專利名稱：一種治療冠心病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別涉及一種治療冠心病的中藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病?；颊呖梢猿霈F(xiàn)心絞痛、心肌梗塞、缺血性心肌病、心力衰竭等嚴重的并發(fā)癥，甚至發(fā)生猝死。在許多發(fā)達國家，冠心病是最常見的死亡原因，也是導致醫(yī)療費用快速增長的原因。盡管西歐、美國、澳大利亞的冠心病發(fā)病率在下降，但在中歐和東歐，一定程度上也包括亞洲和非洲，冠心病的發(fā)病率還在迅速上升。目前國內(nèi)外對冠心病的治療主要是西藥，如硝酸酯類、鈣通道阻滯劑如尼莫地平、β-受體阻滯劑、冠狀動脈擴張劑等，這些藥物都會產(chǎn)生不同程度的副作用，患者難以堅持長期服用。例如鈣通道阻滯劑可使患者顏面潮紅、頭痛、眩暈、心悸、胃腸道不適、突然停藥可加重心肌缺血。β-受體阻滯劑可致心動過緩、支氣管痙攣、乏力、雷諾現(xiàn)象，突然停藥還可引發(fā)心絞痛。除上述藥物外，為改變患者血液粘度、預防血栓形成常輔以抗凝藥如阿司匹林，長期服用有出血傾向，還可誘發(fā)胃炎、胃潰瘍。雖然也有一些治療冠心病的中成藥，如通心絡(luò)、冠脈寧、復方丹參片等，但效果都不十分明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有改善血液粘度、抗動脈粥樣硬化斑塊形成，增加冠脈血流量的治療冠心病的中藥制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供該中藥制劑的制備方法。
本發(fā)明藥劑由以下中藥原料制成(用量為重量份)山楂5～35、葛根5～25、山藥5～35、白芍5～30、土茯苓5～35。制備本發(fā)明藥劑各原料的優(yōu)選重量(份)配比是山楂15～30、葛根10～20、山藥15～30、白芍15～25、土茯苓15～30。最佳重量(份)配比是山楂25、葛根15、山藥25、白芍20、土茯苓25。
將上述各組分制成本發(fā)明藥劑膠囊的制備方法依次按以下步驟進行(1)、將山楂、葛根、山藥、白芍、土茯苓洗凈，切碎，加水煎煮三次，第一次70～130分鐘，第二、三次各40～100分鐘，第一次加水量為生藥總重量的10倍，第二、三次加水量為生藥總重量的7倍；(2)、各次煎煮液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液將溫度控制在50℃～60℃，加熱濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏；(3)、將所得的稠膏在70℃-80℃溫度下進行干燥，干燥時間4-10小時；(4)干燥后冷卻，然后粉碎、過篩得到粉末，最后將粉沫裝入膠囊。
本發(fā)明優(yōu)選制成膠囊劑，制空膠囊的主要原料為明膠，生產(chǎn)中以A型明膠和B型明膠混合投料，并添加適當輔料，輔料可以選自甘油、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素鈉、油酸酰胺磺酸鈉、瓊脂、食用染料、十二烷基磺酸鈉等，必要時可加入矯味劑。步驟(3)中藥材經(jīng)提取濃縮成稠膏后在70-80℃溫度下進行干燥，可用常壓干燥也可以用真空減壓干燥，干燥時間4-10小時，待冷卻后從干燥箱中取出，粉碎成粉沫狀，并用80-100目過篩，制得呈黃褐色或深褐色的粉沫，即可裝入膠囊。制得膠囊規(guī)格為0.5g/粒，用法是口服，一次3～4粒，一日3次，兩周為一個療程。
如在上述稠膏中加入適量的水溶性賦行劑，如糊精、蔗糖，就可以制得顆粒劑，顆粒劑4g/袋，用法是沖服，一次一袋，一日三次，兩周為一個療程。
另外利用常規(guī)技術(shù)還可以制成片劑、丸劑等各種劑型。
本制劑以葛根為主藥，其主要有效成分為葛根素，具有改善心臟、腦微循環(huán)作用。本發(fā)明制劑也具β-受體樣阻滯，預防腎上腺素所致心律失常，抗動脈粥樣硬化斑塊形成的作用。可增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量和提高心肌氧利用率，擴張冠脈血管床、改善冠脈循環(huán)，增加心肌營養(yǎng)性血流量。對抗四氧嘧啶，葡萄糖，腎上腺素引起的血糖升高，能促進血液循環(huán)，改善心肌缺血，明顯緩解冠心病心絞痛，改善缺血性心電圖，可使心臟搏動的速率減慢，心肌收縮力增強，主動脈壓(MAP)降低，但并不會使缺血區(qū)側(cè)支冠狀動脈的血流量減少。由于具有以上藥理作用，可以達到治療冠心病的療效。
