專利名稱：一種難溶性藥物納米粒及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬納米化藥物的制造方法，涉及難溶性藥物西羅莫司納米粒的制造及工藝參數(shù)優(yōu)化。
背景技術(shù)：
納米科技的迅速發(fā)展，極大地促進(jìn)生物技術(shù)、信息技術(shù)等領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)和技術(shù)革命，引發(fā)了納米生物技術(shù)及其相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的跨越式發(fā)展。以“藥物及治療基因納米制劑”為核心的納米藥物制劑理論與技術(shù)，正面臨歷史性的發(fā)展機(jī)遇。
藥物在體液中溶解成為分子或離子，是藥物產(chǎn)生療效的基礎(chǔ)。藥物的水難溶性問題，已經(jīng)成為當(dāng)今藥物藥理活性提高和新藥研究開發(fā)的主要障礙之一。在《美國藥典》所收載的品種中，有超過三分之一藥品為水中不溶或難溶，而新開發(fā)的化學(xué)實(shí)體(new chemical entities，NCE`s)中，這一比例更是達(dá)到了50％，其結(jié)果導(dǎo)致了許多藥物極低的或者是很不穩(wěn)定的生物利用度，并由此引發(fā)藥物巨大的毒副作用。
采用水溶性材料制備難溶性藥物固體分散體，也是可以考慮的增加難溶性藥物溶出度的方法之一。包括聚乙烯醇(PEG)、聚依稀吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆等在內(nèi)的水溶性高分子材料，是可供選擇的難溶性藥物固體分散體載體材料。采用固體分散體載體技術(shù)，可以得到藥物以細(xì)小粒子分散的固體制劑，可在一定程度上增加藥物的溶出，提高藥物的穩(wěn)定性。目前，這種固體分散技術(shù)應(yīng)用還不是很普遍，主要原因是固體分散體的“老化”問題，即當(dāng)固體分散體保存一定時(shí)間以后，會(huì)出現(xiàn)固體分散體內(nèi)藥物晶型的轉(zhuǎn)化(如由無定型、亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)化)，從而影響藥物的溶出。另外，固體分散體內(nèi)藥物的實(shí)際粒徑，一般是在微米范疇內(nèi)。
采用納米技術(shù)，可極大地增加水不溶性藥物的比表面積，提高藥物在體液中的溶出度，從而顯著提高藥物的生物利用度，減少個(gè)體差異，降低毒副作用。
西羅莫司為大環(huán)內(nèi)酯類強(qiáng)效免疫抑制劑，其腎毒性低，免疫抑制活性為環(huán)孢菌素的50～100倍，目前已被廣泛用于器官移植手術(shù)，如心臟、腎臟等。西羅莫司難溶于水，國外上市劑型為采用以卵磷脂和無水乙醇為溶劑制備的口服溶液，含藥物濃度為1mg·mL-1，規(guī)格有60mL，150mL兩種，需遮光、密封、置4～8℃冷藏，有效期一年，人體內(nèi)生物利用度約為14％。
西羅莫司溶液劑主要是藥物的乙醇溶液，在口服給藥后，當(dāng)遇到水性介質(zhì)的消化道，藥物可從制劑的溶液中快速析出，在藥物被吸收以前，重新形成了比較大的藥物固體粒子。盡管溶液劑處方中存在大量的表面活性劑吐溫80，可以阻滯藥物在消化道水性介質(zhì)中析出，并可以在一定程度上促進(jìn)消化道對藥物粒子的吸收，但研究結(jié)果顯示，西羅莫司的人體相對生物利用度仍然比較低。由于該口服液的粘度較大，患者服用時(shí)定量也非常不便。
“Elan Inc.”公司采用了一種被稱為納米晶體技術(shù)(NanoCrystal技術(shù))的技術(shù)平臺(tái)，用一種特別的打磨技術(shù)將藥物的粒徑降低到極端小的范圍(直徑≤400nm)。“Elan Inc.”公司采用此技術(shù)生產(chǎn)的西羅莫司納米片，于2001年獲得美國FDA的批準(zhǔn)并上市銷售，成為美國FDA有史以來第一個(gè)獲批準(zhǔn)的“納米制劑”。與已經(jīng)上市的西羅莫司口服液相比，該“納米制劑”具有生物高效、安全低毒和更易于服用、貯藏的特點(diǎn)。這種納米晶體的優(yōu)點(diǎn)是具有極大的藥物比表面積，可顯著提高藥物的溶出速率；由于制備成了固體片劑，可方便病人服用與儲(chǔ)存，藥物的穩(wěn)定性也隨之提高，可以在室溫條件下保存；體內(nèi)生物利用度研究表明，該技術(shù)制劑與口服液相比的相對生物利用度為127％。
