專利名稱：伏立康唑制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種伏立康唑制劑及其制備方法，它含有伏立康唑和藥物載體，更具體地說涉及這些制劑的粉針劑(無菌粉或凍干粉)、靜脈乳制劑、軟膠囊、液體型硬膠囊和滴劑。其中靜脈乳制劑包含納米微乳劑型和亞納米乳劑型。
背景技術(shù)：
伏立康唑化學(xué)名稱(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。 C16H14F3N5O 349.3免疫缺陷病人的真菌感染存在高發(fā)病率和高死亡率，發(fā)生這類感染危險最大的是因癌癥化療、骨髓或器官移植、高劑量皮質(zhì)激素使用和AIDS導(dǎo)致免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的病人。隨著進(jìn)行骨髓和實(shí)體器官移植、以及接受更具攻擊性化療的病人的增多，有高危嚴(yán)重真菌感染的病人數(shù)亦在不斷增多。用現(xiàn)有藥物治療的侵入性曲霉病病人的死亡率在50％以上，因此，對更為有效的可供選擇的治療性藥物的需求還遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足。
伏立康唑(voriconazole)是Pfizer公司開發(fā)的一種新型廣譜三唑類抗真菌新藥，為第二代合成的氟康唑衍生物，于20世紀(jì)90年代初篩選得到，2002年3月12日獲美國FDA批準(zhǔn)上市。作為一種新型的抗真菌藥，與氟康唑相比，具有抗菌譜更廣，抗菌效力更強(qiáng)的特點(diǎn)，不僅抑制酵母菌的生長，還具有殺死曲霉的重要特性。對耐氟康唑的白色念珠菌有極好的抗菌活性，對病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑。
目前在國內(nèi)上市的口服制劑有伏立康唑片劑，對于口服制劑而言，由于伏立康唑水溶性較差，片劑的溶出波動較大，不利于臨床治療。好的抗菌活性，對病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑。
目前在國內(nèi)上市的口服制劑有伏立康唑片劑，對于口服制劑而言，由于伏立康唑水溶性較差，片劑的溶出波動較大，不利于臨床治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的粉針劑(無菌粉或凍干粉)、靜脈乳制劑、軟膠囊、液體型硬膠囊和滴丸劑。其中靜脈乳制劑包含納米微乳劑型和亞納米乳劑型。
軟膠囊、液體型硬膠囊和滴丸劑與市售的片劑相比，由于伏立康唑分散在液體型的中間體中，以分子態(tài)或高度分散態(tài)存在，藥物的溶出、分散、吸收更快，利于臨床治療。必要時還可以作為外用劑使用。粉針劑(無菌粉或凍干粉)、納米微乳劑型和亞納米乳劑型，由于是靜脈直接給藥，更具有起效快、生物利用度高等特點(diǎn)。
本發(fā)明的伏立康唑粉針劑包括無菌粉和凍干粉針，組方中藥物載體主要為環(huán)糊精，優(yōu)選羥丙基β～環(huán)糊精，還可以添加增溶劑吐溫類、泊洛沙姆、solutolHS15、聚乙二醇，優(yōu)選吐溫80。還可以添加PH調(diào)節(jié)劑鹽酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸櫞酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、氨基酸、碳酸納、碳酸氫納、氫氧化鈉中的一種或幾種。其中伏立康唑和環(huán)糊精的重量比為50-500mg∶0.5g-5g。優(yōu)選50-200mg∶1g-4g。其干燥方式如果采用減壓或噴霧干燥，得到的為無菌粉末，若采用冷凍干燥，得到的為凍干粉針。
本發(fā)明的伏立康唑靜脈乳制劑包含納米微乳劑型和亞納米乳劑型。制劑中的藥物載體包含水介質(zhì)，藥物載體選自磷脂、膽固醇、膽固醇脂肪酸酯、丙二醇、乙醇、甘油三酯、甘油、脂肪酸/醇及其鈉鹽、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、吐溫類、司盤類、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯脂肪酸酯、環(huán)糊精、聚乙二醇(PEG200-6000)及其衍生物中的一種或幾種，其中伏立康唑在單位制劑(比如一支或瓶)中的含量為10-200mg。
其中磷脂包含動物磷脂如蛋黃卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羥化磷脂中的一種或幾種；甘油三酯包含大豆油、茶油、油米油、紅花油、月見草油、橄欖油、C5-C14的甘油三酯中的一種或幾種；脂肪酸/醇及其鈉鹽、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、膽固醇脂肪酸酯，其特征在于脂肪酸的碳鏈為C5-C24，比如油酸、亞油酸、硬脂酸單甘油酯、膽固醇油酸酯、膽固醇壬酸酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯中的一種或幾種；吐溫類，其特征在于包含吐溫20、40、60、65、80中的一種或幾種；司盤類，其特征在于包含司盤20、40、60、65、80中的一種或幾種；環(huán)糊精包含5-20個葡萄糖環(huán)，比如羥丙基β～環(huán)糊精、羥丙基γ～環(huán)糊精中的一種或兩種的混合物；聚乙二醇及其衍生物系列包含如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、聚乙二醇羥基硬脂酸酯如solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一種或幾種。
