專利名稱：富馬酸伊布利特凍干粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗心律失常藥物的新制劑及其制備方法，具體地說是一種富馬酸伊布利特凍干粉針制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
心房撲動(房撲)、心房顫動(房顫)是臨床常見的心律失常。房撲、房顫可引起心悸等癥狀。房撲、房顫伴快速心室率時可引起血流動力學(xué)變化，使血壓降低，冠狀動脈灌注減少。長期房撲、房顫還可引起心臟結(jié)構(gòu)的變化(心房擴(kuò)大、心室肥厚)，使器質(zhì)性心臟病加重。目前使房撲、房顫復(fù)律特別是快速復(fù)律的藥物較少。
富馬酸伊布利特是一種速效、安全的抗心律失常藥物，特別對快速終止房撲、房顫療效較好。伊布利特是結(jié)構(gòu)上與索他洛爾相似的甲磺胺衍生物，具有延長復(fù)極化的作用，因此一般將其歸入第III類抗心律失常藥物。伊布利特也是美國FDA第一個批準(zhǔn)的靜脈應(yīng)用治療房撲、房顫的藥物。
臨床研究表明富馬酸伊布利特的一個最重要的優(yōu)點是起效快、可使房撲、房顫患者快速轉(zhuǎn)律，從而避免電復(fù)律，是目前所知的使房撲、房顫快速轉(zhuǎn)律的最有效的藥物之一，且不良反應(yīng)小。富馬酸伊布利特于1996年首先在美國上市，主要為注射液，我國現(xiàn)在也開始對其進(jìn)行研究，但目前還沒有其它劑型。由于富馬酸伊布利特的注射液對熱及光照不穩(wěn)定，給生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存帶來一定困難，且存在一定的用藥安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種能速溶的富馬酸伊布利特的凍干粉針制劑，便于運(yùn)輸和儲存，提高運(yùn)輸、貯存過程中的穩(wěn)定性，降低臨床用藥的毒副作用，保證臨床用藥安全、有效。
為此，采用如下的技術(shù)方案富馬酸伊布利特凍干粉針制劑，其特征在于該制劑含有富馬酸伊布利特、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑，所述的賦形劑與富馬酸伊布利特的重量比為2～5000.1～10，所述的凍干粉針制劑加水溶解后的pH為3.5～6.5。
所述的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑，賦形劑與富馬酸伊布利特的重量比優(yōu)選為20～1000.5～5。
所述的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑，賦形劑為甘露醇、麥芽糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、甘氨酸中的一種或多種，但并不限于此。賦形劑在藥液中的濃度為0.1-25％，為了使冷凍干燥時易于成形，配置含賦形劑的富馬酸伊布利特溶液，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，觀察凍干成形情況，具體見試驗例1。
所述的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑，pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、醋酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、二乙醇胺、一乙醇胺、二異丙胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、D-酒石酸鉀鈉中的一種或多種，但并不限于此。
本發(fā)明的制劑臨床應(yīng)用效果好，貯存時間長，穩(wěn)定性高，藥品有效期長，且有利于保證產(chǎn)品質(zhì)量和臨床用藥安全，便于貯存和運(yùn)輸銷售。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種富馬酸伊布利特凍干粉針制劑的制備方法，工藝簡單，便于生產(chǎn)操作，適合規(guī)?；a(chǎn)；制劑中有關(guān)物質(zhì)不超過1.0％。為此，采用如下的技術(shù)方案該方法包括如下步驟1、稱取處方量的富馬酸伊布利特加注射用水溶解；2、稱取處方量的賦形劑加注射用水溶解，加入溶液處方體積的0.1％-1％的針用活性碳，攪拌10-60分鐘過濾脫碳；3、混合上述兩種溶液加注射用水至溶液的處方體積，調(diào)節(jié)pH值3.5-6.5，過濾除菌；4、檢測合格后無菌灌裝，冷凍干燥，壓鋁蓋貼標(biāo)簽即得成品。