該“納米晶體技術(shù)”，是一種借助機(jī)械外力，強(qiáng)行將藥物結(jié)晶拆分成細(xì)小粒子的方法?，F(xiàn)有的這種研磨技術(shù)，一般需要長時(shí)間(數(shù)天)的操作，才能達(dá)到其粒徑的極限小的分布值。而這種極限值的大小，實(shí)際上受到了制造設(shè)備本身，以及藥物性質(zhì)的影響。目前的設(shè)備與工藝水平，一般能夠?qū)⒀心ズ箅y溶性藥物的極限值，控制到500nm左右，但操作時(shí)間比較長，粒徑的實(shí)際分布比較寬。
納米技術(shù)在難溶性藥物納米化，推動(dòng)納米制劑技術(shù)的發(fā)展，為臨床提供高效、安全的藥物新制劑方面，正在起著越來越重要的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種難溶性藥物納米粒，平均粒徑小于1000nm，帶負(fù)電荷，zeta電位在0mV～-30mV，納米粒中藥物含量為0.1％～100％(w/w)，保護(hù)劑含量為0％～99.9％(w/w)。
藥物選用西羅莫司、保護(hù)劑A選用表面活性劑，保護(hù)劑B選用親水性高分子材料。藥物西羅莫司的納米粒平均粒徑小于500nm保護(hù)劑A為溶于有機(jī)溶劑的表面活性劑，選自卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯中任一種，或選自其他根據(jù)專業(yè)知識(shí)可認(rèn)知的可溶于有機(jī)溶劑的表面活性劑。
保護(hù)劑B為溶于水的表面活性劑或親水性高分子材料，表面活性劑選自聚氧乙烯脫水山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯中任一種，或選自其他根據(jù)專業(yè)知識(shí)可認(rèn)知的可溶于水的表面活性劑，親水性高分子材料選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉，或選自其他根據(jù)專業(yè)知識(shí)可認(rèn)知的親水性高分子材料。
本發(fā)明提供的納米粒組成中藥物西羅莫司重量百分含量為0.1％～100％(w/w)，作為保護(hù)劑A的表面活性劑重量百分含量為0％～99.9％(w/w)，保護(hù)劑B的親水性高分子材料重量百分含量為0％～99.9％(w/w)。
本發(fā)明的藥物納米粒組成為藥物西羅莫司、保護(hù)劑A表面活性劑卵磷脂和保護(hù)劑B泊洛沙姆，其中西羅莫司含量為0.1％～100％(w/w)，卵磷脂含量為0％～99.9％(w/w)，泊洛沙姆188含量為0％～99.9％(w/w)。優(yōu)選納米粒組成為西羅莫司75.5％(w/w)，卵磷脂7.5％(w/w)，泊洛沙姆18817.0％(w/w)。
本發(fā)明的第二個(gè)目的，是提供一種制備難溶性藥物納米粒的制備方法，通過以下方案實(shí)現(xiàn)溶劑擴(kuò)散取西羅莫司、卵磷脂，分別溶于適量無水乙醇中，必要時(shí)水浴50℃加熱，形成有機(jī)相；按照制備要求，分別將聚乙烯醇0486(PVA0486)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188等溶解在水中，形成水相。在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5min，形成藥物分散液。
本發(fā)明制備方法還可通過以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)溶劑擴(kuò)散取西羅莫司、卵磷脂，分別溶于適量無水乙醇中，必要時(shí)水浴50℃加熱，形成有機(jī)相；按照制備要求，分別將聚乙烯醇0486(PVA0486)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188等溶解在水中，形成水相。在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5min，形成藥物分散液。
(2)高壓乳勻取上述藥物分散液，用高壓乳勻機(jī)加壓乳化?？刂迫閯驒C(jī)壓力50～100Mpa(7500～15000Psi)，勻質(zhì)化10次，得到藥物納米?；鞈乙骸?br> 經(jīng)本發(fā)明方法“溶劑擴(kuò)散-高壓乳勻”制備的難溶性藥物納米?；鞈乙旱慕M成為西羅莫司0.01％～2.5％(w/v)，卵磷脂0％～5％(w/v)，泊洛沙姆1880％～5％(w/v)。
采用本發(fā)明方法“溶劑擴(kuò)散-高壓乳勻”制備的難溶性藥物納米粒混懸液的優(yōu)選組成為西羅莫司1％(w/v)，卵磷脂0.1％(w/v)，泊洛沙姆1880.225％(w/v)。
