專利名稱：左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應(yīng)用，特別涉及將左旋奧硝唑制為適合臨床使用的劑型，包括口服制劑和靜脈給藥制劑。
背景技術(shù)：
左旋奧硝唑(1-(3-氯-2-S-(-)羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)為奧硝唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)的左旋體，奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。市售奧硝唑制劑均以奧硝唑消旋體為主藥。奧硝唑的抗厭氧菌感染作用臨床多有報導(dǎo)，如奧硝唑治療口腔厭氧菌感染的臨床與實驗研究(見中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2004.14(3).-325-327)、奧硝唑注射液治療婦產(chǎn)科厭氧菌感染的臨床效果(見中國新藥雜志.2004.13(2).-158-160)、奧硝唑注射液治療老年糖尿病足厭氧菌感染56例分析(見中華醫(yī)學(xué)寫作雜志.2004.11(10).-843-844)。奧硝唑在治療厭氧菌感染方面具有很好療效，但同時也存在不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中樞抑制作用。中國有從奧硝唑消旋體通過酶法拆分得左、右旋奧硝唑(見CN 1400312A)專利申請，但未對左、右旋奧硝唑及消旋奧硝唑進行藥理藥效比較研究。

發(fā)明內(nèi)容
臨床使用表明奧硝唑具有很好的治療厭氧菌感染的效果，但也存在不小的不良反應(yīng)。為維持和提升這種治療效果并降低不良反應(yīng)，故對奧硝唑的左旋體進行藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、一般藥理學(xué)等試驗研究，發(fā)現(xiàn)左旋奧硝唑藥代動力學(xué)特性優(yōu)于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，且中樞毒性低于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，故將左旋奧硝唑用于制備抗厭氧菌感染藥物更具有實用性。
本發(fā)明通過如下實驗確定左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌藥物方面更具有實用性。
(一).左旋奧硝唑毒理試驗1.左旋奧硝唑急性毒理試驗昆明鼠體重18～22g，雌雄各半，禁食8小時后注射受試藥物溶液。給藥后連續(xù)觀察14天動物的死亡情況。
1)小鼠靜脈注射LD50(半致死劑量)的測定表1小鼠靜脈注射左旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)

表2小鼠靜脈注射消旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)

2)小鼠腹腔注射LD50的測定表3小鼠腹腔注射左旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)

表4小鼠腹腔注射消旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)

3)小鼠灌胃給予LD50的測定表5小鼠灌胃給予左旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)

表6小鼠灌胃給予消旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)

急性毒理研究顯示小鼠靜脈注射左旋奧硝唑的LD50值為332mg/kg(95％可信限為312～362mg/kg)，小鼠腹腔注射左旋奧硝唑的LD50值為1378mg/kg(95％可信限為1244～1526mg/kg)，小鼠灌胃給藥左旋奧硝唑的LD50值為1069mg/kg(95％可信限為935.3～1222mg/kg)。小鼠靜脈注射消旋奧硝唑的LD50值為306mg/kg(95％可信限為272～346mg/kg)，小鼠腹腔注射消旋奧硝唑的LD50值為1115mg/kg(95％可信限為1026～1212mg/kg)，小鼠灌胃給藥消旋奧硝唑的LD50值為769.4mg/kg(95％可信限為674.2～878.0mg/kg)。可見左旋奧硝唑毒性作用比消旋奧硝唑更低，安全性相對要高。
2.左旋奧硝唑靜脈給藥2周對非嚙齒類動物Beagle犬的毒性試驗Beagle犬，每組4只，雌雄各半。分為左旋奧硝唑組、右旋奧硝唑組和消旋奧硝唑組。
