專利名稱：用于腸胃外給藥的延遲釋放制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是申請(qǐng)?zhí)枮?7181303.5，申請(qǐng)日為1997年12月2日，發(fā)明題目為“用于固體或半固體制劑局部給藥的裝置和用于腸胃外給藥的延遲釋放制劑和制備方法”專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及可進(jìn)行非液體藥物制劑導(dǎo)向治療的治療方法以及設(shè)計(jì)用于實(shí)施該方法的制劑和裝置。
當(dāng)希望活性成分(AP)被導(dǎo)向其作用部位時(shí)，使用局部治療或給藥的優(yōu)點(diǎn)是已知的。另一方面，已經(jīng)證明藥物的口服給藥或腸胃外給藥及其全身擴(kuò)散在某些情況下不能產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果。此外，即使是在要進(jìn)行全身治療的情況下，尤其是在延遲釋放制劑的情況下，把制劑插入合適的部位也是有益的。
除了局部功效的改進(jìn)之外，相對(duì)于全身治療，局部治療首先使得在AP的存在無用或有害的身體部位上的劑量和副作用(尤其是與AP相關(guān)的)減小。
這樣，藥物的局部施用使得產(chǎn)品的治療指數(shù)提高，同時(shí)減少(如果需要)了其全身毒性和全身影響的風(fēng)險(xiǎn)。
皮、眼、鼻竇、肺部或甚至胃或直腸的局部形式是利用局部給藥首選的非腸胃外形式。當(dāng)制劑的貯存部位相當(dāng)難以達(dá)到或需要侵入形式時(shí)，和當(dāng)必須重復(fù)治療，或甚至長期治療時(shí)，即使已知靶向治療的優(yōu)點(diǎn)，實(shí)踐中它的使用碰到了重復(fù)治療行為的困難或甚至是不舒服。
另一方面，已知使用持續(xù)釋放或延遲釋放制劑的優(yōu)點(diǎn)，這種制劑使得在一次給藥中給予病人幾天、幾周或幾個(gè)月的藥物。
當(dāng)治療的執(zhí)行不是依靠病人或護(hù)理人員而是依靠制劑時(shí)，這種延遲釋放形式提高了方便性。事實(shí)上，就藥物的服用而言，這種持續(xù)釋放提高了患者的舒適度，使患者不再受他/她的治療的約束，同時(shí)持續(xù)地接受了有規(guī)律和不波動(dòng)的劑量。
延遲釋放形式的發(fā)展導(dǎo)致專家考慮其局部使用，尤其是在上述儲(chǔ)存部位相對(duì)難以接近的情況下。這樣，延遲釋放形式避免了重復(fù)給藥或甚至是外科手術(shù)。按這種方法，有可能希望藥物在較長的時(shí)間內(nèi)顯著地局部集中而沒有明顯的全身劑量，這樣副作用就較低。對(duì)通過全身途徑施用時(shí)迅速發(fā)生代謝或半衰期較短的產(chǎn)品，這種方案尤其有用。
在身體內(nèi)，這樣就可以實(shí)現(xiàn)靶向的、延長釋放的治療，如延遲釋放的類皮質(zhì)激素的關(guān)節(jié)內(nèi)或周邊注射。癌和尤其是實(shí)體腫瘤是這些局部形式的選擇，它使得細(xì)胞毒性的或抗腫瘤化合物的總注射劑量降低，而同時(shí)提高了所治療腫瘤區(qū)中的濃度。這樣就能避免這種類型的治療的嚴(yán)重副作用。
基質(zhì)藥物提出了基于膠原的延遲釋放制劑，它能進(jìn)行腫瘤內(nèi)注射(IntraDose CDDP-順鉑)。這種制劑借助于3cc注射器注射到癌或皮損傷中，對(duì)于更難達(dá)到的區(qū)域可能使用活組織檢查針給藥。這樣，可達(dá)2ml的粘性液體就限制在最初比較容易的(外周)部位或手術(shù)后治療。
也可以提到MITSUI專利(FR 2497661；JP 562737)，該專利描述了一種用于局部作用的小桿或針形聚丙交酯-聚乙交酯(PLGA)，它使得可以在切除術(shù)之前或之后直接植入身體內(nèi)部的區(qū)域或器官內(nèi)，例如，腫瘤區(qū)。
Gliadel形式(Guildford)是基于載體形式的聚酐的制劑，該制劑包含亞硝脲氮芥并能夠如在腦部腫瘤(成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)外科手術(shù)時(shí)施予。
在目前的醫(yī)學(xué)技術(shù)狀態(tài)下，這些在身體內(nèi)部的靶向治療更經(jīng)常地與嚴(yán)重的外科手術(shù)相結(jié)合。它們受益于制劑的遲延作用，但是不容易重復(fù)。