本發(fā)明的伏立康唑注射用亞納米乳制劑，其制備方法如下a)將伏立康唑溶于泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油或甘油三酯中的一種或幾種組合物中，于50～90℃高速攪拌制成油相，其余組分溶于適量水中，于50～90℃高速攪拌制成水相，油水兩相混合于50～90℃高速攪拌制成初乳劑，調(diào)節(jié)PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)中初乳劑，注射用水定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化。
至乳滴平均粒徑≤0.5微米。
C)取上述(b)的乳劑過濾后，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
本發(fā)明的伏立康唑注射用納米乳制劑，其制備方法如下a)將伏立康唑用適量乙醇溶解，加入適量吐溫80、丙二醇、solutolHS15、聚氧乙烯蓖麻油、甘油三酯的一種或幾種的組合物中，于20～60℃充分?jǐn)嚢?，再加入處方量的水，充分?jǐn)嚢瑁{(diào)節(jié)PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)的微乳制劑用活性炭處理除去熱原，再除菌過濾后，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
本發(fā)明的軟膠囊劑、液體型膠囊和滴丸劑，該制劑中的藥物載體包含溶劑、抗氧化劑和助懸劑，其中溶劑分為油溶性和水溶性兩類。水溶性溶劑包括聚乙二醇(PEG200-600)、丙二醇、甘油、乙醇、吐溫類、司盤類、水中的一種或幾種的混合物。油溶性溶劑包括甘油三酯如大豆油、茶油、玉米油、紅花油、月見草油、橄欖油、C5-C14的甘油三酯、油酸乙酯中的一種或幾種。還可以選擇抗氧化劑如如α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種。助懸劑包括蜂蠟、聚乙二醇(PEG800-6000)、吐溫類(吐溫20、40、60、65、80)、司盤類(司盤20、40、60、65、80)中的一種或幾種的混合物。還可以含芳香劑和防腐劑，其中芳香劑包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一種或幾種，防腐劑包括尼泊金酯類、苯甲酸類中的一種或幾種。單位制劑(一粒/丸)中的伏立康唑含量為20-500mg，按常規(guī)工藝制成。
具體實(shí)施例實(shí)施例一(粉針)組方1伏立康唑50-200mg 環(huán)糊精1g-4g PH調(diào)節(jié)劑適量 支持劑0-3g加注射用水至2-20ml，制成1瓶。
更具體組方(1)伏立康唑200mg、羥丙基β～環(huán)糊精3.2g、PH調(diào)節(jié)劑適量加注射用水至5ml，制成1瓶。
(2)伏立康唑200mg、羥丙基β～環(huán)糊精3.0g、甘露醇0.2g、PH調(diào)節(jié)劑適量加注射用水至5ml，制成1瓶。
制備方法以一個制劑單位計，將羥丙基β～環(huán)糊精3.2g或羥丙基β～環(huán)糊精3.0g和甘露醇0.2g溶于2-20ml水中，在30-70℃下加入200mg伏立康唑，攪拌，滴加酸至伏立康唑完全溶解，冷至室溫，用堿調(diào)節(jié)PH至4.0～6.0，加入適量活性碳，濾菌，補(bǔ)充水至所需要的體積，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用凍干粉針，也可以采用噴霧干燥或真空干燥，制備無菌粉末，分裝即得。
其中PH調(diào)節(jié)劑中的酸是指鹽酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸櫞酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、氨基酸中的一種或幾種的混合物。堿是指碳酸納、碳酸氫納、氫氧化鈉中的一種或幾種的混合物。
組方2伏立康唑50-200mg環(huán)糊精0g-4gPH調(diào)節(jié)劑適量支持劑0-4g 增溶劑0.1-0mg加注射用水至2-20ml，制成1瓶。
更具體組方(1)伏立康唑200mg、羥丙基β～環(huán)糊精2.0g、吐溫805mg、甘露醇0.5g、PH調(diào)節(jié)劑適量，加注射用水至5ml，制成1瓶。
(2)伏立康唑200mg、右旋糖酐3.0g、PH調(diào)節(jié)劑適量，吐溫805mg、加注射用水至5ml，制成1瓶。
(3)伏立康唑200mg、羥丙基β～環(huán)糊精3.0g、PH調(diào)節(jié)劑適量，吐溫805mg、加注射用水至5ml，制成1瓶。
制備方法以一個制劑單位計，將處方量的羥丙基β～環(huán)糊精和支持劑溶于2-20ml水中，200mg伏立康唑與5mg吐溫80充分混合，兩者在30-70℃下充分?jǐn)嚢杌旌希{(diào)節(jié)PH至4.0～6.0，加入適量活性碳，濾菌，補(bǔ)充水至所需要的體積，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用凍干粉針，也可以采用噴霧干燥或真空干燥，制備無菌粉末，分裝即得。
