專利名稱：替硝唑生物復合膜的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物可降解高分子復合膜，特別是涉及替硝唑生物復合膜及制備方法。
背景技術(shù)：
替硝唑(Tinidazole，TNZ)，化學名稱1-[2(乙基磺酰基)-乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑。為新一代的硝基咪唑類藥物，臨床主要用于治療和預防厭氧茵的感染。與甲硝唑相比，其特點作用更強、起效更快、半衰期長、體內(nèi)分布廣、療效高、耐受性好，常用劑型主要以片劑和輸液劑為主。但全身用藥后，仍有惡心、嘔吐、厭食、腹痛等較為嚴重的消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應。宋滄桑的專利(CN 1279945A)闡述了替硝唑與胃漂浮制劑輔料(由羧甲基纖維素、硬酯酸、碳酸氫鈉、聚乙烯吡咯酮組成)按比例混合配制成膠囊，用于胃潰瘍等消化形疾病的治療，可以降低每日、每次的用藥量。通過改變替硝唑的藥物劑型，置于局部有病變的部位，可以避免全身用藥引起的不良反應，減少藥物毒副作用和用藥量。近幾年不斷開發(fā)各種用于患者局部治療的新劑型如膜劑、栓劑和棒劑，取得了與片劑相同的療效。宋滄桑的專利(CN 1278429A)揭示了替硝唑經(jīng)β-環(huán)糊精包合劑包合后，再與輔形劑混合成型而成陰道緩釋栓劑，其特點血藥濃度達峰快，藥效持續(xù)時間長。袁輝的專利(CN 1559406A)發(fā)明了一組藥物制劑，該藥物制劑是替硝唑β-環(huán)糊精或其衍生物包合物，有凝膠劑、口腔藥膜、復方含漱劑和棒劑等。為了進一步提高療效，保持局部病變部位較長時間的有效濃度，目前已見關(guān)于口腔用緩釋藥膜研究的相關(guān)報道。周燕妮(中國醫(yī)院藥學雜志，1999，19(6)，368～369)以替硝唑為主藥，高分子緩釋材料聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉為載體，制成骨架型緩釋膜劑，用于治療牙周炎、牙齦炎。王志朝(中國生化藥物雜志，2003，24(3)，144～145)以殼聚糖、卡波普、羧甲基纖維素為成膜材料制備替硝唑殼聚糖牙用緩釋藥膜。但以往的緩釋體系局限在共混，藥物不是包埋在高分子結(jié)構(gòu)內(nèi)部，不能達到控制釋放的目的，造成藥物不必要的損失，同時限制了療效的發(fā)揮。因此需要進一步的改進及完善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種替硝唑生物復合膜的制備方法。將藥物包埋在高分子網(wǎng)絡中，提高藥物的包埋率，通過調(diào)節(jié)制備條件和海藻酸鈉與殼聚糖配比達到控制釋放替硝唑的目的。本發(fā)明提供的替硝唑生物復合膜的制備方法如下原料配方組成重量百分含量％(w/w)
替硝唑0.05～0.5海藻酸鈉 0.05～2.0殼聚糖0.01～2.0氯化鈣0～1.0余為水。
將0.05～2.0％的海藻酸鈉溶液緩慢加入到0.01～2.0％的殼聚糖溶液和0.05～0.5％替硝唑溶液的混合水溶液中，所述殼聚糖溶液的pH值為4～6，1500-5000rpm攪拌下反應30～60min后，得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，將所得的混合物傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
本發(fā)明在上述得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠后，進行離心處理，加入0＜～1.0％氯化鈣水溶液，5000～10000rpm攪拌下反應30～120min后，將所得的混合懸濁液傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，獲得本發(fā)明的替硝唑生物復合膜。
本發(fā)明所述的殼聚糖溶液含2％醋酸。
本發(fā)明所述的殼聚糖溶液由2％醋酸與丙酮按體積比1∶1配制而成。
本發(fā)明所述的替硝唑溶液由丙酮配制而成。
本發(fā)明的技術(shù)效果由于所采用的海藻酸鈉與殼聚糖是兩種分別荷負電與正電的高分子材料，載體材料自身荷電，若將帶正電的替硝唑加入體系中，可與荷負電的海藻酸鈉發(fā)生靜電相互作用，隨著海藻酸鈉與殼聚糖形成聚電解質(zhì)，使替硝唑藥物包埋在高分子網(wǎng)絡中，表現(xiàn)出良好的載藥性質(zhì)，避免藥物不必要的損失，同時達到控制釋放替硝唑藥物的目的。加入氯化鈣可以使載體聚合物進一步交聯(lián)，替硝唑包埋率進一步提高。
