專利名稱：含有苯并咪唑衍生物的注射劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有苯并咪唑衍生物的注射劑的制備方法。更具體而言，本發(fā)明涉及2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽的注射劑的制備方法，其包括將2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽的凍干產(chǎn)品溶于包括非水溶劑的含水溶劑中以使溶液的pH為9.0-11.0。
背景技術(shù)：
2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑(下文中稱作“IY-81149)是一種由本發(fā)明的發(fā)明人開(kāi)發(fā)的新型化合物，其可通過(guò)不可逆地抑制參與胃酸分泌的質(zhì)子泵而產(chǎn)生對(duì)胃酸分泌的有效的抑制作用。就該化合物而言，產(chǎn)品專利的申請(qǐng)目前在包括韓國(guó)、日本及美國(guó)的27個(gè)國(guó)家中或在審查進(jìn)程之中或己獲得授權(quán)。
含有IY-81149的注射劑可用于治療患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及反流性食管炎的患者，特別是不能接受藥物口服給藥的患者或需要迅速給藥抗?jié)兯幬锏淖俊暇C合癥(ZES)患者。
與常規(guī)的pH為4-8的注射劑不同，含有IY-81149或其鹽的注射劑應(yīng)調(diào)節(jié)pH至大于9.0以提高溶解度。但是到目前為止，由于在該pH范圍存在諸如溶血或局部刺激性的問(wèn)題使得配制藥物制劑具有困難。
第5,589,491號(hào)美國(guó)專利公開(kāi)一種含有苯并咪唑衍生物奧美拉唑及其類似物的注射劑或注射藥包。根據(jù)該專利的注射劑的特征為該注射劑包含不含非水溶劑的含水溶劑，其pH為9.5-11.5，并且盡管pH范圍較高卻不存在如溶血或局部刺激性的副作用。然而，根據(jù)以上美國(guó)專利文獻(xiàn)的注射劑制備如下通過(guò)在5％葡萄糖溶液或生理鹽水(0.9％的氯化鈉水溶液)中溶解藥物凍干產(chǎn)品，用于在使用前復(fù)溶?？墒?，由于奧美拉唑在這些溶液中的穩(wěn)定性有限，對(duì)于用5％葡萄糖溶液配制的藥物溶液，該注射劑必須在6小時(shí)內(nèi)使用，對(duì)于用生理鹽水配制的藥物溶液，該注射劑必須在12小時(shí)內(nèi)使用。
此外，在上述文獻(xiàn)中，未提到IY-81149(2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑)。
發(fā)明內(nèi)容
作為對(duì)能夠穩(wěn)定地含有IY-81149或其鹽而不導(dǎo)致副作用的注射劑的廣泛而深入的調(diào)查和研究的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用前復(fù)溶時(shí)，將堿化劑加入至IY-81149或其鹽中以調(diào)節(jié)其pH至9-10范圍內(nèi)，然后將冷凍干燥制備的凍干產(chǎn)品溶于能夠使最終pH為9-11的包含0.2-50(w/v)％的非水溶劑的含水溶劑中，由此可使IY-81149或其鹽顯示出超過(guò)24小時(shí)的持久的穩(wěn)定性且不導(dǎo)致任何諸如溶血或局部刺激性的副作用，本發(fā)明的發(fā)明人從而在該發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，上述以及其他目的可通過(guò)提供一種制備2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽的注射劑的方法達(dá)到，該方法包括(i)用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿化劑調(diào)節(jié)2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽的pH至9.0-10.0范圍內(nèi)，然后冷凍干燥得到凍干產(chǎn)品；以及(ii)向包含0.2-50(w/v)％的非水溶劑的含水溶劑中加入藥物學(xué)可接受的添加劑以制備注射溶劑，該溶劑在步驟(i)的凍干產(chǎn)品被加入至步驟(ii)的溶劑時(shí)pH為9.0-11.0。
在步驟(i)中的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿化劑為常規(guī)的廣泛用于堿化的堿，優(yōu)選為選自以下組中二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、精氨酸、以及其混合物。
在步驟(i)中的冷凍干燥時(shí)，可加入優(yōu)選為甘露醇的防凍劑。
在步驟(ii)中，該含水溶劑為通常注射用溶劑，且優(yōu)選為選自以下組中注射用蒸餾水、生理鹽水、以及5％的葡萄糖水溶液。
此外，在步驟(ii)中，包含于含水溶劑中的非水溶劑為本領(lǐng)域中普遍應(yīng)用的注射用溶劑，且優(yōu)選為選自以下組中乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚山梨醇酯80(TweenTW80)、聚氧蓖麻油(polyoxy castor oils)(CremophorTMEL及CremophorTMRH40)、聚乙二醇硬脂酸酯(SolutoTMHS15)、以及其混合物。該非水溶劑的用量?jī)?yōu)選為0.2-30(w/v)％。