實(shí)施例二(亞納米乳劑型)組方1伏立康唑0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑400mg溶于10g精制植物油或中鏈油或兩者的混合物、油酸3g，高速攪拌使混合均勻，制成油相；稱取大豆磷脂2.0g、甘油3g，加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方2伏立康唑0.01％～1.0％、膽固醇0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯5％～20％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％，注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑400mg溶于膽固醇200mg、10g精制植物油或中鏈油或兩者的混合物中，加入油酸3g，高速攪拌使混合均勻，制成油相；稱取大豆磷脂3.0g、甘油3g、生育酚50mg加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方3伏立康唑0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯5％～20％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％、泊洛沙姆0.5％～5.0％、注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑400mg溶于10g精制植物油或中鏈油或兩者的混合物和油酸3g中，于50℃～80℃高速攪拌使混合均勻制成油相；大豆磷脂1.5g、甘油3g、生育酚50mg、泊洛沙姆188 1.0g，加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方4伏立康唑0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、solutolHS15 0.5％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯5％～20％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％、注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑400mg溶于10g精制植物油或中鏈油或兩者的混合物和油酸3g，于50℃～80℃高速攪拌使混合均勻制成油相；稱取大豆磷脂1.5g、solutolHS15 1.0g、甘油3g、生育酚50mg加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方5伏立康唑0.01％～1.0％、膽固醇油酸酯0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、solutolHS150.5％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、植物油5％～20％、中鏈甘油三酯5％～20％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％，注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑400mg溶于膽固醇油酸酯300mg、5g精制植物油、5g中鏈甘油三酯和3g油酸中，于50℃～80℃高速攪拌使混合均勻制成油相；稱取蛋黃磷脂1.8g、solutolHS150.5g、甘油3g、生育酚50mg加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
實(shí)施例三(納米微乳劑型)組方1伏立康唑0.01％～2.0％、solutolHS15 0.2％～5.0％、無水乙醇0.01％～8％、注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑500mg溶于1g乙醇中，加入solutolHS15 1.5g及適量水于20℃-80℃攪拌使混合均勻，加注射用水定容至100ml，于20℃-80℃攪拌制成微乳。調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方2伏立康唑0.01％～2.0％、磷脂0.2％～5.0％、無水乙醇0.01％～8％、油酸乙酯0.01％～8％、注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑500mg溶于2g乙醇中，加入油酸乙酯0.5mg、蛋黃磷脂0.5g及適量水中，于20℃-80℃攪拌使混合均勻，加入適量注射用水容至100ml，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，于20℃-80℃攪拌制成微乳。轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方3伏立康唑0.01％～2.0％、solutolHS15 0.2％～5.0％、中鏈甘油三酯0.01％～5％、無水乙醇0.01％～8％、聚乙二醇400/600 0.1％～5.0％、注射用水添至l00ml。