1.藥效學研究本發(fā)明可以通過增加機體的外周血管灌流量，相應的可以增加冠脈血流量，從而改善心肌缺血，緩解冠心病心絞痛及心肌梗塞。試驗將青蛙隨機分成4組，每組10例，分別為生理鹽水組、尼莫地平組、本發(fā)明提取液高劑量組和低劑量組。比較給藥前后灌流液流量((ml/3min)的變化，結(jié)果見表1。
表1 本發(fā)明提取液對青蛙外周血管灌流量的影響(x±s)

注給藥前后自身比較，**P＜0.01。
由上表可以看出本發(fā)明提取液能使機體外周血管灌流量增加，并隨用藥劑量的增加而增加，其作用與西藥尼莫地平幾乎相當。
本發(fā)明提取液還能使動脈內(nèi)皮細胞羥脯氨酸代謝緩慢，使內(nèi)壁的膠原纖維含量相對減少，有利于防止血小板粘附，聚集及血栓形成，故有較好的抗動脈硬化作用。另外高血壓及冠心病患者的血漿兒茶酚胺(GA)比正常人高，靜注本發(fā)明提取液后，血壓下降，心率減緩，血漿GA含量明顯下降。(見表2)
表2 本發(fā)明提取液對動脈內(nèi)皮細胞的影響(x±s)

注與對照組生理鹽水比較，**P＜0.01。
研究表明，內(nèi)皮細胞覆蓋血管內(nèi)腔表面，維持血管結(jié)構(gòu)內(nèi)皮完整，調(diào)節(jié)水溶性及血漿大分子物質(zhì)的通透性，除起著選擇性屏障作用外，還有著復雜的酶系統(tǒng)，能合成和分泌許多活性物質(zhì)如PGI2等，若內(nèi)皮細胞一旦損傷未能修復，則容易導致動脈硬化。本發(fā)明提取液能使內(nèi)皮細胞內(nèi)液羥脯氨酸代謝緩慢，使內(nèi)壁的膠原纖維含量相對減少，有利于防止血小板粘附、聚集發(fā)及血栓形成，故有較好的抗動脈硬化作用。在這一方面大大優(yōu)于其他中成藥的常規(guī)治療。
本發(fā)明藥劑急性毒性和長期毒性試驗大鼠靜脈注射葛根素的LD50的為738mg/kg，該提取液靜脈注射的LD50無法測出，表明本制劑毒性極低，基本無毒。Ames試驗為陰性，染色體畸變分析未顯示遺傳毒性，微核測定未顯示出對靶細胞的致突活性，致畸試驗對胎鼠無致畸作用。
2.臨床研究應用臨床試驗1
全部病例共60例，男35例，女25例。均為首次發(fā)生的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)的急性腦梗死。發(fā)病后72h內(nèi)入院。符合第4屆全國腦血管病會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點》標準。按入院的順序隨機分為治療組和對照組，各30例。兩組患者入院時年齡分別為(62±8)歲和(62±9)歲；神經(jīng)功能缺損分別為(26±9)和(25±9)分。發(fā)病至開始用藥時間分別為(28±15)h和(28±16)h，無顯著性差異。用本發(fā)明提取液500mg加入5％ GS 500ML靜滴，1次/d，14d為1個療程，連續(xù)用2個療程。用藥期間不接受其他治療冠心病的藥物。對照組用低右500ML靜滴，1次/d，療程同治療組。于用藥前及2個療程結(jié)束后抽取空腹靜脈血液測定血液流變學指標，分別統(tǒng)計2組患者治療前后全血粘度的變化。治療組治療后血液流變學高切變率、中切變率、低切變率。結(jié)果見表3表3 本發(fā)明提取液對急性腦梗死患者的全血粘度的影響(x±s)

注t檢驗，*與本組治療前比較，P＜0.05
本發(fā)明有較強的抗氧自由基作用，可通過清除氧自由基和抗脂質(zhì)過氧化，使血液粘度的異常變化恢復到正常狀態(tài)，同時能夠降低急性腦梗死患者的全血粘度，對血小板聚集及體外血栓形成有明顯的抑制作用，對于防治冠心病心絞痛和心肌梗塞非常有利。
臨床試驗2按照1979年國際心臟病學會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織(ISFC/WHO)命名的缺血性心臟病診斷標準，選擇同期住院確診為冠心病心絞痛患者58例，均為心絞痛反復發(fā)作，靜息心電圖有缺血性ST-T改變。隨機分為2組，本發(fā)明膠囊劑治療組(治療組)35例，男21例，女14例；年齡分別是(62±9)歲(38～76歲)；其中勞累性心絞痛19例，自發(fā)性心絞痛16例，合并高血壓30例；病程分別是(6±4)年、(1個月～31年)。復方丹參片組(對照組)23例，男14例，女9例；年齡分別是((60±7)歲、(40～71歲)；其中勞累性心絞痛12例，自發(fā)性心絞痛11例，合并高血壓19例；病程分別是(7±5)年、(3個月～18年)。
