專利名稱：一種阿奇霉素的干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用阿奇霉素的干混懸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是臨床上最常用的抗感染藥，對多種敏感菌株引起的感染，治療效果很好。紅霉素(Erythromycin，Ery)在臨床應(yīng)用已數(shù)十年。但因其對酸不穩(wěn)定，血濃度低、劑量大，對肝臟有毒性等特點(diǎn)，所以有關(guān)科學(xué)家通過改造其化學(xué)結(jié)構(gòu)，開發(fā)一系列新的大環(huán)內(nèi)醋類衍生物。阿奇霉素(azithromycin，Azi)具有對酸穩(wěn)定、半衰期長，而且感染部位組織及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、療效顯著，安全性和耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。
阿奇霉素通過抑制核糖體50s亞基蛋白質(zhì)表面而達(dá)到抗菌作用。它對多種需氧和厭氧革蘭氏陽性菌有抗菌活性，能抑制許多重要的需氧和厭氧的革蘭氏陰性菌。對泌尿生殖系統(tǒng)分離的常見致病菌，如沙眼衣原體及溶解尿素的尿素菌，阿奇霉素均有活性，并且對非典型呼吸道致病菌、肺炎衣原體、肺炎支原體也有抑菌活性。臨床分離的空腸彎曲菌對阿奇霉素的敏感性高于紅霉素、克拉紅霉素。臨床分離的幽門螺桿菌對阿奇霉素十分敏感。對于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的一些菌株，如產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉氏菌等，阿奇霉素均能有效地加以抑制。
由于阿奇霉素在體內(nèi)組織細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)到3mg/kg以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過許多致病原的最低抑菌濃度，從而具有殺菌作用。阿奇霉素對流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體、肺炎鏈球菌和沙眼衣原體等呈殺菌作用。
空腹口服阿奇霉素500mg的生物利用度為37％。500mg單劑口服后2.5小時達(dá)峰血濃度為0.4～0.45mg/L，多次給藥后高峰血藥濃度略有上升。0～72小時內(nèi)的曲線下面積(AUC)為3.39mg/(L.h)。阿奇霉素的血漿蛋白結(jié)合率低，血藥濃度0.2mg/L時為50％，0.5mg/L時為12％。
阿奇霉素的組織滲透性好，組織濃度為同期血藥濃度的10～100倍。單劑500mg口服后12小時至3天，扁桃體、肺、前列腺、女性生殖系組織中的濃度達(dá)1～9mg/L，超過呼吸道、泌尿生殖道常見病原菌的最低抑菌濃度。藥物在組織中維持時間久，在前列腺、扁桃體中藥物t1/2達(dá)2.3天至3.2天。
目前常用的口服阿奇霉素劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑等。片劑和膠囊劑不適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，且對兒童來講，服用時分劑量不夠準(zhǔn)確；顆粒劑和干混懸劑雖適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，但由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生物多味道極苦，雖在制劑時加以矯味，但仍不能有效地掩蓋藥物的苦味，因而病人的用藥依從性差。因而如何能夠有效地克服和掩蓋苦味、并提高藥物的溶出度，是制備口服阿奇霉素干混懸劑的關(guān)鍵問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有阿奇霉素的片劑和膠囊劑不適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，顆粒劑和干混懸劑難以有效掩蓋藥物苦味、藥物的溶出度差等問題，制備了不僅適合成年人而且特別適合兒童、老年人和吞咽困難病人應(yīng)用，并且穩(wěn)定性更好，吸收好、起效快、生物利用度高的口服阿奇霉素干混懸劑，且這一劑型不像膠囊的吸收受進(jìn)食影響，極大的提高了病人用藥順應(yīng)性。
本發(fā)明的另外一個目的在于提供一種使產(chǎn)品外形圓整，無粘連，原輔料損失小，有利于改善操作環(huán)境和降低生產(chǎn)成本的阿奇霉素的干混懸劑及其制備方法。
