專利名稱：丹參酮iia磺酸鈉凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
丹參酮IIA(又名丹參醌I(xiàn)IA，丹參醌I(xiàn)I，Tanshinonne IIA，Tashione)是丹參中主要的活性成分之一，已發(fā)現(xiàn)其具有多種藥理學(xué)作用，可用于治療多種疾病。例如，研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA能改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)，抑制血栓疾病發(fā)生；能顯著擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量，減慢心率并增加心肌收縮力，從而能夠有效地治療和預(yù)防冠心病。此外，在動(dòng)物試驗(yàn)中證實(shí)，丹參酮IIA能顯著延長(zhǎng)小鼠耐缺氧時(shí)間，減輕缺氧引起的心肌損傷，同時(shí)，改善心肌收縮力，促進(jìn)心肌再生。丹參酮IIA對(duì)血液流變性也有一定影響，其可抑制ADP誘導(dǎo)血小板凝集、抑制血小板TXA2的合成與釋放縮血管物質(zhì)并促進(jìn)纖維蛋白降解，可降低冠心病、腦缺血中風(fēng)及心肌梗塞病人的全血和血漿粘度，減少紅細(xì)胞壓積，通過(guò)抗凝降粘的作用使患者血液流變學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。最近發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA對(duì)血脂也有影響，其可抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低氧化低密度脂蛋白(LDL)的生成，降低中性脂肪，因此可用于治療高脂血癥引起的動(dòng)脈粥樣硬化。
丹參酮IIA為脂溶性物質(zhì)，僅微溶于水。通過(guò)磺酸化可使其水溶性大大增加。目前，臨床上已經(jīng)用丹參酮IIA磺酸鈉注射液治療冠心病、心絞痛、心悸、胸悶等，療效顯著。但是，丹參酮IIA磺酸鈉注射液的穩(wěn)定性差，易發(fā)生氧化，使產(chǎn)品的效力下降并易引發(fā)不良反應(yīng)，從而使其臨床應(yīng)用受到限制。
因此，非常需要一種穩(wěn)定的可注射丹參酮IIA磺酸鈉制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其穩(wěn)定性明顯優(yōu)于現(xiàn)有的臨床應(yīng)用劑型，保存期長(zhǎng)，并且在存放時(shí)不易發(fā)生分解和氧化反應(yīng)，使臨床使用的安全性大大提高。此外，其在運(yùn)輸、保存方面也優(yōu)于現(xiàn)在的臨床應(yīng)用劑型。
具體地講，本發(fā)明提供了一種丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，該凍干粉針含有丹參酮IIA磺酸鈉作為活性成分并且含有一種或多種可藥用輔料。
在本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針中，按重量百分比計(jì)，丹參酮IIA磺酸鈉的含量為1-80％，優(yōu)選為10-60％，更優(yōu)選為20-40％，例如25-35％。
在本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針中，可以含有一種或多種可藥用輔料。所述可藥用輔料可以是本領(lǐng)域已知的用于該目的的任何輔料，其具體實(shí)例包括多元醇例如甘露醇、山梨醇等，無(wú)機(jī)鹽例如氯化鈉，糖例如乳糖，多糖例如右旋糖酐等，或是它們的混合物，優(yōu)選甘露醇。按重量百分比計(jì)，可藥用輔料的含量為20-99％，優(yōu)選為40-90％，更優(yōu)選為60-80％，例如65-75％。
此外，在本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針中，還可以含有一種或多種抗氧劑。所述抗氧劑的實(shí)例為抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、半胱氨酸鹽酸鹽或其混合物，優(yōu)選半胱氨酸鹽酸鹽。按重量百分比計(jì)，抗氧劑的含量為0-5％，優(yōu)選1-2％。
本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備，例如，可以通過(guò)將各組分溶解制成溶液，調(diào)節(jié)溶液的pH，滅菌然后冷凍干燥制得。
因此，本發(fā)明還提供了一種制備丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針的方法，該方法包括如下步驟(1).稱取丹參酮IIA磺酸鈉、可藥用輔料，加入抗氧劑，加入注射用水，攪拌使溶解。
(2).調(diào)節(jié)溶液的pH值為3.5-5.5，滅菌；分裝。將分裝的濾液在冷凍環(huán)境中冷凍至-20℃至-80℃，例如-38℃，然后緩慢升溫至-17℃至-10℃，例如，在4-5小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至例如-17℃，至樣品基本干燥；包裝。
在包裝時(shí)，可任選地充入氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。
溶液pH值的調(diào)節(jié)可用酸例如無(wú)機(jī)酸如鹽酸或硫酸、有機(jī)酸如乙酸、檸檬酸等來(lái)進(jìn)行，優(yōu)選檸檬酸。調(diào)節(jié)的最終pH值優(yōu)選在3.5-5.5之間，更優(yōu)選在4.0-5.0之間，首選pH值為約4.0。
滅菌可以采用本領(lǐng)域已知的任何適宜方法來(lái)進(jìn)行，例如輻射法、用微孔濾膜過(guò)濾的方法等，優(yōu)選通過(guò)過(guò)濾滅菌。
本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于目前市售的產(chǎn)品，其在長(zhǎng)期存放時(shí)不會(huì)發(fā)生顏色變化，活性成分的含量保持穩(wěn)定，即使在36個(gè)月時(shí)進(jìn)行測(cè)定，其有關(guān)物質(zhì)含量仍符合國(guó)家檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針可在臨床上用于治療和預(yù)防丹參酮IIA磺酸鈉適用的任何疾病，特別是冠心病、心絞痛、心悸、胸悶等，效果良好。并且由于其性質(zhì)穩(wěn)定，在放置時(shí)不會(huì)發(fā)生分解、氧化等，從而避免了由于活性成分的分解和氧化產(chǎn)生的雜質(zhì)所引起的副作用和不良反應(yīng)，在使用時(shí)更為安全、有效。
本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針可在臨用前用例如注射用水重新溶解得到注射液。本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針可在注射用水中迅速溶解，形成無(wú)色澄明的液體。
用以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于此。
實(shí)施例實(shí)施例1每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針的制備組分 含量丹參酮IIA磺酸鈉 10g甘露醇 25g鹽酸半胱氨酸 1g注射用水 加至1000ml**在加工過(guò)程中除去制備方法稱取上述量的丹參酮IIA磺酸鈉、甘露醇和鹽酸半胱氨酸，加入注射用水900ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)pH為約4.0，補(bǔ)加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾滅菌。分裝，將分裝的濾液在冷凍環(huán)境中冷凍至-38℃，經(jīng)5小時(shí)緩慢升溫至-17℃，至樣品基本干燥；包裝，得到每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針。