結(jié)果表明，Beagle犬以輸液泵靜脈輸注左旋奧硝唑200mg/kg(按體重計算相當于人用量的8倍)對動物無明顯毒性作用影響，僅在給藥后出現(xiàn)流涎、嘔吐、不自主排尿等表現(xiàn)，1～2小時恢復(fù)，對動物的進食有抑制，對動物的體重有一定抑制。對器官的組織學(xué)檢查未見明顯病理性變化。
Beagle犬以輸液泵靜脈輸注右旋奧硝唑200mg/kg，動物出現(xiàn)流涎、嘔吐、四肢無力、不能站立、抽搐等毒副反應(yīng)，隨給藥次數(shù)增加，毒副反應(yīng)表現(xiàn)更加明顯，且恢復(fù)時間延長，對動物體重及進食量有明顯抑制。對器官組織學(xué)檢查結(jié)果顯示右旋奧硝唑的動物各主要臟器結(jié)構(gòu)正常，未見明顯的病理學(xué)改變。小腦各層結(jié)構(gòu)清晰，但浦肯野細胞數(shù)目較左旋、消旋組明顯減少，細胞輕度變性。
Beagle犬以輸液泵靜脈輸注消旋奧硝唑200mg/kg，動物的毒副反應(yīng)與右旋奧硝唑組相似，但程度較輕，組織學(xué)檢查中也未見小腦的浦肯野細胞數(shù)目減少及變性。
試驗結(jié)果表明三組動物給藥后的一般狀況和對體重及進食量抑制等毒副反應(yīng)左旋奧硝唑組最輕，消旋組次之，右旋組最重，具統(tǒng)計學(xué)意義，且右旋組的小腦出現(xiàn)可見的細胞變性。
結(jié)果顯示，左旋奧硝唑較右旋及消旋奧硝唑中樞毒性更低，用藥更加安全。
(二)左旋奧硝唑藥效學(xué)研究1.左旋奧硝唑體外藥效研究實驗菌株分離自臨床標本，進行過種屬鑒定。
菌液準備以接種環(huán)在厭氧培養(yǎng)的GAM平皿上挑取4～5個具有相同形態(tài)的待檢菌菌落種入GAM肉湯中，35℃厭氧培養(yǎng)至輕度混濁，以無菌生理鹽水(預(yù)除氧)調(diào)節(jié)其濁度，使之相當于0.5號McFarland比濁管，再以GAM肉湯1∶200稀釋后備用。
MIC(最低抑菌濃度)測定以GAM肉湯在試管中分別將受試藥和對照藥倍比稀釋成不同濃度，加入等體積1∶200稀釋的菌液，35℃厭氧培養(yǎng)72小時后讀取MIC值。
MBC(最低殺菌濃度)測定在讀取MIC結(jié)果時，自未見生長的各管中分別取出0.1ml培養(yǎng)物置無菌GAM瓊脂平皿上再35℃厭氧培養(yǎng)72小時，以平皿上菌落數(shù)小于5的藥物濃度為MBC。
選用消旋奧硝唑為陽性對照藥，該對照藥與本試驗藥皆為抗厭氧菌的同類藥，故而有可比性。
試驗結(jié)果見表7。
表7.117株實驗菌對受試藥和對照藥的MIC值(mg/L)

體外藥效研究表明左旋奧硝唑?qū)Ω鞣N厭氧菌的抗菌活性與消旋奧硝唑基本相似。
2.左旋奧硝唑體內(nèi)藥效研究昆明種小白鼠，20±2g/只，雌雄各半。每劑量組設(shè)10只小鼠、雌雄各5只。以整體動物小白鼠制備腹腔感染模型，然后分別以受試藥物進行治療，觀察治療效果并以ED50(半數(shù)有效劑量)表示。采用口服灌胃給藥，給藥二次，于小鼠感染后立即和6小時各給藥一次。觀察感染和治療后連續(xù)七天各組動物死亡數(shù)。
結(jié)果顯示在抗介脲擬桿菌(含大腸埃希菌)感染方面，左旋奧硝唑ED50值為31.0(95％可信限43.3～22.2)，消旋奧硝唑ED50值為39.9(95％可信限51.9～30.7)。在抗消化鏈球菌(含大腸埃希菌)感染方面，左旋奧硝唑ED50值為42.0(95％可信限50.9～34.6)，消旋奧硝唑ED50值為49.1(95％可信限61.1～39.4)。表明左旋奧硝唑體內(nèi)抗厭氧菌活性與消旋奧硝唑抗厭氧菌活性相比，略好或基本一致。
藥效學(xué)研究表明左旋奧硝唑?qū)Ω鞣N厭氧菌的抗菌活性與消旋奧硝唑相比略好或基本一致。
(三)左旋奧硝唑動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究因奧硝唑臨床人用劑量為500mg，按體表面積折算奧硝唑在Beagle犬體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗劑量為13mg/kg。
取成年Beagle犬6條，雌雄各半，體重9-11.5kg，隨機分為三組。交叉靜脈注射給予左旋奧硝唑、右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，每個給藥周期間隔一周。分別于給藥前和給藥后0.083、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0小時從前肢靜脈取血2ml于肝素化試管中，離心取血漿，用HPLC法測定血漿中藥物濃度。