治療方法對照組采用復方丹參片口服一次3片，一日3日，療程14天；治療組服用本發(fā)明膠囊劑，口服，一次3～4粒，一日3次，療程14天。
觀察指標觀察兩組患者每天用藥前后心率、血壓、心肌耗氧量、心絞痛發(fā)作情況。療程前后做靜息心電圖、肝腎功能、血糖、血脂、血尿常規(guī)檢查。
療效判斷標準顯效心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80％以上，靜息心電圖恢復正常。
有效心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50％～80％，心電圖改善，ST段回升0.5mm以上或主要導聯(lián)倒置T波變淺達50％以上。
無效心絞痛發(fā)作減少＜50％，靜息心電圖無變化。療效比較見表4、5表4 本發(fā)明膠囊劑與復方丹參片治療冠心病心絞痛療效比較

注與治對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01由上表可見，本發(fā)明膠囊劑能有效的緩解癥狀，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，改善心電圖，其療效優(yōu)于復方丹參片。
表6 兩組平均收縮壓、心率、心肌耗氧量治療前后比較

注與治療前相比，*P＜0.05，**P＜0.01由上表可見，本發(fā)明膠囊劑能減慢心率，降低心肌耗氧量，其療效優(yōu)于復方丹參片。
服藥期間未見不良反應。
結(jié)論通過以上藥效學研究、臨床驗證和不良反應觀察，提示本發(fā)明所述中藥制劑能增加冠脈血流量，改善心臟、腦微循環(huán)，同時抗動脈粥樣硬化斑塊形成，毒副作用極小，對于防治冠心病心絞痛和心肌梗塞有很好的功效。
具體實施例方式(共6例)實施例1按下述重量配比稱取原料(千克)山楂25、葛根15、山藥25、白芍20、土茯苓25。生產(chǎn)方法如下將原料洗凈，切碎，加水煎煮三次，第一次100分鐘，第二、三次各70分鐘。第一次加10倍量即1100千克的水，第二、三次各加7倍量即770千克的水，各次煎煮液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液，將溫度控制在50℃，濃縮成相對密度為1.3的稠膏，濃縮成稠膏后，在70℃溫度下常壓干燥，干燥時間5小時，待冷卻后從干燥箱中取出，粉碎成粉沫狀，并用80目過篩，制得呈黃褐色或深褐色的粉沫，即可裝入膠囊。制得膠囊規(guī)格為0.5g/粒，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
實施例2按下述重量配比稱取原料(千克)山楂5、葛根15、山藥5、白芍5、土茯苓35。生產(chǎn)方法如下將原料洗凈，切碎，加水煎煮三次，第一次70分鐘，第二、三次各40分鐘。第一次加10倍量即650千克的水，第二、三次各加7倍量即455千克的水，各次煎煮液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液，將溫度控制在55℃，濃縮成相對密度為1.35的稠膏，濃縮成稠膏后在80℃溫度下真空減壓干燥，干燥時間4小時，待冷卻后從干燥箱中取出，粉碎成粉沫狀，并用100目過篩，制得呈黃褐色或深褐色的粉沫，即可裝入膠囊。制得膠囊規(guī)格為0.5g/粒，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
實施例3按下述重量配比稱取原料(千克)山楂35、葛根5、山藥20、白芍10、土茯苓15。生產(chǎn)方法如下將原料洗凈，切碎，加水煎煮三次，第一次130分鐘，第二、三次各100分鐘。第一次加10倍量即850千克的水，第二、三次各加7倍量即595千克的水，各次煎煮液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液，將溫度控制在60℃，濃縮成相對密度為1.3的稠膏，濃縮成稠膏后在80℃溫度下真空減壓干燥，干燥時間10小時，待冷卻后從干燥箱中取出，粉碎成粉沫狀，并用90目過篩，制得呈黃褐色或深褐色的粉沫，即可裝入膠囊。制得膠囊規(guī)格為0.5g/粒，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