實(shí)施例2每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針的制備組分含量丹參酮IIA磺酸鈉 10g山梨醇 25g鹽酸半胱氨酸1g注射用水加至1000ml**在加工過(guò)程中除去制備方法稱取上述量的丹參酮IIA磺酸鈉、山梨醇和鹽酸半胱氨酸，加入注射用水900ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)pH為約4.0，補(bǔ)加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾滅菌。分裝，按照實(shí)施例1的描述進(jìn)行冷凍干燥；包裝，得到每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針。
實(shí)施例3每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針的制備組分含量丹參酮IIA磺酸鈉 10g乳糖20g亞硫酸氫鈉 0.5g注射用水加至1000ml**在加工過(guò)程中除去制備方法稱取上述量的丹參酮IIA磺酸鈉、乳糖和亞硫酸氫鈉，加入注射用水900ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)pH為約4.0，補(bǔ)加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾滅菌。分裝，按照實(shí)施例1的描述進(jìn)行冷凍干燥；包裝，得到每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針。
實(shí)施例4每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針的制備組分含量丹參酮IIA磺酸鈉 10g氯化鈉 20g亞硫酸氫鈉 0.5g注射用水加至1000ml**在加工過(guò)程中除去制備方法稱取上述量的丹參酮IIA磺酸鈉、氯化鈉和亞硫酸氫鈉，加入注射用水900ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)pH為約4.0，補(bǔ)加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾滅菌。分裝，按照實(shí)施例1的描述進(jìn)行冷凍干燥；包裝，得到每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針。
實(shí)施例5每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針的制備組分含量丹參酮IIA磺酸鈉 10g甘露醇 10g右旋糖酐10g亞硫酸氫鈉 0.5g注射用水加至1000ml**在加工過(guò)程中除去制備方法稱取上述量的丹參酮IIA磺酸鈉、甘露醇、右旋糖酐和亞硫酸氫鈉，加入注射用水900ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)pH為約4.0，補(bǔ)加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾滅菌。分裝，按照實(shí)施例1的描述進(jìn)行冷凍干燥；包裝，得到每瓶含20mg丹參酮IIA磺酸鈉的凍干粉針。
穩(wěn)定性試驗(yàn)研究對(duì)本發(fā)明制備的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。
將市售的丹參酮IIA磺酸鈉注射液和按照本發(fā)明的方法制備的凍干粉針在相同的條件下在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％的條件下放置，分別在第0個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)取樣對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。試驗(yàn)結(jié)果如下


結(jié)論丹參酮IIA磺酸鈉注射液(市售品)在有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定項(xiàng)目中有效期為18個(gè)月，24個(gè)月及36個(gè)月即不符合規(guī)定。按照本發(fā)明方法制備的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針有效期可達(dá)36個(gè)月以上，在第36個(gè)月時(shí)，有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定均符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。因此，本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針是比現(xiàn)有的丹參酮IIA磺酸鈉注射液更為穩(wěn)定的劑型，可以更加安全、有效地用于臨床。
權(quán)利要求
1.一種丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其中包含丹參酮IIA磺酸鈉作為活性成分并且包含一種或多種可藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其中，按重量百分比計(jì)，丹參酮IIA磺酸鈉的含量為1-80％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其中，按重量百分比計(jì)，丹參酮IIA磺酸鈉的含量為10-60％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其中，按重量百分比計(jì)，丹參酮IIA磺酸鈉的含量為25-35％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其中，所述的可藥用輔料選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、乳糖、右旋糖酐或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其中，所述的可藥用輔料選自甘露醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其中還含有抗氧劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其中所述的抗氧劑選自抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、半胱氨酸鹽酸鹽及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針，其中所述的抗氧劑為半胱氨酸鹽酸鹽。
10.權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針的制備方法，該方法包括如下步驟(1).稱取丹參酮IIA磺酸鈉、可藥用輔料和，如果需要的話，抗氧劑，加入注射用水，攪拌使溶解；(2).調(diào)節(jié)pH值為3.5-5.5，滅菌；分裝；將分裝的濾液在冷凍環(huán)境中冷凍至-20℃至-80℃，然后緩慢升溫至-17℃至-10℃，至樣品基本干燥；包裝。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中在包裝步驟中充入氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉針及其制備方法。本發(fā)明的凍干粉針?lè)€(wěn)定性好，保存時(shí)間長(zhǎng)，可更加安全有效地治療冠心病、心絞痛、心悸、胸悶等疾病。
文檔編號(hào)A61K31/343GK1686105SQ20051006437
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月14日
發(fā)明者劉歆 申請(qǐng)人:劉歆