采用非房式模型的方法估算藥動學(xué)參數(shù)，將所得的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用BAPP2.0藥動學(xué)程序求算相應(yīng)的藥物動力學(xué)參數(shù)。
結(jié)果顯示Beagle犬靜脈單劑量(13mg/kg)左旋奧硝唑、右旋奧硝唑和消旋奧硝唑后，三者的t1/2(半衰期)分別為6.97±1.09小時、6.06±2.29小時和5.55±3.12小時；AUC0-t(曲線下面積)分別為90.94±8.33μg.小時/ml、66.57±10.51μg.小時/ml和76.72±10.75μg.小時/ml；MRT(藥物平均滯留時間)分別為10.06±1.57小時、8.74±3.30小時和8.01±3.42小時；C1(消除率)分別為1.22±0.13L/小時、1.59±0.28L/小時和1.43±0.27L/小時；Vβ(消除分布體積)分別為12.23±1.84L、13.59±4.99L和11.17±3.96L。上述結(jié)果表明右旋奧硝唑在體內(nèi)的消除略快于左旋奧硝唑，使得左旋奧硝唑在消除相的濃度高于右旋奧硝唑，導(dǎo)致奧硝唑左旋體和右旋體的AUC存在顯著性差異，但其它的主要藥動學(xué)參數(shù)經(jīng)t檢驗均無顯著性差異，提示兩者在體內(nèi)的藥動學(xué)行為十分相似。從藥動學(xué)的角度來看奧硝唑左旋體的藥動學(xué)行為優(yōu)于右旋體。靜脈注射給藥后，奧硝唑左旋體和右旋體在體內(nèi)未發(fā)生對映體間的構(gòu)型轉(zhuǎn)化。奧硝唑左旋體和右旋體在體內(nèi)未發(fā)生明顯的藥動學(xué)的相互作用。此外，采用手性色譜法測得的奧硝唑左旋體和右旋體在犬體內(nèi)的血藥濃度和藥動學(xué)參數(shù)與采用非手性色譜法測得的結(jié)果基本一致。采用兩種方法研究的結(jié)果均顯示奧硝唑左旋體的消除慢于右旋體。
(四).一般藥理作用考察左旋奧硝唑、右旋奧硝唑及消旋奧硝唑?qū)π∈缶裆窠?jīng)系統(tǒng)的影響。
(1)左旋奧硝唑?qū)π∈笞园l(fā)活動的影響實驗設(shè)9個給藥組，左旋、右旋和消旋奧硝唑劑量均為40、80和160mg/kg，陽性對照組氯丙嗪劑量為3mg/kg，溶媒對照組給予等體積含丙二醇的0.9％氯化鈉注射液。小白鼠體重18-22g，雌雄各半，禁食8小時，每組10只，然后備組分別靜脈注射給藥，記錄給藥后0.5、1、2、3和4小時時的自發(fā)活動數(shù)。給藥體積為0.2ml/10g，給藥速度為0.2ml/10秒。
結(jié)果表明，劑量為160mg/kg時，與溶媒對照組相比，左旋奧硝唑給藥后0.5、1和2小時自發(fā)活動數(shù)明顯減少，3小時后逐漸恢復(fù)正常。右旋奧硝唑給藥后0.5、1、2、3和4小時自發(fā)活動數(shù)明顯減少，4小時后仍未恢復(fù)正常。消旋奧硝唑給藥后0.5、1、2和3小時自發(fā)活動數(shù)明顯減少，4小時后逐漸恢復(fù)正常。劑量為160mg/kg時，左旋奧硝唑與右旋奧硝唑給藥后0.5、1、2、3和4小時自發(fā)活動數(shù)有明顯差異；左旋奧硝唑與消旋奧硝唑給藥后1、2和3小時自發(fā)活動數(shù)有明顯差異。結(jié)果表明，160mg/kg的左旋奧硝唑?qū)π∈笞园l(fā)活動的抑制作用明顯小于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑。
劑量為80mg/kg時，與溶媒對照組相比，左旋奧硝唑給藥后0.5和1小時自發(fā)活動數(shù)明顯減少，2小時后逐漸恢復(fù)正常。右旋奧硝唑給藥后0.5、1、2、3和4小時自發(fā)活動數(shù)明顯減少，4小時后仍未恢復(fù)正常。消旋奧硝唑給藥后0.5、1和2小時自發(fā)活動數(shù)明顯減少，3小時后逐漸恢復(fù)正常。劑量為80mg/kg時，左旋奧硝唑與右旋奧硝唑給藥后0.5、1、2、3和4小時自發(fā)活動數(shù)有明顯差異；左旋奧硝唑與消旋奧硝唑給藥后自發(fā)活動數(shù)無明顯差異。結(jié)果表明，80mg/kg的左旋奧硝唑?qū)π∈笞园l(fā)活動的抑制作用明顯小于右旋奧硝唑。
劑量為40mg/kg時，與溶媒對照組相比，左旋奧硝唑給藥后對自發(fā)活動數(shù)無明顯減少。右旋奧硝唑給藥后0.5、1和2小時自發(fā)活動數(shù)明顯減少，3小時后逐漸恢復(fù)正常。消旋奧硝唑給藥后1小時自發(fā)活動數(shù)明顯減少，2小時后逐漸恢復(fù)正常。40mg/kg左旋奧硝唑與右旋奧硝唑給藥后0.5、1和2小時自發(fā)活動數(shù)有明顯差異；左旋奧硝唑與消旋奧硝唑給藥后自發(fā)活動數(shù)無明顯差異。結(jié)果表明，40mg/kg的左旋奧硝唑?qū)π∈笞园l(fā)活動的抑制作用明顯小于右旋奧硝唑。