本發(fā)明制備得到的替硝唑生物復合膜在pH＝4～8范圍內(nèi)，顯示出吸水程度比較低，適合于口腔局部病變部位使用而保持復合膜強度不變；替硝唑包埋率達到30％～96％。通過調(diào)節(jié)殼聚糖水溶液的pH值或者海藻酸鈉與殼聚糖的比例可以控制替硝唑的釋放。
具體實施例方式
實施例1在高速機械攪拌下，將1％(w/w)殼聚糖溶液(含2％醋酸)緩慢加入到1％(w/w)海藻酸鈉與0.5％(w/w)替硝唑(由丙酮配制而成)的混合溶液中，1500-5000rpm攪拌下反應30～60min，將所得的混合物傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
實施例2
在高速機械攪拌下，在0.25％(w/w)海藻酸鈉水溶液中緩慢加入pH為4.0的0.25％(w/w)殼聚糖溶液(溶劑由2％醋酸與丙酮按體積比1∶1配置而成)與0.5％(w/w)替硝唑丙酮溶液的混合溶液，經(jīng)過1500-5000rpm攪拌下反應30～60min，得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，離心(轉(zhuǎn)速3000rpm，10min)，重新定量溶液體積，加入0.07％CaCl25000～10000rpm攪拌下反應30～120min后，將所得的混合懸濁液傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
實施例3在高速機械攪拌下，在0.25％(w/w)海藻酸鈉水溶液中緩慢加入pH為5.0的0.25％(w/w)殼聚糖溶液(溶劑由2％醋酸與丙酮按體積比1∶1配置而成)與0.5％(w/w)替硝唑丙酮溶液的混合溶液，經(jīng)過1500-5000rpm攪拌下反應30～60min，得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，離心(轉(zhuǎn)速3000rpm，10min)，重新定量溶液體積，加入0.07％CaCl2再劇烈攪拌30～120min后，將所得的混合懸濁液傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
實施例4在高速機械攪拌下，在0.25％(w/w)海藻酸鈉水溶液中緩慢加入pH為6.0的0.25％(w/w)殼聚糖溶液(溶劑由2％醋酸與丙酮按體積比1∶1配置而成)與0.5％(w/w)替硝唑丙酮溶液的混合溶液，經(jīng)過1500-5000rpm攪拌下反應30～60min，得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，離心(轉(zhuǎn)速3000rpm，10min)，重新定量溶液體積，加入0.07％CaCl2再劇烈攪拌30～120min后，將所得的混合懸濁液傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
實施例5在高速機械攪拌下，在0.1％(w/w)海藻酸鈉水溶液中緩慢加入一定pH為6.0的0.25％(w/w)殼聚糖溶液(溶劑由2％醋酸與丙酮按體積比1∶1配置而成)與0.5％(w/w)替硝唑丙酮溶液的混合溶液，經(jīng)過1500-5000rpm攪拌下反應30～60min，得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，離心(轉(zhuǎn)速3000rpm，10min)，重新定量溶液體積，加入0.07％CaCl2再劇烈攪拌30～120min后，將所得的混合懸濁液傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
實施例6在高速機械攪拌下，在0.4％(w/w)海藻酸鈉水溶液中緩慢加入pH為6.0的0.25％(w/w)殼聚糖溶液(溶劑由2％醋酸與丙酮按體積比1∶1配置而成)與1mL 0.5％(w/v)替硝唑丙酮溶液的混合溶液，經(jīng)過1500-5000rpm攪拌下反應30～60min，得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，離心(轉(zhuǎn)速3000rpm，10min)，重新定量溶液體積，加入0.07％CaCl2再劇烈攪拌30～120min后，將所得的混合懸濁液傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