實施例4按下述重量配比稱取原料(千克)山楂15、葛根25、山藥35、白芍30、土茯苓5。生產(chǎn)方法如下將原料洗凈，切碎，加水煎煮三次，第一次90分鐘，第二、三次各50分鐘。第一次加10倍量即1100千克的水，第二、三次各加7倍量即770千克的水，各次煎煮液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液，將溫度控制在50℃，濃縮成相對密度為1.3的稠膏，濃縮成稠膏后在80℃溫度下常壓干燥，干燥時間8小時，待冷卻后從干燥箱中取出，粉碎成粉沫狀，并用90目過篩，制得呈黃褐色或深褐色的粉沫，即可裝入膠囊。制得膠囊規(guī)格為0.5g/粒，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
實施例5按下述重量配比稱取原料(千克)山楂25、葛根20、山藥30、白芍20、土茯苓25。生產(chǎn)方法如下將原料洗凈，切碎，加水煎煮三次，第一次110分鐘，第二、三次各60分鐘。第一次加10倍量即1200千克的水，第二、三次各加7倍量即840千克的水，各次煎煮液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液，將溫度控制在50℃，濃縮成相對密度為1.3的稠膏，濃縮成稠膏后在80℃溫度下真空減壓干燥，干燥時間9小時，待冷卻后從干燥箱中取出，粉碎成粉沫狀，并用100目過篩，制得呈黃褐色或深褐色的粉沫，即可裝入膠囊。制得膠囊規(guī)格為0.5g/粒，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
實施例6按下述重量配比稱取原料(千克)山楂25、葛根15、山藥25、白芍20、土茯苓25。生產(chǎn)方法如下將原料洗凈，切碎，加水煎煮三次，第一次120分鐘，第二、三次各80分鐘。第一次加10倍量即1100千克的水，第二、三次各加7倍量即770千克的水，各次煎煮液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液，將溫度控制在53℃，濃縮成相對密度為1.32的稠膏，將上述稠膏烘成干浸粉，然后將干浸粉加入適當量的水溶性賦行劑糊精，攪拌混勻，制得顆粒劑。規(guī)格為4g/袋，鋁塑包裝密封。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病的中藥制劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑山楂5～35、葛根5～25、山藥5～35、白芍5～30、土茯苓5～35。
2.如權(quán)利要求1所述的治療冠心病的中藥制劑，其中各原料的重量配比是山楂15～30、葛根10～20、山藥15～30、白芍15～25、土茯苓15～30。
3.如權(quán)利要求1所述的治療冠心病的中藥制劑，其中各原料的重量配比是山楂25、葛根15、山藥25、白芍20、土茯苓25。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療冠心病的中藥制劑，其中所說的藥劑是任何一種藥劑學上所說的劑型。
5.如權(quán)利要求4所述的治療冠心病的中藥制劑，其中所說的劑型是膠囊劑。
6.如權(quán)利要求5所述的治療冠心病的中藥制劑，其制備方法依次按以下步驟進行(1)、將山楂、葛根、山藥、白芍、土茯苓洗凈，切碎，加水煎煮三次，第一次70～130分鐘，第二、三次各40～100分鐘，第一次加水量為生藥總重量的10倍，第二、三次加水量為生藥總重量的7倍；(2)、各次煎煮液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液將溫度控制在50℃～60℃，加熱濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏；(3)、將所得的稠膏在70℃-80℃溫度下進行干燥，干燥時間4-10小時；(4)干燥后冷卻，然后粉碎、過篩得到粉沫，最后將粉沫裝入膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療冠心病的中藥制劑及其制備方法。該制劑采用以下重量(份)配比的原料制成山楂5～35、葛根5～25、山藥5～35、白芍5～30、土茯苓5～35。所得中藥制劑可以增加冠脈血流量，改善心臟、腦微循環(huán)，同時抗動脈粥樣硬化斑塊形成，毒副作用極小，對防治冠心病心絞痛和心肌梗塞有很好的功效。
文檔編號A61P9/00GK1733208SQ200510057229
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日
發(fā)明者唐良平 申請人:唐良平