(2)小鼠靜脈注射左旋奧硝唑的催眠作用小白鼠雌雄各半，禁食8小時。觀察給藥后小鼠翻正反射是否消失，記錄給藥后30分鐘內(nèi)每組翻正反射消失動物數(shù)。給藥體積為0.2ml/10g，給藥速度為0.2ml/10秒。
小鼠單獨注射40和80mg/kg的左旋、右旋和消旋奧硝唑后翻正反射均未消失，僅出現(xiàn)活動減少和安定癥狀。
小鼠單獨注射160mg/kg的左旋奧硝唑后翻正反射均未消失，而同劑量右旋和消旋奧硝唑組分別有10只和6只小鼠翻正反射消失，與左旋奧硝唑組相比有明顯差異。
(3)小鼠靜脈注射左旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉催眠作用的影響實驗設(shè)6個給藥組，左旋、右旋和消旋奧硝唑劑量均為40和80mg/kg，溶媒對照組給予等體積含丙二醇的0.9％氯化鈉注射液。小白鼠雌雄各半，禁食8小時，每組10只，給藥30分鐘后，小鼠腹腔注射硫賁妥鈉40mg/kg，記錄小鼠翻正反射消失時間和恢復(fù)時間。給藥體積為0.2ml/10g，給藥速度為0.2ml/10秒。
結(jié)果表明，劑量為40mg/kg時，與溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射左旋和消旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的潛伏期無明顯縮短作用；右旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的潛伏期有明顯縮短作用，其中左旋奧硝唑與右旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的潛伏期有明顯差異。與溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射左旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的持續(xù)時間無明顯延長作用，右旋和消旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的持續(xù)時間有明顯延長作用；其中，右旋和消旋奧硝唑組的睡眠持續(xù)時間比左旋奧硝唑組明顯延長。
劑量為80mg/kg時，與溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射左旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的潛伏期無明顯縮短作用；右旋和消旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的潛伏期有明顯縮短作用，其中左旋奧硝唑與右旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的潛伏期有明顯差異。與溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射左旋、右旋和消旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的持續(xù)時間有明顯延長作用；其中，右旋奧硝唑組的睡眠持續(xù)時間比左旋、消旋奧硝唑明顯延長。
以上結(jié)果表明，左旋奧硝唑?qū)α蛸S妥鈉引起睡眠的增強作用比右旋和消旋奧硝唑弱。
(4)小鼠靜脈注射左旋奧硝唑?qū)f(xié)調(diào)平衡運動的影響實驗設(shè)9個給藥組，左旋、右旋和消旋奧硝唑劑量均為40、80和160mg/kg，陽性對照組為氯丙嗪(3mg/kg)，溶媒對照組給予等體積含丙二醇的0.9％氯化鈉注射液。給藥體積為0.2ml/10g，給藥速度為0.2ml/10秒。
結(jié)果表明，與同一時間點溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射40和80mg/kg的左旋、右旋和消旋奧硝唑?qū)π∈蟮膮f(xié)調(diào)平衡運動無明顯影響。小鼠靜脈注射160mg/kg的左旋奧硝唑?qū)π∈蟮膮f(xié)調(diào)平衡運動無明顯影響，而160mg/kg的右旋和消旋奧硝唑?qū)π∈蟮膮f(xié)調(diào)平衡運動有明顯影響，跌落只數(shù)明顯增加。
上述試驗結(jié)果表明，左旋奧硝唑?qū)χ袠猩窠?jīng)的抑制作用比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑明顯減輕。