為了到達(dá)上述的第一個目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案一種阿奇霉素干混懸劑，按重量百分比計該阿奇霉素干混懸劑包括阿奇霉素0.1～20％，潤滑助流劑1～10％，PH值調(diào)節(jié)劑0.1～10％，高分子粘合劑10～40％、甜味劑50～85％和芳香矯味劑0.5～15％。
作為優(yōu)選，按重量百分比計該阿奇霉素干混懸劑包括阿奇霉素1～15％，潤滑助流劑2～5％，PH值調(diào)節(jié)劑0.2～5％，高分子粘合劑10～40％、甜味劑50～85％和芳香矯味劑1～10％。
作為優(yōu)選，PH值調(diào)節(jié)劑選自磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或多種，總用量為處方量的0.1～10％、最好為0.2～5％。
作為優(yōu)選，潤滑助流劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅中的一種或二種，潤滑助流劑還兼有稀釋劑的作用，可單獨(dú)亦可以不同比例混合使用，總用量為處方量的1～10％、最好為2～5％，以保證藥物粉末流動性好，制造容易并分裝準(zhǔn)確。
作為優(yōu)選，高分子粘合劑選自高分子粘合劑選自Eudragit E100、II號丙烯酸樹脂、III號丙烯酸樹脂、IV號丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠中的一種或多種。Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯25∶50∶25共聚物)、II號丙烯酸樹脂(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯50∶50比例共聚物)、III號丙烯酸樹脂(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以35∶65比例共聚物)、IV號丙烯酸樹脂(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯與甲基丙烯酸酯類的共聚物)、羧甲基纖維素鈉、黃原膠，既可單獨(dú)亦可以不同比例混合使用，總用量為處方量的10～40％、最好20～30％以促進(jìn)藥物溶出，并有助于克服藥物的苦味。作為最優(yōu)選，高分子粘合劑選自EudragitE100。
作為優(yōu)選，甜味劑選自蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、甘草酸鹽、甜菊素、糖精鈉、阿斯巴甜中的一種或多種。甜味劑還兼有稀釋劑的作用，可單獨(dú)亦可以不同比例混合使用，總用量為處方量的50～85％、最好60～75％，以有效地矯正藥物的苦味。
作為優(yōu)選，芳香矯味劑為天然和人工合成香料，選自香蕉、薄荷、蘋果、桔子、巧克力、香草、葡萄、櫻桃、奶油香精中的一種或多種。芳香矯味劑可單獨(dú)亦可以不同比例混合使用，總用量為處方量的0.5～15％、最好1～10％，以使制得的干混懸劑香甜可口，病人樂于接受。
如上所述的阿奇霉素干混懸劑的制備方法，使用流化床制粒方法，包括以下的步驟(i)、通過將10～40％重量百分比的高分子粘合劑溶解在乙醇溶液中，制備成醇溶液的制粒液體；(ii)、將0.1～20％重量百分比的阿奇霉素置于流化床制粒機(jī)中，加入潤滑助流劑1～10％，以及部分賦形劑及/或佐劑進(jìn)行預(yù)混步驟；(iii)、使用制粒液體噴霧于置于制粒機(jī)中的成分上，而進(jìn)行流化床制粒；(iv)、在制粒干燥完成后，篩選所得顆粒，；(v)、摻合顆粒與剩下的賦形劑及/或佐劑以制備最終組合物，其中所示的所有百分比量是相對制備的最終藥物。
作為優(yōu)選，在步驟(iii)噴霧速率為10～50ml/min，噴嘴入口空氣溫度為30～50℃，壓力為0.1～0.5兆帕斯卡。
作為優(yōu)選，在步驟(iv)的干燥步驟中，入口溫度為40～60℃，干燥時間為60～120分鐘。
作為優(yōu)選，在篩選步驟中，選用30～70目篩。作為再優(yōu)選，篩選步驟中，選用40～60目篩。
本發(fā)明采用了Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯25∶50∶25共聚物)作為主要輔料，解決了掩蓋苦味、提高藥物溶出度的技術(shù)問題。Eudragit E100是德國roehm公司生產(chǎn)的甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(25∶50∶25)的共聚物。EudragitE100水分散體是一種粒度0.01～0.1微米的聚合物乳膠粒在水中的分散體，聚合物含量為30％(w/w)，粘度低，易于噴霧包衣操作。成膜過程中，乳膠粒形成堆積層，隨水份蒸發(fā)，表面張力增大，使膠粒緊密聚集，在最低成膜溫度以上環(huán)境中形成薄膜。這種膜的抗水滲透性優(yōu)于用有機(jī)溶劑包衣液形成的膜。