稱取伏立康唑500mg溶于2g乙醇中，加入solutolHS15 1.0g、中鏈甘油三酯0.3g及適量水中，于20℃-80℃攪拌使混合均勻；聚乙二醇400/600 300mg溶于適量水中，兩者混合定容至100ml，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，于20℃-80℃攪拌制成微乳。轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米。除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方4伏立康唑0.01％～2.0％、磷脂0.2％～10.0％、無水乙醇0.01％～10％，羥丙基β～環(huán)糊精0.1％～10.0％、注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑500mg溶于2g乙醇中，加入磷脂1.2g及適量水中，于20℃-80℃攪拌使混合均勻；羥丙基β～環(huán)糊精300mg溶于適量水中，兩者混合定容至100ml，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，于20℃-80℃高速攪拌制成微乳。除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方5伏立康唑0.01％～10.0％、吐溫～80 0.01％～2.0％、無水乙醇0.01％～8％、甘油0.01％～3.0％、注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑100mg溶于1g乙醇中，加入吐溫～800.1g、甘油0.5g及適量水，于20℃-80℃攪拌使混合均勻；加入注射用水定容至100ml，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，于20℃-80℃高速攪拌制成微乳。除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方6伏立康唑0.01％～2.0％、磷脂0.1％～4.0％、油酸乙酯5％～20％、丙二醇0.01％～3.0％、乙醇0.01％～5.0％，注射用水添至100ml。
稱取伏立康唑100mg溶于適量0.3g油酸乙酯和0.2g丙二醇中，加入大豆磷脂0.5g和2g無水乙醇于20℃～80℃高速攪拌使混合均勻，注射用水定容至處方量，于20℃～80℃高速攪拌使充分分散，調(diào)節(jié)PH值為4.0～6.0，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得實(shí)施例四(軟膠囊、液體型硬膠囊)組方1伏立康唑20-200mg 植物油200mg-400mg稱取處方量的伏立康唑(粉碎過300目篩)與豆油，置于配料罐中，攪拌均勻并過膠體磨反復(fù)打循環(huán)，混合均勻后既得伏立康唑液體。所得液體可制成軟膠囊、液體型硬膠囊。
組方2伏立康唑20-200mg 植物油200mg-400mg 蜂蠟5-20mg稱取處方量的伏立康唑(粉碎過300目篩)、蜂蠟與豆油，置于配料罐中，攪拌均勻并過膠體磨反復(fù)打循環(huán)，混合均勻后既得伏立康唑液體。所得液體可制成軟膠囊、液體型硬膠囊。
組方3伏立康唑20-200mg 植物油200mg-400mg 蜂蠟5-20mg 羥化磷脂5-50mg稱取處方量的伏立康唑(粉碎過300目篩)、羥化磷脂、蜂蠟與豆油，置于配料罐中，攪拌均勻并過膠體磨反復(fù)打循環(huán)，混合均勻后既得伏立康唑液體。所得液體可制成軟膠囊、液體型硬膠囊。
組方4伏立康唑20-200mg 植物油200mg-400mg 蜂蠟5-20mg 羥化磷脂5-50mg 丁基羥基茴香醚0.2-2mg稱取處方量的伏立康唑(粉碎過300目篩)、羥化磷脂、蜂蠟、丁基羥基茴香醚與豆油，置于配料罐中，攪拌均勻并過膠體磨反復(fù)打循環(huán)，混合均勻后既得伏立康唑液體。所得液體可制成軟膠囊、液體型硬膠囊。
組方5伏立康唑20-200mg 植物油200mg-400mg 蜂蠟5-20mg 羥化磷脂5-50mg 大豆磷脂20-200mg 丁基羥基茴香醚0.2-2mg稱取處方量的伏立康唑(粉碎過300目篩)、羥化磷脂、大豆磷脂、蜂蠟、丁基羥基茴香醚與豆油，置于配料罐中，攪拌均勻并過膠體磨反復(fù)打循環(huán)，混合均勻后既得伏立康唑液體。所得液體可制成軟膠囊、液體型硬膠囊。
組方6伏立康唑20-200mg PEG400/600 200mg-400mg 丙二醇2-20mg 水1-20mg稱取處方量的PEG400/600、丙二醇置于配料罐中，充分?jǐn)嚢韬蠹尤胩幏搅康姆⒖颠?粉碎過300目篩)，加熱溶解后加水?dāng)嚢杌旌暇鶆蚝蠹鹊梅⒖颠蛞后w。所得液體可制成軟膠囊、液體型硬膠囊。
組方7伏立康唑20-200mg PEG400/6000 200mg-400mg 甘油2-20mg 水1-20mg稱取處方量的PEG400/6000、甘油置于配料罐中，充分?jǐn)嚢韬蠹尤胩幏搅康姆⒖颠?粉碎過300目篩)，加熱溶解后加水?dāng)嚢杌旌暇鶆蚝蠹鹊梅⒖颠蛞后w。所得液體可制成軟膠囊、液體型硬膠囊。
組方8伏立康唑20-200mg C5-C14的甘油三酯200mg-400mg HS15 10-100mg 丙二醇10-100mg 橘子香精0.01-2.0mg、尼泊金甲酯0.01-2.0mg。
稱取處方量的C5-C14的甘油三酯、丙二醇、HS15、橘子香精、尼泊金甲酯，置于配料罐中，充分?jǐn)嚢杓訜崛芙夂蠹尤胩幏搅康姆⒖颠?粉碎過300目篩)，加熱溶解后攪拌混合均勻后既得伏立康唑液體。所得液體可制成軟膠囊、液體型硬膠囊。