經(jīng)毒理學(xué)、藥效學(xué)、一般藥理學(xué)等試驗的結(jié)果可見左旋奧硝唑在毒性、中樞抑制方面比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑均低，用藥更加安全；且在厭氧菌感染的治療效果方面與消旋奧硝唑相比略好或基本一致。
由上述試驗得左旋奧硝唑在毒性、中樞抑制比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑均低，左旋奧硝唑在藥代動力學(xué)特性方面優(yōu)于消旋奧硝唑，，而左旋奧硝唑藥效與消旋奧硝唑相比略好或基本一致，故將左旋奧硝唑制為適合臨床使用的抗厭氧菌感染的藥物制劑更具有實用性。
本發(fā)明還提供含左旋奧硝唑為主藥的藥物制劑，包括口服制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑；靜脈給藥制劑，如小容量輸液制劑和大容量輸液制劑。
本發(fā)明中口服制劑可通過如下特征的制劑來解決，即該制劑含有左旋奧硝唑作為主藥，附加添加劑作為輔料。添加劑選自崩解劑、粘合劑、潤滑劑、填充劑中一種或幾種混合。根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的給藥劑量優(yōu)選為10～40mg/kg/天，更優(yōu)選為20～30mg/kg/天。
根據(jù)本發(fā)明制劑添加劑可為崩解劑、粘合劑、潤滑劑、填充劑中任意組合。其中填充劑優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、輕質(zhì)氧化鎂中的一種或幾種混合；潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂中一種或幾種混合；崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉中一種或幾種混合；粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精、蔗糖、糖漿、10-20％的明膠溶液、10％-25％的阿拉伯膠溶液、纖維素及其衍生物的一種或幾種混合。
優(yōu)選主藥左旋奧硝唑量為20-100％，更優(yōu)選為50-90％，進一步優(yōu)選為60-80％，最優(yōu)選為70％-75％。
優(yōu)選添加劑用量為0-80％，更優(yōu)選為50-90％，進一步優(yōu)選為60-80％，最優(yōu)選為70％-75％。優(yōu)選崩解劑用量為0.5％-5％，更優(yōu)選為0.8％-2％，特別優(yōu)選為1.0％-1.5％。優(yōu)選潤滑劑用量為0.3％-1.0％，更優(yōu)選為0.5％-0.9％。填充劑用量視制劑規(guī)格而定，粘合劑用量視具體生產(chǎn)中顆粒的流動性以及崩解情況而定。
具體制備方法如下將主料和輔料混合均勻后加入粘合劑制軟材，制粒，烘干，整粒，直接包裝可制為顆粒劑或加入潤滑劑混合均勻，壓片或充填膠囊；或直接將原料壓片或充填膠囊；片劑包衣或不包衣。其中崩解劑可外加、內(nèi)加或內(nèi)外加。
本發(fā)明中靜脈給藥制劑可通過如下特征的制劑來解決，即該制劑含有左旋奧硝唑作為主藥，加入不同的輔料可制為不同劑型的靜脈給藥制劑。加入輔料為滲透壓調(diào)節(jié)劑時可制為輸液制劑，優(yōu)選滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸亞鐵、葡萄糖酸鎂、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氫鈉、磷酸氫鉀、硫酸鎂、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨酸、麥芽糖、果糖的一種或幾種的任意配比組合，更優(yōu)選為氯化鈉、葡萄糖的一種或幾種的任意配比組合。加入輔料為有機溶媒時可制為針劑，優(yōu)選有機溶媒為丙二醇、乙醇或聚乙二醇，更優(yōu)選為丙二醇。根據(jù)本發(fā)明的靜脈給藥制劑的給藥劑量優(yōu)選為5～40mg/kg/天，更優(yōu)選為10～20mg/kg/天。
具體制備方法如下a.稱取左旋奧硝唑和輔料，加入部分注射用水，攪拌，溶解；b.用可供靜脈輸注的酸調(diào)pH，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪勻，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器的微孔濾膜(優(yōu)選0.45μm和0.22μm)精濾；c.灌封；d.滅菌。
本發(fā)明中所述滲透壓調(diào)節(jié)劑用量可根據(jù)等滲原理計算得到。有機溶媒的量為不小于2％ml/mg(與左旋奧硝唑量比較)。
