上應(yīng)用保肝的藥物中，水飛薊素、水飛薊賓、水飛薊賓衍生物均來(lái)源于水飛薊的提取物，活性物質(zhì)都為黃酮類(lèi)。目前以水飛薊素應(yīng)用較廣。水飛薊素為一主要包括水飛薊賓(silybin)、水飛薊寧(silidianin)、水飛薊丁(silichristin)以及異水飛薊賓(isosilybin)等物質(zhì)的混合物。在這些化合物當(dāng)中水飛薊賓的含量最高，活性亦最強(qiáng)。本項(xiàng)發(fā)明涉及的水飛薊黃酮選自水飛薊素、水飛薊賓、水飛薊賓葡甲胺鹽以及其他含有超過(guò)20％水飛薊賓的水飛薊黃酮提取物。由于水飛薊素、水飛薊賓在臨床上廣有應(yīng)用，因此其提取制備工藝采用目前常規(guī)方法制備(主要為溶劑法)。
葛根黃酮水飛薊黃酮組合物的制備采用適當(dāng)溶劑，將二種物質(zhì)溶解后，揮去溶媒，干燥即得。由于葛根黃酮和水飛薊黃酮晶格能均較高，溶解度差；在制成制劑前可以將該黃酮組合物與適當(dāng)?shù)妮d體制成固體分散體，以改善由該黃酮組合物制成的制劑的溶出度和生物利用度。也可采用將黃酮組合物先進(jìn)行微?；幚恚纳浦苿┑娜艹?。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、黃酮組合物磷脂固體分散體的制備主藥配比葛根素100g水飛薊素 100g大豆磷脂 20g按照上述配比稱取主藥和輔料大豆磷脂，置于2000ml的圓底燒瓶當(dāng)中，加入95％乙醇800ml，加熱至全部物質(zhì)溶解，減壓揮去溶媒，干燥，即得黃酮組合物固體分散體。
實(shí)施例2、黃酮組合物片劑制備1片劑處方葛根素200g水飛薊素 100g微晶纖維素75g乳糖 80g羥丙纖維素25g95％乙醇 q.s.
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g微粉硅膠 3g制成1000片制法按照上述制劑處方，稱取主藥葛根素和水飛薊素，加入微晶纖維素、乳糖以及15g羥丙基纖維素，以95％乙醇制粒，60℃干燥，整粒；加入其余輔料混合均勻后壓片，制成1000片。
實(shí)施例3、黃酮組合物片劑制備2片劑處方葛根素240g水飛薊賓 60gVc20g肌苷 50g微晶纖維素75g預(yù)膠化淀粉75g羥丙纖維素25g硫酸鈣50g微粉硅膠 3g制成1000片制法按照上述制劑處方，稱取主藥過(guò)100目篩，輔料亦過(guò)100目篩，將過(guò)篩后的主藥和輔料充分混合，直接壓片，制成1000片，包裝，即得。
實(shí)施例4、黃酮組合物顆粒劑制劑處方水飛薊黃酮提取物 500g葛根素50g豬肝臟提取物 300g微晶纖維素100g苯甲酸鈉 3.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g十二烷基硫酸鈉3g陳皮酊20ml蔗糖 1600g制成1000袋制法將主藥、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過(guò)80篩后，置混合器當(dāng)中與蔗糖混合，將苯甲酸鈉、陳皮酊、十二烷基硫酸鈉溶于水中制成潤(rùn)濕劑；將上述主藥與潤(rùn)濕劑混勻，制粒，干燥，過(guò)30目篩整粒，分裝，包裝，即得顆粒劑。
實(shí)施例5、黃酮組合物膠囊劑制劑處方水飛薊素 90g葛根素100g大豆磷脂 20g預(yù)膠化淀粉20g羧甲基淀粉鈉 10gSDS 3.0g甘露醇30g制成1000粒制劑首先按照實(shí)施例1中的方法將黃酮組合物與磷脂制成固體分散體；取固體分散體，過(guò)100目篩，其余輔料過(guò)篩后與主料混合均勻，裝膠囊，包裝，即得。
實(shí)施例6、黃酮組合物軟膠囊劑制劑處方水飛薊賓 30g葛根總黃酮(含有60％葛根素)200gPVP 20g丙二醇30g水10g聚乙二醇400 210g制成1000粒制劑首先按照實(shí)施例1中的方法將黃酮組合物與PVP(聚乙烯吡咯烷酮)制成固體分散體；取固體分散體，與基質(zhì)混勻，壓制成型，包裝，即得。
實(shí)施例7、黃酮組合物分散片制備制劑處方水飛薊賓 70g葛根素200g大豆磷脂 27g甘露醇100gCMS-Na25g微晶纖維素100gL-HPC 25g交聯(lián)CMC-Na25g5％PVPK30100g硬脂酸鎂 3g微粉硅膠 6g制成1000片按照上述分散片制劑，取水飛薊賓、葛根素和大豆磷脂按照實(shí)施例1中所述的方法制成固體分散體；取固體分散體進(jìn)行微粒化處理，將上述固體分散體置于氣流粉碎機(jī)當(dāng)中，充分粉碎，過(guò)400目篩。
取上述微?；S酮組合物，加入微晶纖維素、交聯(lián)CMC-Na、1/3處方量的CMS-Na置濕法混和制粒機(jī)中，混和2min，加入黏合劑(5％PVPK30乙醇溶液)，30目篩制粒，50～80℃干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，往干燥顆粒當(dāng)中加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，以及剩余2/3的CMS-Na和剩余的甘露醇，混勻，壓片，包裝，即得組合物分散片。
按照上述制劑處方制得的組合物分散片崩解時(shí)限不超過(guò)10min；水飛薊賓30min溶出度不低于80％，葛根素30min溶出度不低于90％。