所述的制備富馬酸伊布利特凍干粉針制劑的方法，冷凍干燥的具體工藝為藥液置于凍干箱，冷凍3-6小時，溫度下降至-30--40℃；第一次升華8-12小時，溫度上升至-5℃；第二次升華6-8小時，溫度上升至25-35℃，真空壓塞后取出。
本發(fā)明生產(chǎn)全過程無菌操作，采用微孔濾膜除菌，低溫干燥，活性物質(zhì)不被破壞，產(chǎn)品疏松溶解性好，水分低，純度高，制劑中有關(guān)物質(zhì)不超過1.0％。
具體實施例方式
實施例1(1)制劑處方富馬酸伊布利特1g甘露醇20g0.1mol/l鹽酸 10ml注射用水 加至2000ml
制成1000瓶(2)制備工藝稱取處方量的富馬酸伊布利特加400ml注射用水溶解；稱取處方量的甘露醇加1200ml注射用水溶解，加入溶液處方體積的0.1％克/毫升(即2克)的針用活性碳，攪拌30分鐘脫碳；混合上述兩種溶液加注射用水至2000ml，用0.1mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5，過濾除菌。檢測合格后在百級條件下無菌灌裝，灌裝量為每瓶2ml，檢查裝量合格后半加塞，置于已消毒的冷凍干燥箱冷凍干燥，預(yù)凍6小時，溫度下降至-35℃；第一次升華8小時，溫度上升至-5℃；第二次升華8小時，溫度上升至33℃，真空壓塞后取出，壓鋁蓋貼標(biāo)簽即得成品。
實施例2(1)制劑處方富馬酸伊布利特 1g甘露醇 40gpH4.0枸櫞酸緩沖液140ml注射用水 加至2000ml
制成1000瓶(2)制備工藝稱取處方量的富馬酸伊布利特加400ml的注射用水溶解；稱取處方量的甘露醇加1200ml注射用水溶解，加入溶液處方體積的0.2％克/毫升(即4克)的針用活性碳，攪拌20分鐘脫碳；混合上述兩種溶液加注射用水至2000ml，用pH4.0枸櫞酸緩沖液調(diào)節(jié)pH值至5，過濾除菌。檢測合格后在百級條件下無菌灌裝，灌裝量為每瓶2ml，檢查裝量合格后半加塞，置于已消毒的冷凍干箱冷凍干燥，預(yù)凍5小時，溫度下降至-38℃；第一次升華10小時，溫度上升至-5℃；第二次升華7小時，溫度上升至30℃，真空壓塞后取出，壓鋁蓋貼標(biāo)簽即得成品。
實施例3(1)制劑處方富馬酸伊布利特 1g甘露醇 200gpH4.5醋酸鈉緩沖液240ml注射用水 加至2000ml
制成1000瓶(2)制備工藝稱取處方量的富馬酸伊布利特加400ml注射用水溶解；稱取處方量的甘露醇加1200ml注射用水溶解，加入溶液處方體積的0.2％克/毫升(即4克)的針用活性碳，攪拌20分鐘脫碳；混合上述兩種溶液加注射用水至2000ml，用pH4.5醋酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH值至5，過濾除菌。檢測合格后在百級條件下無菌灌裝，灌裝量為每瓶2ml，檢查裝量合格后半加塞，置于已消毒的冷凍干箱冷凍干燥，預(yù)凍6小時，溫度下降至-40℃；第一次升華10小時，溫度上升至-5℃；第二次升華8小時，溫度上升至30℃，真空壓塞后取出，壓鋁蓋貼標(biāo)簽即得成品。
實施例4(1)制劑處方富馬酸伊布利特1g山梨醇400g0.1mol/l鹽酸 10ml注射用水 加至2000ml
制成1000瓶(2)制備工藝稱取處方量的富馬酸伊布利特加400ml注射用水溶解；稱取處方量的山梨醇加400ml注射用水溶解，加入溶液處方體積的0.2％克/毫升(即4克)的針用活性碳，攪拌20分鐘脫碳；混合上述兩種溶液加注射用水至2000ml，用pH4.5醋酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH值至5，過濾除菌。檢測合格后在百級條件下無菌灌裝，灌裝量為每瓶2ml，檢查裝量合格后半加塞，置于已消毒的冷凍干箱冷凍干燥，預(yù)凍6小時，溫度下降至-40℃；第一次升華9小時，溫度上升至-5℃；第二次升華8小時，溫度上升至35℃，真空壓塞后取出，壓鋁蓋貼標(biāo)簽即得成品。
本發(fā)明所制得的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑與水針劑在相同條件下室溫留樣觀察24個月后，水針劑含量降低明顯，pH下降至4.0以下，超出人體耐受pH值，而凍干粉針劑無明顯變化，含量98％以上，有關(guān)物質(zhì)水針劑為1.24％，即超過1.0，不符合規(guī)定，而粉針劑有關(guān)物質(zhì)未超過1.0％，質(zhì)量穩(wěn)定，結(jié)果見表1、2。