本發(fā)明提供了難溶性藥物納米粒的一個(gè)新制備方法，主要采用藥物的溶劑溶解方式，將難溶性藥物溶解先形成藥物分子形式，隨后，藥物溶液通過“溶劑擴(kuò)散”方式，在含有表面活性劑或/和乳滴保護(hù)劑的水性介質(zhì)中形成乳滴。隨著乳滴內(nèi)外溶劑交換不斷進(jìn)行，藥物細(xì)小粒子開始析出。接著，繼續(xù)采用“高壓乳勻”方式，借助于機(jī)械外力和部分藥物溶劑的共同作用，使藥物細(xì)小粒子被均質(zhì)化，形成藥物納米粒。藥物納米粒成型以后，受到表面活性劑的保護(hù)作用，即可形成比較穩(wěn)定的藥物納米?；鞈乙骸?br> 本發(fā)明提供的難溶性藥物西羅莫司納米粒的制備方法，處方組成簡單、方法實(shí)用可靠。所選取的主要輔料卵磷脂、泊洛沙姆188等，均為常用藥用輔料。藥物納米粒制造方法采用溶劑擴(kuò)散-高壓乳勻，可工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例一西羅莫司藥物納米粒制備取西羅莫司1g，精密稱重。藥物分別溶于20mL的無水乙醇、丙酮，或無水乙醇與丙酮的混合溶媒中，必要時(shí)水浴50℃加熱溶解，形成有機(jī)相；按照制備要求，分別采用0.25％泊洛沙姆188或蒸餾水180mL，形成水相。在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5min，形成藥物分散液。
表1 不同納米粒保護(hù)劑對藥物納米粒粒徑的影響


藥物分散液用蒸餾水稀釋20倍，以Zetasizer 3000HS分析儀測定粒徑及表面電位，結(jié)果見表1。
研究結(jié)果顯示，采用無水乙醇、丙酮，或無水乙醇與丙酮不同比例的混合溶媒作為藥物的溶劑，由溶劑擴(kuò)散方法，均可制備得到藥物粒徑小于500nm的粒子?？紤]到丙酮的毒性比較大，故選擇無水乙醇繼續(xù)研究。
實(shí)施例二西羅莫司藥物納米粒制備(1)溶劑擴(kuò)散取西羅莫司1g、卵磷脂0.2g，精密稱重，溶解于20ml無水乙醇中，形成有機(jī)相；按照制備要求，分別從1％聚乙烯醇0486、1％聚乙二醇4000、1％聚乙二醇6000、0.25％泊洛沙姆188等形成的180mL水溶液中，選擇合適的納米粒保護(hù)劑，形成水相。在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5min，形成藥物分散液。
(2)高壓乳勻取上述藥物分散液，用高壓乳勻機(jī)加壓乳化?？刂迫閯驒C(jī)壓力50Mpa(7500Psi)，勻質(zhì)化10次，得到藥物(納米粒)混懸液。
藥物(納米粒)混懸液用蒸餾水稀釋20倍，以Zetasizer 3000HS分析儀測定粒徑及表面電位(表2)。
研究結(jié)果顯示，用1％PEG4000及1％PEG6000作為納米粒保護(hù)劑，用“溶劑擴(kuò)散-高壓乳勻”制備，藥物粒子的粒徑超過1μm，故不予選擇。1％PVA0486及0.25％泊洛沙姆188，均能夠使制備得到的藥物粒子，控制在納米范圍內(nèi)。由于藥物納米?；鞈乙盒枰M(jìn)一步后續(xù)處理，形成再分散性納米粉末，而隨藥物納米粒混懸液干燥的PVA0486，在再分散過程中有一個(gè)明顯的溶解過程，影響藥物納米粒粉末的再分散性，故0.25％泊洛沙姆188為優(yōu)化納米粒保護(hù)劑。
表2 不同納米粒保護(hù)劑對藥物納米粒粒徑的影響

“-”表示未測定；“*”表示無法用儀器測定得到(儀器測定范圍2nm～3μm)實(shí)施例三西羅莫司藥物納米粒制備(1)溶劑擴(kuò)散分別取西羅莫司0.5g、1g、2g、5g，精密稱重，分別將西羅莫司溶于20mL無水乙醇中，各取卵磷脂0.2g加入溶解，必要時(shí)水浴50℃加熱，形成有機(jī)相；以180mL 0.25％泊洛沙姆188水溶液，為納米粒保護(hù)劑，組成水相。在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5min，形成藥物分散液。
(2)高壓乳勻取上述藥物分散液，用高壓乳勻機(jī)加壓乳化?？刂迫閯驒C(jī)壓力50Mpa(7500Psi)，勻質(zhì)化10次，得到藥物納米?；鞈乙骸?br> 藥物納米?；鞈乙河谜麴s水稀釋20倍，以Zetasizer 3000HS分析儀測定粒徑(表3)。
表3 藥物加入量對藥物納米粒粒徑和電位的影響

研究結(jié)果顯示，當(dāng)藥物加入量1％時(shí)，所形成藥物納米粒粒徑略有增加，但仍然控制在300nm以內(nèi)。隨著藥物加入量的繼續(xù)增加，納米粒粒徑明顯增大，故1％的藥物加入量為優(yōu)選結(jié)果。
實(shí)施例四西羅莫司藥物納米粒制備(1)溶劑擴(kuò)散取西羅莫司2g，精密稱重，將西羅莫司溶于20mL無水乙醇中，取卵磷脂0.2g加入溶解，必要時(shí)水浴50℃加熱，形成有機(jī)相；以180mL0.25％泊洛沙姆188水溶液，為納米粒保護(hù)劑，組成水相。在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5min，形成藥物分散液。