在步驟(ii)中，所述的藥物學(xué)可接受的添加劑為通常用于制備注射劑中的添加劑，且優(yōu)選為選自以下組中穩(wěn)定劑、等滲劑、防腐劑、螯合劑、鎮(zhèn)痛劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑以及其混合物。
在步驟(ii)中，相對(duì)于溶劑的總體積，該藥物學(xué)可接受的添加劑的用量?jī)?yōu)選為0.1-20(w/v)％，更優(yōu)選為0.2-15(w/v)％。
加入穩(wěn)定劑以防止活性成分的氧化，可應(yīng)用無(wú)水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉(sodium metabisulfite)等所常規(guī)應(yīng)用的穩(wěn)定劑。生理鹽水可用作等滲劑。作為防腐劑，可提及對(duì)羥基苯甲酸甲酯(羥苯甲酯)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(羥苯丙酯)等。作為去除痕量重金屬的螯合劑，可提及乙二胺四乙酸二鈉(EDTA·2Na)。苯甲醇和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188，泊洛沙姆407)可分別用作鎮(zhèn)痛劑及增溶劑。
在步驟(ii)中，pH調(diào)節(jié)劑為常規(guī)的酸或堿，并優(yōu)選為酸如稀鹽酸及磷酸，或選自以下組中的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿化劑氫氧化鈉、氫氧化鉀、2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇緩沖液(Tris緩沖液)、N-甲基葡糖胺，磷酸鹽緩沖液如磷酸氫鉀(K2HPO4)、磷酸二氫鉀(KH2PO4)、磷酸氫鈉(Na2HPO4)、磷酸二氫鈉(NaH2PO4)，碳酸鈉、碳酸鉀、精氨酸、二乙醇胺、三乙醇胺、以及其混合物。當(dāng)步驟(i)中的凍干產(chǎn)品被溶于步驟(ii)的溶劑中時(shí)(當(dāng)在使用前復(fù)溶時(shí))，將該pH調(diào)節(jié)劑的添加量應(yīng)能夠使注射液的最終pH在9.0-11.0范圍內(nèi)。如果注射液的pH小于9.0，則由于苯并咪唑衍生物所具有的獨(dú)特的及固有的性質(zhì)，IY-81149或其鹽的溶解度陡然降低，從而導(dǎo)致結(jié)晶沉淀或注射液的混濁。而當(dāng)注射液的pH大于9.0時(shí)，將增加溶血或局部刺激性的危險(xiǎn)。同時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的注射劑，如將于下文敘述的試驗(yàn)例中所證實(shí)，不具有諸如溶血以及局部刺激性的副作用。當(dāng)注射液的pH大于11.0時(shí)，注射液的給藥將導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用如嚴(yán)重的溶血及局部刺激，從而使得其不可能作為注射劑應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種注射劑，其制備如下通過(guò)使用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿化劑將2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽的pH調(diào)節(jié)至9.0-10.0范圍內(nèi)，隨后冷凍干燥得到凍干產(chǎn)品，并將該凍干產(chǎn)品溶于包含0.2-50(w/v)％的非水溶劑的含水溶劑中使最終pH為9.0-11.0。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種注射藥包，其包括(i)一種2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽的凍干產(chǎn)品，其pH為9.0-10.0，以及(ii)包含0.2-50(w/v)％的非水溶劑的含水溶劑，其制備為可使得當(dāng)將(i)中的凍干產(chǎn)品加入至(ii)的含水溶液中時(shí)的最終pH在9.0-11.0范圍內(nèi)。
當(dāng)希望在應(yīng)用前通過(guò)切實(shí)有效的復(fù)溶使用根據(jù)本發(fā)明的注射劑時(shí)，加入預(yù)定部分的(ii)中的含水溶劑，并振蕩以在含有(i)中的凍干產(chǎn)品的容器(通常為小瓶)中溶解，并且之后再向其中加入剩余部分的溶劑以制備注射劑。如此制備的注射液可通過(guò)靜脈內(nèi)注射直接給藥，或通過(guò)將該凍干產(chǎn)品在100ml生理鹽水或100ml 5％葡萄糖溶液中稀釋以配制輸液并通過(guò)滴注靜脈內(nèi)給藥。
根據(jù)本發(fā)明的活性成分可包括IY-81149或其藥物學(xué)可接受的鹽。更優(yōu)選地，該活性成分可包括IY-81149或其藥物學(xué)可接受的堿金屬鹽。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例現(xiàn)在，將參考以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明更為詳細(xì)地加以敘述。提供這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的范圍和精神的限制。
實(shí)施例1(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
