專利名稱：一種注射用左卡尼汀及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物注射劑，特別涉及一種注射用左卡尼汀及其制備方法。
背景技術(shù)：
左卡尼汀，又稱左旋肉堿，是一種廣泛存在于肌體組織內(nèi)的特殊氨基酸，是人類及動物必需的營養(yǎng)物質(zhì)，是類維生素營養(yǎng)素，相當于維生素B族(維生素BT)。研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀是一種與動物體內(nèi)脂肪酸代謝有關(guān)的化合物，它的基本功能是輔助長鏈脂肪酸穿透線粒體內(nèi)膜進行β-氧化的載體。左卡尼汀是一種必需營養(yǎng)素，其功能與活體器官和組織的代謝密切相關(guān)。人們還發(fā)現(xiàn)，用外源性左卡尼汀治療某些疾病，可改善臨床癥狀。1973年Engel報道首例左卡尼汀缺陷癥并開始用左卡尼汀進行治療，直到1984年才明確左卡尼汀是一種很重要的營養(yǎng)劑。
早在60年代，D，L-肉堿作為胃藥已用于臨床，主要用于助消化，增進食欲。后來發(fā)現(xiàn)只有L-肉堿起作用、D-肉堿有拮抗作用，因此逐漸為左旋肉堿所替代。左旋肉堿的臨床研究是從1973年Engel報道了首例肉堿缺乏癥開始的。左旋肉堿可廣泛用于各種缺血性心臟病的治療。對于一般缺血性心臟病的治療，左旋肉堿的用量為每天1-3g。對于急性心肌梗塞、急性心力衰竭，需每天3-6g。臨床證明冠心病患者試用左卡尼汀治療的初步結(jié)果也是積極的。對于心絞痛患者，左卡尼汀能提高運動能量，降低ST段下降程度，減少心絞痛發(fā)作頻率和硝酸甘油的使用。另外，左卡尼汀對于休克、急慢性心功不全、心肌炎、心率失常都有較好作用。腎病及糖尿病引發(fā)的腎衰患者由于長期的血液透析導致肉堿缺乏，這些病人補充肉堿是必需的。肉堿可用于肝病患者的輔助治療，其機理是肉堿可減少肝病患者的血氨濃度，降低門脈高壓，減少脂類在肝中積累，左卡尼汀還可以降血脂、減肥、治療血管疾病。它的另一個重要應(yīng)用是用于手術(shù)或胃腸瘺惡性腫瘤接受全腸外營養(yǎng)支持的病人和新生兒。
隨著科學的不斷發(fā)展，左卡尼汀在營養(yǎng)保健、減肥健美、醫(yī)學治療及飼料添加方面有新的研究成果，具有廣闊的市場前景。目前主要用于原發(fā)和繼發(fā)左卡尼汀缺乏。休克、急、慢性心功能不全、缺血性心肌病、心肌炎、心律失常、心絞痛、心肌梗塞；急、慢性肝炎，肝硬化，慢性肝功能不全的輔助治療；缺血性腦血管疾病；肌肉萎縮；糖尿病；慢性尿毒癥尤其是長期透析的病人；全腸外營養(yǎng)和創(chuàng)傷。另外還用于減少抗腫瘤藥物對心臟毒性和減少丙戊酸的毒性(REYE-LIKE綜合癥)；新生兒營養(yǎng)不良，產(chǎn)后子宮收縮不良的輔助治療。
目前已有左卡尼汀注射液產(chǎn)品上市，但左卡尼汀注射液配方不合理，制劑工藝復雜，產(chǎn)品不穩(wěn)定，為解決上述問題，同時便于攜帶和貯存，本發(fā)明提供了注射用左卡尼汀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種注射用左卡尼汀，其配方組成如下主輔料名稱規(guī)格1g 規(guī)格0.5g左卡尼汀 1000g 500g甘露醇1400g 700g1mol/L鹽酸溶液適量 適量注射用水 加至10000ml加至5000ml1000瓶其制備工藝為1稱取甘露醇1400(0.5g規(guī)格為700g)置配料罐中，加注射用水至8000ml(0.5規(guī)格為4000ml)，攪拌溶解。
2往配料罐中加入1000g左卡尼汀(0.5g規(guī)格為500g)，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入0.1％(w/v)的針用活性炭，攪拌吸附20～30分鐘，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調(diào)pH值為6.0～6.5，加注射用水至10000ml(0.5g規(guī)格為5000ml)，測含量，確定裝量。
3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格后分裝，每瓶約10ml(0.5g規(guī)格約為5ml)，加塞。
4冷凍干燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最后50℃再干燥5小時。
5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的注射用左卡尼汀的質(zhì)量控制方法，包括以下步驟①性狀(包括外觀色澤、比旋度)、②鑒別項(采用兩種方法化學鑒別和高效液相色譜法鑒別)、③檢查項(包括酸度、溶液的澄清度與顏色、水分、有關(guān)物質(zhì)、澄明度、裝量差異、熱原、無菌)④含量測定。
對本發(fā)明的注射用左卡尼汀進行了穩(wěn)定性試驗研究，結(jié)果表明，其穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)品的主要性質(zhì)，進行了穩(wěn)定性影響因素(包括光照、高溫60℃)試驗，同時考察了包裝條件，依據(jù)中國藥典2000年版二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性指導原則，藥物制劑中(關(guān)于注射劑)穩(wěn)定性重點考察項目有外觀色澤、pH值、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)及含量，本品為左卡尼汀加適量賦形劑的無菌凍干品，且本品原料藥吸濕性強，在此基礎(chǔ)上，我們將水分也訂入了標準中，且在穩(wěn)定性考察試驗中，進行測定。
試驗結(jié)果表明注射用左卡尼汀的各項檢查指標均無明顯差異，有關(guān)物中的雜質(zhì)種類和相對含量均無明顯變化，各項指標符合規(guī)定。
12個月以后的室溫長期留樣試驗也表明，各項指標符合規(guī)定。
本發(fā)明的優(yōu)點在于，配方中加入了甘露醇和鹽酸溶液，其作用分別為穩(wěn)定性的冷凍干燥支架，和PH調(diào)節(jié)劑。加入兩者后，使本發(fā)明配方的制劑穩(wěn)定而有效，延長了貯存期，便于攜帶和使用，同時制劑工藝有了改進，調(diào)pH值為6.0～6.5，最好為6.25。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1左卡尼汀1000g甘露醇 1400g1mol/L鹽酸溶液 適量注射用水加至10000ml
制成1000瓶其制備工藝為1稱取甘露醇1400g置配料罐中，加注射用水至8000ml，攪拌溶解。