(2)高壓乳勻取上述藥物分散液，用高壓乳勻機(jī)加壓乳化?？刂迫閯驒C(jī)壓力分別為50Mpa、100Mpa(7500Psi、15000Psi)，勻質(zhì)化10次，得到藥物納米?；鞈乙?。
藥物納米?；鞈乙河谜麴s水稀釋20倍，以Zetasizer 3000HS分析儀測定粒徑(表4)。
研究結(jié)果顯示，當(dāng)乳勻機(jī)壓力為50Mpa時(shí)，所形成藥物納米粒粒徑略有增加，多分散系數(shù)明顯減??；當(dāng)乳勻機(jī)壓力增加到100Mpa時(shí)，所形成藥物納米粒粒徑繼續(xù)增加，多分散系數(shù)則顯著減小，故維持50Mpa為乳勻機(jī)壓力優(yōu)選結(jié)果。
表4 乳勻機(jī)壓力對藥物納米粒粒徑和多分散系數(shù)的影響

實(shí)施例五西羅莫司藥物納米粒制備(1)溶劑擴(kuò)散取西羅莫司適量溶于20mL無水乙醇中，取卵磷脂加入溶解，使其在納米粒中比例為1.3％～99.9％，必要時(shí)水浴50℃加熱，形成有機(jī)相；以180mL 0.25％泊洛沙姆188水溶液或蒸餾水為水相。在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5min，形成藥物分散液。
(2)高壓乳勻取上述藥物分散液，用高壓乳勻機(jī)加壓乳化?？刂迫閯驒C(jī)壓力50Mpa(7500Psi)，勻質(zhì)化10次，得到藥物納米?；鞈乙?。
藥物納米?；鞈乙河谜麴s水稀釋20倍，以Zetasizer 3000HS分析儀測定粒徑(表5)。
結(jié)合實(shí)施例1、2研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)控制納米粒處方中卵磷脂用量在15％～85％(w/w)范圍內(nèi)，可得到粒徑＜300nm的藥物粒子。當(dāng)卵磷脂用量比較少(如1.3％，w/w)時(shí)，藥物粒子徑明顯增加；當(dāng)水相中不含表面活性劑泊洛沙姆188時(shí)，藥物粒子徑明顯增大。
表5 卵磷脂用量對藥物納米粒粒徑的影響

實(shí)施例六西羅莫司藥物納米粒制備(1)溶劑擴(kuò)散取西羅莫司、卵磷脂適量(表6)，分別溶于20mL無水乙醇中，必要時(shí)水浴50℃加熱，形成有機(jī)相；在180mL蒸餾水中加入泊洛沙姆188溶解，使其在納米粒中比例為1.6％～99.9％，作為水相。在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5min，形成藥物分散液。
(2)高壓乳勻取上述藥物分散液，用高壓乳勻機(jī)加壓乳化?？刂迫閯驒C(jī)壓力50Mpa(7500Psi)，勻質(zhì)化10次，得到藥物納米?；鞈乙?。
藥物納米?；鞈乙河谜麴s水稀釋20倍，以Zetasizer 3000HS分析儀測定粒徑(表6)。
結(jié)合實(shí)施例2研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在納米粒處方中泊洛沙姆的用量增加，形成的納米粒粒徑逐漸減小，當(dāng)泊洛沙姆在水相中的濃度超過0.25％以后，繼續(xù)增加泊洛沙姆的用量，對形成納米粒的粒徑?jīng)]有顯著影響。
表6 泊洛沙姆用量對對藥物納米粒粒徑的影響

“-”表示未加無需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，前面的實(shí)施方案應(yīng)理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種難溶性藥物納米粒，其特征是納米粒平均粒徑小于1000nm，帶負(fù)電荷，zeta電位在0mV～-30mV，納米粒組成中藥物重量百分含量為0.1％～100％，保護(hù)劑的重量百分含量為0％～99.9％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種難溶性藥物納米粒，其特征是藥物選用西羅莫司、保護(hù)劑A選用表面活性劑，保護(hù)劑B選用表面活性劑或親水性高分子材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種難溶性藥物納米粒，其特征是保護(hù)劑A為溶于有機(jī)溶劑的表面活性劑，選自卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯中任一種，或選自其他根據(jù)專業(yè)知識(shí)可認(rèn)知的可溶于有機(jī)溶劑的表面活性劑。