將2.125g IY-81149的鈉鹽在攪拌下溶于注射用蒸餾水中，并向其中加入120mg的氫氧化鈉。將2.0甘露醇作為防凍劑加入所得混合物中。然后，加入注射用蒸餾水以達(dá)到指示50ml容積的刻度線，然后將溶液攪拌。將經(jīng)攪拌的溶液過(guò)濾滅菌，并將其分為1ml的等分試樣裝入10ml的小瓶中。用橡膠塞半塞住小瓶的瓶口，并在氮?dú)庀吕鋬龈稍铩?br>
與此獨(dú)立地，將20mg的SolutolTMHS15與10ml的生理鹽水混合，將20mg的無(wú)水亞硫酸鈉及1.6mg氫氧化鈉作為穩(wěn)定劑、20mg羥苯甲酯作為佐劑溶解于其中以制備注射溶劑。
將如此制備的注射溶劑裝入并溶解于含有上述所制備的凍干產(chǎn)品的小瓶中以制備pH為9.2且為澄清溶液的注射劑(IY-81149Na，4.25mg/ml)。
實(shí)施例2(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.5的注射劑(IY-81149Na，4mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例3(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例中所述的工藝，制備得到pH為10.0的注射劑(IY-81149Na，4.25mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例4(凍干產(chǎn)品的處方)
注射用溶劑的處方
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.5的注射劑(IY-81149Na，4.25mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例5(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為10.2的注射劑(IY-81149Na，4mg/m1)，為澄清溶液。
實(shí)施例6(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.6的注射劑(IY-81149Na，4.25mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例7(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.5的注射劑(IY-81149，4mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例8(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.8的注射劑(IY-81149Na，4.25mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例9
(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.5的注射劑(IY-81149，4mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例10(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.4的注射劑(IY-81149Na，4.25mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例11(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為10.2的注射液(IY-81149Na，4.25mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例12(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.5的注射劑(IY-81149Na，4.25mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例13(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.8的注射劑(IY-81149Mg，4.265mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例14(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為10.0的注射劑(IY-81149Ca，4.437mg/ml)，為澄清溶液。
實(shí)施例15(凍干產(chǎn)品的處方)
(注射用溶劑的處方)
根據(jù)上述處方以及實(shí)施例1中所述的工藝，制備得到pH為9.6的注射劑(IY-81149K，4.427mg/ml)，為澄清溶液。
試驗(yàn)例1使用前復(fù)溶時(shí)注射劑的穩(wěn)定性在制備之后立即測(cè)量實(shí)施例1至15中所制備的注射劑的pH、外觀、澄明度以及含量。此外，在25℃下儲(chǔ)存24小時(shí)后，再次測(cè)定這些制劑的上述指標(biāo)。
采用根據(jù)第5,589,491號(hào)美國(guó)專利中公開(kāi)的實(shí)施例1的方法制備的注射劑作為對(duì)照。根據(jù)第5,589,491號(hào)美國(guó)專利中的實(shí)施例1的注射劑制備如下將2.3ml 1N的氫氧化鈉加至21.3g奧美拉唑的鈉鹽中(20g奧美拉唑)，向其中加入注射用水以調(diào)節(jié)pH至11.5以及總重量為1kg。過(guò)濾后，將2g等分試樣的該堿性水溶液裝入10ml的小瓶中。將膠塞半塞入并進(jìn)行氮?dú)庵脫Q。以常規(guī)方法冷凍干燥，將凍干產(chǎn)品溶解于10ml生理鹽水中得到奧美拉唑注射劑(4mg(游離化合物)/ml)。