2往配料罐中加入1000g左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入0.1％(w/v)的針用活性炭，攪拌吸附20～30分鐘，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調(diào)pH值為6.0～6.5，加注射用水至10000ml，測含量，確定裝量。
3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格后分裝，每瓶約10ml，加塞。
4冷凍干燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最后50℃再干燥5小時。
5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
實施例2左卡尼汀500g甘露醇 700g1mol/L鹽酸溶液 適量注射用水加至5000ml1000瓶其制備工藝為1稱取甘露醇700g置配料罐中，加注射用水至4000ml，攪拌溶解。
2往配料罐中加入500g左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入0.1％(w/v)的針用活性炭，攪拌吸附20～30分鐘，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調(diào)pH值為6.0～6.5，加注射用水至5000ml，測含量，確定裝量。
3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格后分裝，每瓶約5ml，加塞。
4冷凍干燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最后50℃再干燥5小時。
5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
權(quán)利要求
1.一種注射用左卡尼汀制劑。
2.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，含有左卡尼汀，甘露醇，PH調(diào)節(jié)劑，注射用溶劑。
3.權(quán)利要求2的制劑，其特征在于，所述PH調(diào)節(jié)劑為酸性物質(zhì)。
4.權(quán)利要求3的制劑，其特征在于，所述酸性物質(zhì)為鹽酸。
5.權(quán)利要求2的制劑，其特征在于，所述注射用溶劑為注射用水。
6.權(quán)利要求2的制劑，其特征在于，該注射劑的配方組成為左卡尼汀 1000g或500g甘露醇1400g或700g1mol/L鹽酸溶液適量注射用水 加至10000ml或加至5000ml
7.權(quán)利要求6的制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1稱取甘露醇置配料罐中，加注射用水攪拌溶解；2往配料罐中加入左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，攪拌吸附，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調(diào)pH值為6.0～6.5，加注射用水，測含量，確定裝量；3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格后分裝；4冷凍干燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最后50℃再干燥5小時；5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1稱取甘露醇1400或700g置配料罐中，加注射用水至8000ml或4000ml，攪拌溶解；2往配料罐中加入1000g左卡尼汀或500g，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入0.1％的針用活性炭，攪拌吸附20～30分鐘，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調(diào)pH值為6.0～6.5，加注射用水至10000ml或5000ml，測含量，確定裝量；3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格后分裝，每瓶約10ml或5ml，加塞；4冷凍干燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最后50℃再干燥5小時；5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
9.權(quán)利要求6的制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，包括以下步驟①性狀，包括觀察外觀色澤和比旋度；②鑒別項，采用兩種方法化學鑒別和高效液相色譜法鑒別法；③檢查項，包括酸度，溶液的澄清度與顏色，水分，有關(guān)物質(zhì)，澄明度，裝量差異，熱原和無菌檢查；
10.權(quán)利要求9的制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，還包括含量測定步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用左卡尼汀及其制備方法，該注射劑的配方組成為左卡尼汀1000g或500g；甘露醇1400g或700g1mol/L；鹽酸溶液適量；注射用水加至10000ml或加至5000ml；工藝方法為1.稱取甘露醇置配料罐中，加注射用水攪拌溶解；2.往配料罐中加入左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，攪拌吸附，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調(diào)pH值為6.0～6.5，加注射用水，測含量，確定裝量；3.用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格后分裝；4.冷凍干燥－45℃～－40℃預凍3～5小時，－10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最后50℃再干燥5小時；5.壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
文檔編號A61P3/02GK1864673SQ20051007062
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日
發(fā)明者曾列丹 申請人:曾列丹