表1注射用富馬酸伊布利特25℃長期試驗

表2富馬酸伊布利特注射液25℃長期試驗

本發(fā)明所制得的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑經(jīng)動物試驗證明，不溶血，對血管無刺激性，也未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，用藥安全性高。
試驗例1配制含不同濃度藥用載體的富馬酸伊布利特溶液，分裝于西林瓶中，每瓶含有富馬酸伊布利特的量為1mg，冷凍干燥，觀察凍干成形情況，結(jié)果見下表


上述結(jié)果顯示，加入賦形劑的產(chǎn)品凍干制品成形較好，具有多孔疏松狀結(jié)構(gòu)，由于富馬酸伊布利特藥液濃度偏低，凍干成品基本不成形，為保證良好的凍干效果，須加入適量賦形劑，其賦形劑含量應(yīng)大于0.1％。
權(quán)利要求
1.富馬酸伊布利特凍干粉針制劑，其特征在于該制劑含有富馬酸伊布利特、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑，所述的賦形劑與富馬酸伊布利特的重量比為2～500∶0.1～10，所述的凍干粉針制劑加水溶解后的pH為3.5～6.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑，其特征在于所述的賦形劑與富馬酸伊布利特的重量比為20～100∶0.5～5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑，其特征在于所述的賦形劑為甘露醇、麥芽糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、甘氨酸中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、醋酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、二乙醇胺、一乙醇胺、二異丙胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、D-酒石酸鉀鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項所述的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟1、稱取處方量的富馬酸伊布利特加注射用水溶解；2、稱取處方量的賦形劑加注射用水溶解，加入溶液處方體積的0.1％-1％的針用活性碳，攪拌10-60分鐘過濾脫碳；3、混合上述兩種溶液加注射用水至溶液的處方體積，調(diào)節(jié)pH值3.5-6.5，過濾除菌；4、檢測合格后無菌灌裝，冷凍干燥，壓鋁蓋貼標(biāo)簽即得成品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的富馬酸伊布利特凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于所述冷凍干燥的具體工藝為藥液置于凍干箱，冷凍3-6小時，溫度下降至-30--40℃；第一次升華8-12小時，溫度上升至-5℃；第二次升華6-8小時，溫度上升至25-35℃，真空壓塞后取出。
全文摘要
本發(fā)明是一種富馬酸伊布利特凍干粉針制劑及其制備工藝。由于富馬酸伊布利特的注射液對熱及光照不穩(wěn)定，給生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存帶來一定困難，且存在一定的用藥安全隱患。本發(fā)明提供了富馬酸伊布利特凍干粉針制劑及其制備方法，其特征在于該制劑含有富馬酸伊布利特、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑，所述的賦形劑與富馬酸伊布利特的重量比為2～500∶0.1～10，所述的凍干粉針制劑加水溶解后的pH為3.5～6.5。本發(fā)明的制劑臨床應(yīng)用效果好，貯存時間長，穩(wěn)定性高，藥品有效期長，且有利于保證產(chǎn)品質(zhì)量和臨床用藥安全，便于貯存和運(yùn)輸銷售。本發(fā)明的制備方法適合規(guī)?；a(chǎn)，使制劑中有關(guān)物質(zhì)不超過1.0％。
文檔編號A61P9/00GK1977827SQ200510061850
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者李宏, 于自勛, 岳昌林, 劉新紅, 朱巖安 申請人:浙江九旭藥業(yè)有限公司