4.權(quán)利要求2所述的一種難溶性藥物納米粒，其特征是保護(hù)劑B為溶于水的表面活性劑或親水性高分子材料，表面活性劑選自聚氧乙烯脫水山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯中任一種，或選自其他根據(jù)專業(yè)知識(shí)可認(rèn)知的可溶于水的表面活性劑，親水性高分子材料選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉，或選自其他根據(jù)專業(yè)知識(shí)可認(rèn)知的親水性高分子材料。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種難溶性藥物納米粒，其特征是藥物西羅莫司的納米粒平均粒徑小于500nm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種難溶性藥物納米粒，其特征是納米粒組成中藥物西羅莫司重量百分含量為0.1％～100％，保護(hù)劑A的表面活性劑重量百分含量為0％～99.9％，保護(hù)劑B的表面活性劑或親水性高分子材料重量百分含量為0％～99.9％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種難溶性藥物納米粒，其特征是納米粒組成中西羅莫司重量百分含量為0.1％～100％，卵磷脂重量百分含量為0％～99.9％，泊洛沙姆重量百分含量為0％～99.9％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種難溶性藥物納米粒，其特征是納米粒組成中西羅莫司重量百分含量為75.5％，卵磷脂重量百分含量為7.5％，泊洛沙姆188重量百分含量為17.0％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的一種難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)溶劑擴(kuò)散取藥物西羅莫司、保護(hù)劑A，分別溶于有機(jī)溶劑中，水浴50℃加熱，形成有機(jī)相，將保護(hù)劑B溶于水中，形成水相，在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5分鐘，形成藥物分散液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的一種難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)溶劑擴(kuò)散取藥物西羅莫司、保護(hù)劑A，分別溶于有機(jī)溶劑中，水浴50℃加熱，形成有機(jī)相，將保護(hù)劑B溶于水中，形成水相，在室溫600rpm機(jī)械攪拌條件下，將有機(jī)相加入到水相中，繼續(xù)攪拌5分鐘，形成藥物分散液，(2)高壓乳勻取步驟(1)中的藥物分散液，用高壓乳勻機(jī)加壓乳化，控制乳勻機(jī)壓力50～100Mpa，勻質(zhì)化10次，得到藥物納米?；鞈乙?。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的一種難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征是有機(jī)溶劑為能夠與水互溶的有機(jī)溶劑，選用乙醇、丙酮或根據(jù)專業(yè)知識(shí)可認(rèn)知的能與水互溶的有機(jī)溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的一種難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征是得到的藥物納米?；鞈乙褐兴幬镂髁_莫司體積含量為0.01％～2.5％，卵磷脂體積含量為0％～5％，泊洛沙姆188體積含量為0％～5％。
全文摘要
本發(fā)明提供一種難溶性藥物納米粒及其制備方法，納米粒平均粒徑小于1000nm，帶負(fù)電荷，zeta電位在0mV～－30mV，納米粒組成中藥物重量百分含量為0.1％～100％，保護(hù)劑的重量百分含量為0％～99.9％。藥物溶液通過“溶劑擴(kuò)散”方式，在含有表面活性劑或/和乳滴保護(hù)劑的水性介質(zhì)中形成乳滴，采用“高壓乳勻”方式，借助于機(jī)械外力和部分藥物溶劑的共同作用，使藥物細(xì)小粒子被均質(zhì)化，形成藥物納米粒。本發(fā)明提供的難溶性藥物納米粒的制備方法，納米粒組成簡單合理、方法實(shí)用可靠。所選取的主要輔料卵磷脂、泊洛沙姆188等，均為常用藥用輔料，適合藥物納米粒工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/436GK1771910SQ20051006137
公開日2006年5月17日 申請日期2005年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月2日
發(fā)明者胡富強(qiáng), 袁弘, 應(yīng)曉英, 杜永忠, 游劍 申請人:浙江大學(xué)