以液相色譜法測(cè)定IY-81149或其鹽的含量。分析條件如下分析條件
色譜柱μ-Bondapack C18(3.9×300mm)或與其相當(dāng)?shù)纳V柱；流動(dòng)相磷酸鹽緩沖液(pH 8.3)∶乙腈＝6∶4檢測(cè)器UV-吸收光度計(jì)(UV237nm)流速1.0ml/min進(jìn)樣量20μl試驗(yàn)結(jié)果如下表1中所示。
表1注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 由表1可知，實(shí)施例1至15的注射劑在25℃下儲(chǔ)存24小時(shí)后都穩(wěn)定。特別是實(shí)施例1、4、6和11中的制劑所顯示的結(jié)果優(yōu)于其他實(shí)施例。相似地，使用IY-81149的Mg、Ca及K鹽的實(shí)施例13至15顯示出與實(shí)施例1、4、6和11相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。
另一方面，根據(jù)第5,589,491號(hào)美國(guó)專利所公開(kāi)的實(shí)施例1的處方而制備的注射劑維持了與其他的實(shí)施例相似的穩(wěn)定程度。
試驗(yàn)例2溶血試驗(yàn)如前所述，pH超過(guò)9.0的注射劑可能會(huì)導(dǎo)致溶血或局部刺激。因此，在本試驗(yàn)例中，對(duì)pH范圍為9.0至10.5的根據(jù)本發(fā)明的注射劑進(jìn)行溶血試驗(yàn)。也就是說(shuō)，應(yīng)用兔的全血對(duì)具有優(yōu)異的穩(wěn)定性的實(shí)施例1、4、6、11和13至15的注射劑以及一種對(duì)照制劑進(jìn)行試驗(yàn)。
自實(shí)施例1、4、6、11和13至15的注射劑以及一種對(duì)照制劑中取出9.5ml等分試樣并裝入15ml的離心管中。然后，將0.5ml的洗滌兔紅血球加入其中。以同樣的方式取9.5ml生理鹽水用作對(duì)照溶液。將各個(gè)離心管于15℃下儲(chǔ)存過(guò)夜并以4500rpm離心20min。接下來(lái)，觀察所得的上清液以測(cè)定是否存在溶血現(xiàn)象。試驗(yàn)結(jié)果如下表2中所示。
表2溶血試驗(yàn)結(jié)果
根據(jù)各個(gè)實(shí)施例或?qū)φ盏淖⑸鋭┒嘉达@示出溶血現(xiàn)象。
試驗(yàn)例3局部刺激性試驗(yàn)對(duì)根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1、4、6、11和13至15的注射劑以及對(duì)照制劑進(jìn)行局部刺激性試驗(yàn)。也就是說(shuō)，通過(guò)肌肉內(nèi)注射分別注射1ml的實(shí)施例1、4、6、11和13至15的注射劑、1ml對(duì)照制劑以及作為陰性對(duì)照的1ml生理鹽水及作為陽(yáng)性對(duì)照的1ml的1.7％的乙酸水溶液2天后，對(duì)3只兔的注射部位的壞死肌肉組織進(jìn)行比較從而評(píng)價(jià)局部刺激性。試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)于下表3中。
表3局部刺激性試驗(yàn)的結(jié)果
(3只兔的平均值)根據(jù)各個(gè)實(shí)施例的注射劑顯示出56至62mm2的壞死面積，與注射生理鹽水時(shí)所顯示出的程度相似。而對(duì)照制劑顯示出75mm2的壞死面積，因此表明根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制劑與對(duì)照相比顯示出略小的局部刺激性。
試驗(yàn)例4凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性將含有IY81149 Na作為活性成分的實(shí)施例2的凍干產(chǎn)品(下文稱作“凍干產(chǎn)品1)、含有IY81149 Na作為活性成分的實(shí)施例1的凍干產(chǎn)品(下文稱作“凍干產(chǎn)品2”)、含有IY81149 Mg作為活性成分的實(shí)施例13的凍干產(chǎn)品(下文稱作“凍干產(chǎn)品13”)、含有IY81149 Ca作為活性成分的實(shí)施例14的凍干產(chǎn)品(下文稱作“凍干產(chǎn)品14”)以及含有IY81149K作為活性成分的實(shí)施例15的凍干產(chǎn)品(下文稱作“凍干產(chǎn)品15”)在室溫下儲(chǔ)存于加速條件下(40℃，相對(duì)濕度75％)，并在剛冷凍干燥后以及冷凍干燥2、4和6小時(shí)之后測(cè)定它們的含量。測(cè)定含量的條件詳述于試驗(yàn)例1中。結(jié)果如下表4所示。
表4凍干產(chǎn)品含量穩(wěn)定性(單位％) 由表4可以看出，根據(jù)本發(fā)明的凍干產(chǎn)品的活性成分含量在制備長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月之后的變化很小。
工業(yè)應(yīng)用性如上所述，由于藥理學(xué)活性成分2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑(IY-81149)或其鹽的持續(xù)穩(wěn)定且不導(dǎo)致諸如溶血及局部刺激性的副作用，根據(jù)本發(fā)明的注射劑可用于工業(yè)生產(chǎn)。