本發(fā)明的制備工藝可行，產(chǎn)品質(zhì)量可靠，產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。
具體實施例方式
實施例1處方組成為(a)左旋奧硝唑 250mg/片(b)預(yù)膠化淀粉 80mg/片(c)羧甲基淀粉鈉4mg/片(d)硬脂酸鎂3mg/片以制成1000片左旋奧硝唑片劑為例，具體制備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑和預(yù)膠化淀粉混合均勻，加8％淀粉漿制軟材，制粒，烘干，整粒，向顆粒中加入處方量羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，壓片，用8％的歐巴代95％乙醇溶液包衣。
實施例2處方組成為(a)左旋奧硝唑250mg/片(b)淀粉 80mg/片(c)羧甲基淀粉鈉 4mg/片(d)硬脂酸粉 3mg/片以制成1000片左旋奧硝唑片劑為例，具體制備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑和淀粉混合均勻，加6％聚維酮水溶液制軟材，制粒，烘干，整粒，向顆粒中加入處方量滑石粉和羧甲基淀粉鈉混合均勻，壓片。
實施例4處方組成(a)左旋奧硝唑 250mg/粒(b)淀粉 45mg/粒(c)硬脂酸鎂 2mg/粒以制備1000粒左旋奧硝唑膠囊劑為例。具體制備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑和淀粉混合均勻，加6％淀粉漿制軟材，制粒，烘干，整粒，向顆粒中加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，充填膠囊。
實施例5(a)左旋奧硝唑 250mg/粒(b)微粉硅膠 30mg/粒
(c)預(yù)膠化淀粉 50mg/粒以制備1000粒左旋奧硝唑膠囊為例。具體制備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑和預(yù)膠化淀粉混合均勻，加8％聚維酮水溶液制軟材，制粒，烘干，整粒，向顆粒中加入處方量微粉硅膠混合均勻，充填膠囊。
實施例6處方組成(a)左旋奧硝唑 250mg/袋(b)甘露醇 250mg/袋(c)蔗糖 200mg/袋(d)羧甲基淀粉鈉 20mg/袋以制備1000袋左旋奧硝唑顆粒劑為例。具體制備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑、甘露醇、蔗糖和羧甲基淀粉鈉混合均勻，加8％淀粉漿制軟材，制粒，烘干，整粒，包裝。
實施例7處方組成為(a)左旋奧硝唑 5mg/ml(b)氯化鈉 8.30mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液制劑為例，具體制備方法是先稱取處方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40℃注射用水8L，攪拌，溶解；用0.1mol/L鹽酸調(diào)pH至4.0；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘。
實施例8
處方組成為(a)左旋奧硝唑 2.5mg/ml(b)氯化鈉 8.60mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液制劑為例，具體制備方法是先稱取處方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40℃注射用水8L，攪拌，溶解；用0.1mol/L枸櫞酸調(diào)pH至4.5；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘。
實施例9處方組成為(a)左旋奧硝唑 1.25mg/ml(b)氯化鈉 8.80mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液制劑為例，具體制備方法是先稱取處方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40℃注射用水8L，攪拌，溶解；用0.1mol/L乳酸調(diào)pH至3.5；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.2％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘。