實施例7在高速機械攪拌下，在0.4％(w/w)海藻酸鈉水溶液中緩慢加入一定pH為6.0的0.1％(w/w)殼聚糖溶液(溶劑由2％醋酸與丙酮按體積比1∶1配置而成)與0.5％(w/w)替硝唑丙酮溶液的混合溶液，經(jīng)過1500-5000rpm攪拌下反應30～60min，得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，離心(轉(zhuǎn)速3000rpm，10min)，重新定量溶液體積，加入0.07％CaCl2再劇烈攪拌30～120min后，將所得的混合懸濁液傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
實施例8在高速機械攪拌下，在0.4％(w/w)海藻酸鈉水溶液中緩慢加入一定pH為6.0的0.4％(w/v)殼聚糖溶液(溶劑由2％醋酸與丙酮按體積比1∶1配置而成)與0.5％(w/w)替硝唑丙酮溶液的混合溶液，經(jīng)過1500-5000rpm攪拌下反應30～60min，得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，離心(轉(zhuǎn)速3000rpm，10min)，重新定量溶液體積，加入0.07％CaCl2再劇烈攪拌30～120min后，將所得的混合懸濁液傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
權(quán)利要求
1.一種替硝唑生物復合膜的制備方法，其特征是采用替硝唑，海藻酸鈉，殼聚糖，氯化鈣、水為原料，原料配方為重量百分含量，其中氯化鈣重量百分含量為0～1.0％，其步驟是將0.05～2.0％的海藻酸鈉溶液緩慢加入到0.01～2.0％的殼聚糖溶液和0.05～0.5％替硝唑溶液的混合水溶液中，所述殼聚糖溶液的pH值為4～6，1500-5000rpm攪拌下反應30～60min后，得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，將所得的混合物傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，起膜，得淡黃色替硝唑生物復合膜。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述替硝唑生物復合膜的制備方法，其特征是得到海藻酸鈉-殼聚糖凝膠珠，離心后、加入重量百分含量為0＜～1.0％氯化鈣水溶液，5000～10000rpm攪拌下反應30～120min后，將所得的混合懸濁液倒入培養(yǎng)皿中，放入烘箱20～50℃烘箱中干燥，獲得本發(fā)明的替硝唑生物復合膜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述替硝唑生物復合膜的制備方法，其特征是所述殼聚糖溶液含有2％醋酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述替硝唑生物復合膜的制備方法，其特征是所述殼聚糖溶液，溶劑由2％醋酸與丙酮按體積比1∶1配制而成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述替硝唑生物復合膜的制備方法，其特征是所述替硝唑溶液由丙酮配制而成。
全文摘要
一種替硝唑生物復合膜的制備方法，其步驟是將0.05～2.0％的海藻酸鈉溶液緩慢加入到0.01～2.0％的殼聚糖溶液和0.05～0.5％替硝唑溶液的混合水溶液中，所述殼聚糖溶液的pH值為4～6，1500－5000rpm攪拌下反應30～60min后，得到海藻酸鈉－殼聚糖凝膠珠，進行離心處理，加入0＜～1.0％氯化鈣水溶液，5000～10000rpm攪拌下反應30～120min后，將所得的混合懸濁液傾入培養(yǎng)皿中，放入20～50℃烘箱中干燥，獲得本發(fā)明的替硝唑生物復合膜。本發(fā)明的制備方法，將藥物包埋在高分子網(wǎng)絡中，提高藥物的包埋率，通過調(diào)節(jié)制備條件和海藻酸鈉與殼聚糖配比達到控制釋放替硝唑的目的。
文檔編號A61K31/4164GK1813687SQ20051006168
公開日2006年8月9日 申請日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月25日
發(fā)明者鄭豪, 陳敏, 林咸真 申請人:浙江大學