盡管為了說(shuō)明目的公開(kāi)了本發(fā)明的優(yōu)選的具體實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)明白，可在不背離如所附權(quán)利要求書(shū)中所公開(kāi)的范圍和精神的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改、添加及替代。
權(quán)利要求
1.一種制備2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽的注射劑的方法，其包括(i)用一種或多種選自二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、精氨酸及其混合物的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿化劑調(diào)節(jié)2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽的pH至9.0-10.0范圍內(nèi)，然后冷凍干燥得到凍干產(chǎn)品；以及(ii)向包含0.2-50(w/v)％的非水溶劑的含水溶劑中加入藥物學(xué)可接受的添加劑以制備注射溶劑，其中所述非水溶劑選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚山梨醇酯80、聚氧蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯及其混合物中的一種或多種，所述含水溶劑選自注射用蒸餾水、生理鹽水及5％葡萄糖水溶液，且該注射溶劑在將步驟(i)的凍干產(chǎn)品加入至步驟(ii)的溶劑中時(shí)pH為9.0-11.0。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物學(xué)可接受的添加劑是選自以下組中穩(wěn)定劑、等滲劑、防腐劑、螯合劑、鎮(zhèn)痛劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑以及其混合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中相對(duì)于溶劑的總體積，所述藥物學(xué)可接受的添加劑的用量為0.1至20(w/v)％。
4.一種如下制備的注射劑用一種或多種選自二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、精氨酸及其混合物的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿化劑調(diào)節(jié)2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽的pH至9.0-10.0范圍內(nèi)，然后冷凍干燥得到凍干產(chǎn)品；并將該凍干產(chǎn)品溶于包含0.2-50(w/v)％的非水溶劑的含水溶劑中使得最終pH在9.0-11.0之間，其中所述非水溶劑選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚山梨醇酯80、聚氧蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯及其混合物中的一種或多種，所述含水溶劑選自注射用蒸餾水、生理鹽水及5％葡萄糖水溶液。
5.一種注射藥包，其包括(i)一種2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亞磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其鹽為活性成分的凍干產(chǎn)品，其pH為9.0-10.0，以及(ii)一種選自注射用蒸餾水、生理鹽水以及5％的葡萄糖水溶液的含水溶劑，其包含0.2-50(w/v)％的選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚山梨醇酯80、聚氧蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯及其混合物中的一種或多種非水溶劑，且該含水溶劑被制備為可使得當(dāng)將(i)中的凍干產(chǎn)品加入至(ii)中的含水溶劑中時(shí)最終pH在9.0-11.0范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種制備2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亞磺?；?－(1H－吡咯－1－基)－1H－苯并咪唑(IY－81149)或其鹽的注射劑的方法，其包括(i)用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿化劑調(diào)節(jié)2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亞磺?；?－(1H－吡咯－1－基)－1H－苯并咪唑或其鹽的pH至9.0－10.0范圍內(nèi)，然后冷凍干燥得到凍干產(chǎn)品；以及(ii)向包含0.2－50(w/v)％的非水溶劑的含水溶劑中加入藥物學(xué)可接受的添加劑以制備注射溶劑，該溶劑在將步驟(i)的凍干產(chǎn)品加入至步驟(ii)中的溶劑時(shí)pH為9.0－11.0；以及使用相同方法制備的注射劑以及注射藥包。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1853628SQ200510066869
公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者金東淵, 李俊淵, 許演九 申請(qǐng)人:一洋藥品株式會(huì)社