有機(jī)溶劑包衣液中溶劑的蒸發(fā)由于溶劑化熱，需要消耗比水分散體中水蒸發(fā)更多的能量，加之后者固體含量高，所以水分散體包衣的能耗較低，有利于節(jié)約生產(chǎn)成本。用水分散體包衣液代替有機(jī)溶劑包衣液，有利于安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)。Eudragit E100在近中性(pH5～7)環(huán)境中不溶解，在pH5以下介質(zhì)中很快溶解。由于其叔胺基有強(qiáng)親水性，它在pH5以上的介質(zhì)中有較大的溶脹性，所以即使在pH較高的胃液中仍能崩解。Eudragit E100能容納2～3倍其它輔料，遮色能力、掩味能力都非常強(qiáng)；貯存過程中性質(zhì)穩(wěn)定；不被人體吸收，無刺激性和毒性。
對于疏水性的阿奇霉素，其混懸液中微粒分散度大，故體系處于不穩(wěn)定狀態(tài)。而增加介質(zhì)黏度的可降低微粒的沉降速度，提高混懸液的穩(wěn)定性。EudragitE100、II號丙烯酸樹脂、III號丙烯酸樹脂、IV號丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠或者它們的混合物等高分子材料粘合劑可增強(qiáng)阿奇霉素干混懸劑的穩(wěn)定性，其沉降體積比大于0.9、再分散性較好。高分子粘合劑在增加介質(zhì)黏度的同時也減少了固體顆粒與分散介質(zhì)間的密度差，并使阿奇霉素的親水性增加，體系的穩(wěn)定性也增強(qiáng)。
本發(fā)明阿奇霉素干混懸劑使用流化床設(shè)備，即一定溫度的空氣由底部經(jīng)篩網(wǎng)進(jìn)入流化室，使藥物、輔料在流化室內(nèi)懸浮混合，然后噴入霧化粘合劑，粉末開始聚結(jié)成均一的球粒，當(dāng)顆粒大小達(dá)到規(guī)定要求時，停止噴霧，形成的顆粒直接在流化室內(nèi)干燥。因顆粒處于流化狀態(tài)，可有效地防止粘連現(xiàn)象。
該法的優(yōu)點(diǎn)是在一個密閉系統(tǒng)內(nèi)完成混合、制粒、干燥等工序；制得的微丸大小均勻，粒度分布較窄，外形圓整，無粘連；流化床設(shè)有粉末回收裝置，原輔料不受損失，有利于操作環(huán)境的改善和生產(chǎn)成本的降低。
本發(fā)明旨在克服已上市阿奇霉素的片劑和膠囊劑不適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，顆粒劑和干混懸劑又難以有效掩蓋藥物苦味等問題，制備了不僅適合成年人而且特別適合兒童、老年人和吞咽困難病人應(yīng)用的口服阿奇霉素干混懸劑，提高了病人用藥順應(yīng)性。最終產(chǎn)品的特點(diǎn)是(1)穩(wěn)定性更好。由于干混懸劑無論在制造還是在貯存過程中，始終都處于比較干燥的狀態(tài)，且包裝嚴(yán)密，避免與空氣和濕氣接觸，因而較片劑和顆粒劑更穩(wěn)定。
(2)干混懸劑雖為固體制劑，但其在服用時加水沖服亦即組成了溶液劑，因而較片劑和膠囊劑吸收好、起效快、生物利用度高。
(3)適用人群更廣。干混懸劑加水沖服時，口感好，病人樂意接受，不僅適合于成年人而且特別適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用。
(4)生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、攜帶和使用更方便。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但本發(fā)明并不為實施例所限制。
實施例1本發(fā)明阿奇霉素干混懸劑的制備

制備方法(1)配制10％Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯25∶50∶25共聚物)溶液；(2)阿奇霉素、蔗糖、甘露醇、磷酸鈉過80目篩置流化床頂噴中混合，進(jìn)風(fēng)溫度為40℃，壓力為0.25兆帕斯卡；(3)噴灑Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯25∶50∶25共聚物)溶液；
(4)頂噴干燥，入口溫度為50℃，干燥時間為70分鐘；(5)制粒稱取剩余蔗糖和甘露醇混合均勻醇溶液制粒，烘干整粒，篩選所得顆粒，選用30目篩；(6)混合將包衣原料和蔗糖與甘露醇顆粒按等量遞增法手工混合，然后再同法和剩余的原輔料混合均勻并干燥。
實施例2本發(fā)明阿奇霉素干混懸劑的制備

制備方法(1)配制10％的IV號丙烯酸樹脂溶液；(2)阿奇霉素、蔗糖、甘露醇、磷酸鈉過80目篩置流化床頂噴中混合，入口空氣溫度為40℃，壓力為0.5兆帕斯卡；(3)噴灑IV號丙烯酸樹脂溶液；(4)頂噴干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為50℃，干燥時間為100分鐘；(5)制粒稱取剩余蔗糖和甘露醇混合均勻醇溶液制粒，烘干整粒，篩選所得顆粒，選用50目篩；；(6)混合將包衣原料和蔗糖與甘露醇顆粒按等量遞增法混合，然后再同法和剩余的原輔料混合均勻并干燥。