實施例10處方組成(a)左旋奧硝唑 5mg/ml(b)葡萄糖 50mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制備100瓶左旋奧硝唑葡萄糖注射液為例。具體制備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑和葡萄糖溶于8L 45℃的注射用水中，用0.1mol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3.5。加45℃注射用水至全量。加0.15％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾，灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑葡萄糖注射液。
實施例11處方組成(a)左旋奧硝唑 5mg/ml(b)氯化鈉 4.2mg/ml(c)葡萄糖 25mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制備100瓶左旋奧硝唑甘油注射液為例。具體制備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑、氯化鈉和葡萄糖溶于8L 40℃的注射用水中，用0.1mol/L的酒石酸，調(diào)節(jié)pH至4.5。加40℃注射用水至全量。加0.10％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾，灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑氯化鈉葡萄糖注射液。
實施例12處方組成(a)左旋奧硝唑 25mg/ml(b)丙二醇 0.5ml/ml(c)注射用水加至 10ml以制備100瓶左旋奧硝唑注射液為例。具體制備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑，溶于處方量的約45℃的丙二醇中，加入100ml的45℃注射用水，攪勻；用0.1mol/L的鹽酸調(diào)pH至4.5，溶解后，加45℃注射用水至全量；加入0.1％針用活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾；灌封于安瓿瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑注射液。
權(quán)利要求
1.左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于左旋奧硝唑制為適合臨床使用的抗厭氧菌感染的藥物制劑，包括口服制劑和靜脈注射制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述口服制劑為片劑或膠囊劑，其給藥劑量優(yōu)選為10～40mg/kg/天，更優(yōu)選為20～30mg/kg/天。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述靜脈注射制劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液、甘露醇注射液，其給藥劑量優(yōu)選為5～40mg/kg/天，更優(yōu)選為10～20mg/kg/天。
5.一種抗厭氧菌感染藥物制劑，其中主要含有左旋奧硝唑作為活性成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑為口服制劑或靜脈注射制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述口服制劑為片劑或膠囊劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述靜脈注射制劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液、甘露醇注射液。
全文摘要
本發(fā)明提供了左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應(yīng)用。試驗證明左旋奧硝唑在毒性、中樞抑制比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑均低，左旋奧硝唑在藥代動力學(xué)特性方面優(yōu)于消旋奧硝唑，而左旋奧硝唑藥效與消旋奧硝唑相比略好或基本一致。本發(fā)明還特別涉及將左旋奧硝唑制成適用于臨床使用的抗厭氧菌感染藥物制劑的制備方法。
文檔編號A61K31/4164GK1686117SQ200510068478
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月28日
發(fā)明者張倉, 滕再進, 李莉 申請人:南京圣和藥業(yè)有限公司