實(shí)施例五(滴丸)組方1伏立康唑20-200mg PEG4000/6000 1g-5g組方2伏立康唑20-200mg PEG4000/6000 1g-5g 吐溫80 10-100mg制法稱取處方量的PEG4000/6000充分?jǐn)嚢杓訜崛芙夂蠹尤胩幏搅康姆⒖颠?粉碎過300目篩)，加熱溶化后，在80-90℃下滴制。用液體石蠟做冷卻劑。
組方3伏立康唑20-200mg 明膠1g-10g 吐溫80 10-100mg 甘油1g-10g 水適量制法取處方量的明膠、甘油和水適量混勻，在水浴上加熱1小時，制成溶液，冷至50-70℃，保溫備用。另取伏立康唑加入處方量的吐溫80和少量水，充分?jǐn)嚢枋怪榛?。取乳化液在攪拌下加入膠漿中，充分?jǐn)嚢枋怪耆榛?。滴制溫度?0-70℃。用液體石蠟做冷卻劑。
權(quán)利要求
1.一種伏立康唑組方及其制劑，其特征在于該組方含伏立康唑和藥物載體，其中藥物載體包含環(huán)糊精、磷脂、膽固醇、膽固醇脂肪酸酯、丙二醇、乙醇、甘油三酯、苯甲酸酯、甘油、脂肪酸/醇及其鈉鹽、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、吐溫類、司盤類、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚維酮、聚乙二醇(PEG200-6000)及其衍生物中的一種或幾種，伏立康唑在單位制劑中的重量為10mg-500mg；(1)環(huán)糊精，其特征在于包含5-20個葡萄糖環(huán)，比如羥丙基β～環(huán)糊精、羥乙基β～環(huán)糊精、羥甲基β～環(huán)糊精、羥丙基γ～環(huán)糊精中的一種或幾種的混合物；(2)磷脂，其特征在于包含動物磷脂如蛋黃卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羥化磷脂中的一種或幾種；(3)甘油三酯，其特征在于包含大豆油、茶油、油米油、紅花油、月見草油、橄欖油、C5-C14的甘油三酯中的一種或幾種；(4)脂肪酸/醇及其鈉鹽、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、膽固醇脂肪酸酯，其特征在于脂肪酸的碳鏈為C5-C24，比如油酸、亞油酸、硬脂酸單甘油酯、膽固醇油酸酯、膽固醇壬酸酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯中的一種或幾種；(5)吐溫類，其特征在于包含吐溫20、40、60、65、80中的一種或幾種；(6)司盤類，其特征在于包含司盤20、40、60、65、80中的一種或幾種；(7)聚乙二醇及其衍生物系列，其特征在于包含如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、聚乙二醇羥基硬脂酸酯如solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一種或幾種；(8)苯甲酸酯，其特征在于包含苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸卞酯中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的藥物載體，其特征在于還可以包含抗氧化劑，如α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中的藥物載體，其特征在于還可以包含處方量的水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中的水，其特征在于還可以包含PH調(diào)節(jié)劑鹽酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸櫞酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、氨基酸、碳酸納、碳酸氫納、氫氧化鈉中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中伏立康唑制劑，具體的說為藥劑學(xué)上的粉針劑(無菌粉或凍干粉)、靜脈乳制劑、軟膠囊、液體型硬膠囊和滴丸劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中的伏立康唑軟膠囊、液體型硬膠囊和滴劑，其特征在于還可以包含芳香劑和防腐劑，其中芳香劑包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一種或幾種，防腐劑包括尼泊金酯類、苯甲酸類中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5中的伏立康唑軟膠囊和液體型硬膠囊，其特征在于還可以包含助懸劑蜂蠟。
8.根據(jù)權(quán)利要求5中的粉針劑，其特征在于還可以包含支持劑如乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中的單位制劑，是指一個制劑單位比如一瓶、一支或一粒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伏立康唑制劑及其制備方法，其特征在于它含有伏立康唑和藥物載體，更具體地說涉及這些制劑的粉針劑(無菌粉或凍干粉)、靜脈乳制劑、軟膠囊、液體型硬膠囊和滴劑，其中靜脈乳制劑包含納米微乳劑型和亞納米乳劑型。
文檔編號A61K31/506GK1686136SQ20051006803
公開日2005年10月26日 申請日期2005年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月9日
發(fā)明者張文芳 申請人:張文芳