實施例3本發(fā)明阿奇霉素干混懸劑在各時間點(diǎn)的溶出度

權(quán)利要求
1.一種阿奇霉素干混懸劑，其特征在于按重量百分比計該阿奇霉素干混懸劑包括阿奇霉素0.1～20％，潤滑助流劑1～10％，PH值調(diào)節(jié)劑0.1～10％，高分子粘合劑10～40％、甜味劑50～85％和芳香矯味劑0.5～15％。
2.如權(quán)利要求1所述的一種阿奇霉素干混懸劑，其特征在于按重量百分比計該阿奇霉素干混懸劑包括阿奇霉素1～15％，潤滑助流劑2～5％，PH值調(diào)節(jié)劑0.2～5％，高分子粘合劑10～40％、甜味劑50～85％和芳香矯味劑1～10％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種阿奇霉素干混懸劑，其特征在于PH值調(diào)節(jié)劑選自磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種阿奇霉素干混懸劑，其特征在于潤滑助流劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅中的一種或二種。
5.如權(quán)利要求1或2所述的一種阿奇霉素干混懸劑，其特征在于高分子粘合劑選自Eudragit E100、II號丙烯酸樹脂、III號丙烯酸樹脂、IV號丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求5所述的一種阿奇霉素干混懸劑，其特征在于高分子粘合劑選自Eudragit E100。
7.如權(quán)利要求1或2所述的一種阿奇霉素干混懸劑，其特征在于甜味劑選自蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、甘草酸鹽、甜菊素、糖精鈉、阿斯巴甜中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求1或2所述的一種阿奇霉素干混懸劑，其特征在于芳香矯味劑為天然和人工合成香料，選自香蕉、薄荷、蘋果、桔子、巧克力、香草、葡萄、櫻桃、奶油香精中的一種或多種。
9.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素干混懸劑的制備方法，使用流化床制粒方法，其特征該方法包括以下的步驟(i)、通過將10～40％重量百分比的高分子粘合劑溶解在乙醇溶液中，制備成醇溶液的制粒液體；(ii)、將0.1～20％重量百分比的阿奇霉素置于流化床制粒機(jī)中，加入潤滑助流劑1～10％，以及部分賦形劑及/或佐劑進(jìn)行預(yù)混步驟；(iii)、使用制粒液體噴霧于置于制粒機(jī)中的成分上，進(jìn)行流化床制粒；(iv)、在制粒干燥完成后，篩選所得顆粒；(v)、摻合顆粒與其他賦形劑及/或佐劑以制備最終組合物，其中所示的所有百分比量是相對制備的最終藥物。
10.如權(quán)利要求9所述的阿奇霉素干混懸劑的制備方法，其特征在于步驟(iii)噴霧速率為10～50ml/min，噴嘴的入口空氣溫度為30～50℃，壓力為0.1～0.5兆帕斯卡。
11.如權(quán)利要求9所述的阿奇霉素干混懸劑的制備方法，其特征在于在步驟(iv)的干燥步驟中，入口溫度為40～60℃，干燥時間為60～120分鐘。
12.如權(quán)利要求9所述的阿奇霉素干混懸劑的制備方法，其特征在于在篩選步驟(iv)中，選用30～70目篩。
13.如權(quán)利要求12所述的阿奇霉素干混懸劑的制備方法，其特征在于篩選步驟(iv)中，選用40～60目篩。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用阿奇霉素的干混懸劑及其制備方法。一種阿奇霉素干混懸劑，按重量百分比計該阿奇霉素干混懸劑包括阿奇霉素0.1～20％，潤滑助流劑1～10％，pH值調(diào)節(jié)劑0.1～10％，高分子粘合劑10～40％、甜味劑50～85％和芳香矯味劑0.5～15％。本發(fā)明不僅適合成年人而且特別適合兒童、老年人和吞咽困難病人應(yīng)用，并且穩(wěn)定性更好，吸收好、起效快、生物利用度高的口服阿奇霉素干混懸劑，且這一劑型不像膠囊的吸收受進(jìn)食影響，極大的提高了病人用藥順應(yīng)性。本發(fā)明還提供了一種使產(chǎn)品外形圓整，無粘連，原輔料損失小，有利于改善操作環(huán)境和降低生產(chǎn)成本的阿奇霉素的干混懸劑及其制備方法。
文檔編號A61K31/7052GK1813683SQ20051006186
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月7日
發(fā)明者范敏華 申請人:范敏華