實(shí)施例8、黃酮組合物泡騰片制備制劑處方水飛薊賓35g葛根素 70g?；撬? 30g必須氨基酸 60g輔酶10g甜蜜素 10g糖精納 1g檸檬酸 175g碳酸氫鈉125g微粉硅膠3g制成1000片制法主、輔料分別過(guò)100目篩，主藥50～60℃干燥3h，輔料80℃干燥3h，在相對(duì)濕度小于RH45％的條件下，各原輔料混勻，壓片，檢驗(yàn)，立即密封包裝，即得。
實(shí)施例9、黃酮組合物滴丸劑制備水飛薊賓10g葛根素 20g大豆磷脂5gPEG 40009.0gPEG 600015g制成1000粒制法將9.0g聚乙二醇4000與13.5g聚乙二醇6000置容器內(nèi)，在85～90℃的油浴上加熱熔融，隨即加入水飛薊賓和葛根素，攪拌均勻，然后移入滴丸機(jī)貯液瓶，密閉并保溫在80～85℃，進(jìn)行滴制，滴出的滴丸經(jīng)10～15℃的液體石蠟冷卻，瀝盡石蠟，制成1000粒，即得。
實(shí)施例10、組合物口服液制備制備水飛薊賓鄰苯二甲酸單酯鈉鹽20g葛根黃酮提取物(含有葛根素30％)800g尼泊金乙酯0.5g甜蜜素10g糖精納1g薄荷醑10ml蒸餾水加至15000ml制成1000瓶制法取蒸餾水1000ml，煮沸，加入甜蜜素、糖精鈉與尼泊金乙酯，攪拌溶解后，濾過(guò)，濾液中加入主藥，攪拌溶解，放冷，加薄荷醑與適量蒸餾水，使全量為15000ml，攪勻，滅菌，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于解酒保肝的黃酮組合物，其特征在于所述組合物由葛根黃酮和水飛薊黃酮組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于二種黃酮具有下述重量配比葛根黃酮 50～600份水飛薊黃酮 10～600份
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于所述水飛薊黃酮可以選自水飛薊素、水飛薊賓、水飛薊賓葡甲胺鹽、水飛薊賓鄰苯二甲酸單酯鈉鹽、水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉鹽，以及含有超過(guò)20％水飛薊賓的水飛薊黃酮提取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的葛根指來(lái)自豆科葛屬植物野葛或甘葛，所述黃酮提取物可以選自葛根素、大豆苷，以及含有超過(guò)20％葛根素的葛根黃酮提取物。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述黃酮組合物在藥品、保健食品領(lǐng)域中的應(yīng)用。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求5所述的黃酮組合物制成的制劑，其特征在于所述制劑由該黃酮組合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑制成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的黃酮組合物制成的制劑，其特征在于將黃酮組合物制成固體分散體或是進(jìn)行微?；幚?，以改善由該黃酮組合物制成的口服固體制劑的溶出度；固體分散體可以選擇與磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的黃酮組合物制成的制劑，其特征在于所述制劑載體可以選自普通片劑、分散片、泡騰片、軟膠囊劑、滴丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑以及口服液。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求6所述的黃酮組合物制劑在藥品、保健品領(lǐng)域中應(yīng)用可以選擇添加促進(jìn)肝臟代謝的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述黃酮組合物制劑，其特征在于所述促進(jìn)肝臟代謝的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以選自維生素、氨基酸、大豆磷脂、肌苷、輔酶、?；撬嵋约皠?dòng)物肝臟提取物當(dāng)中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本項(xiàng)發(fā)明公開(kāi)一種具有顯著減輕過(guò)量攝入乙醇所致機(jī)體傷害的黃酮組合物，該組合物由葛根黃酮和水飛薊黃酮組成。研究發(fā)現(xiàn)葛根黃酮和水飛薊黃酮在抗氧化、保肝、促進(jìn)體內(nèi)乙醇消除方面具有顯著的協(xié)同作用，本項(xiàng)發(fā)明還公開(kāi)了該組合物在保健食品和藥品領(lǐng)域當(dāng)中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1682749SQ20051005361
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月9日
發(fā)明者董詩(shī)文 申請(qǐng)人:董詩(shī)文