目前也進(jìn)行化學(xué)栓塞手術(shù)，該手術(shù)包括將懸浮液(微球)、凝膠或膠及其溶劑注射進(jìn)脈管中，它們能夠阻塞營養(yǎng)血管并釋放活性成分進(jìn)入腫瘤。在注射載體離開后，通過沉積作用獲得閉塞。這種技術(shù)使用透照經(jīng)皮血管成形術(shù)導(dǎo)管以將流體引入脈管。
在某些體腔中和更易接近的身體部位中也有延遲釋放形式的局部使用。
Ocusert系統(tǒng)(Alza)是柔韌的橢圓形眼用插入物，該插入物形成延遲釋放儲(chǔ)庫裝置，該裝置包含乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜并可含有如毛果蕓香堿。
將這種裝置置于結(jié)膜囊中，并按照零級(jí)曲線釋放其產(chǎn)物。延遲釋放形式使得可以顯著地減少達(dá)到相同的對(duì)眼內(nèi)壓的效果所必須的劑量。由于使用了延遲釋放形式，與局部滴劑相比較，在治療青光眼中毛果蕓香堿的治療功效提高了8-10倍。
美國專利3,545,439(其內(nèi)容引入本文作為參考)描述了一種陰道內(nèi)延遲釋放形式，該形式是使用硅氧烷高彈體制備的圓環(huán)，它可以在幾周內(nèi)釋放藥物。
在這種情況下，對(duì)陰道粘膜的局部延遲釋放給藥也可以(根據(jù)活性成分)獲得全身效果(避孕)。
由Bukh Meditee描述的醫(yī)學(xué)裝置(國際專利申請(qǐng)PCT No.WO89/03232，其內(nèi)容引入本文作為參考)可以將基質(zhì)延遲釋放形式導(dǎo)入體腔中，其中延遲釋放形式是由水穿透性弱的物質(zhì)制備的并包含活性成分。
這樣，與該裝置相結(jié)合的延遲釋放形式就可以在局部水平和所述裝置插入時(shí)段內(nèi)釋放活性成分。例如，它描述了用于進(jìn)入膀胱尿道開口的導(dǎo)管與能阻止尿道感染的抗生素的延遲釋放形式的結(jié)合。
對(duì)于大量液體形式，可以使用某些局部注射的現(xiàn)有方法。例如，C.R.BARD從尿道內(nèi)技術(shù)開始，研制出了一種制劑(經(jīng)尿道釋放藥盒)，該制劑是包含在戊二醛中的膠原溶液的注射器，可以容易粘在膜下注射2.5-7.5ml的體積，在治療失禁的整形外科中這些物質(zhì)形成了沒有活性成分的植入物。
管腔內(nèi)血管系統(tǒng)的發(fā)展導(dǎo)致了允許活性成分在其末端局部釋放的導(dǎo)管的產(chǎn)生。與簡單地釋放液體的導(dǎo)管不同，局部給藥可以通過雙囊或具有多個(gè)孔的多孔導(dǎo)管進(jìn)行。然而，這種局部給藥方法受導(dǎo)管插入時(shí)間的限制。穿透壁所必要的溶液壓力也提出了耐受性問題。
對(duì)于液態(tài)溶液，真正的局部注射可以在壁中借助于注射系統(tǒng)與囊(Interventional Technologies)結(jié)合或具有可收縮針(Bavarian Medicaltechnologies)的導(dǎo)管獲得。然而，用這些直接的液體形式藥物，藥物釋放不會(huì)延長太多。
該裝置的一部分有時(shí)可以留在局部位點(diǎn)，這樣與延遲釋放形式相結(jié)合。這是斯滕特固定模，例如用于在血管成形術(shù)中以避免在狹窄，它可由包含活性成分的層覆蓋，這有時(shí)有延遲釋放效果。這存在兩個(gè)重要的問題，第一個(gè)是被釋放藥物對(duì)用于“包衣”的特定過程的適應(yīng)性。第二個(gè)是由斯滕特固定模提供的空間和表面限制總劑量。
例如，對(duì)于肝素，某些研究提到局部治療以避免全身副作用的意義。按照這些研究，肝素抑制了內(nèi)皮破壞后平滑肌細(xì)胞的增殖。在接近皮膚或脈管外部局部延遲釋放的全身給藥總是導(dǎo)致新內(nèi)膜增殖的減少，但是局部形式是唯一沒有全身凝聚問題的形式。
甚至可能提到滲透泵，它用于使遲延的局部給藥有效，其主要缺點(diǎn)是需要手術(shù)植入。因?yàn)檫@個(gè)原因，它們目前不用于人。
所有這些例子確實(shí)顯示了靶向治療所帶來的利益，尤其是在可以延長給藥時(shí)間的情況下。
然而，這些技術(shù)方案都有某些缺點(diǎn)，其中最重要的是缺乏所保持溶液的多樣性、與在藥物釋放時(shí)期完全或部分保持插入的特定裝置的聯(lián)系和活性成分劑量的可注射體積的限制。
這些方案中的每一種僅可能在要治療的身體的特定部位治療一種或幾種特定病癥。
相對(duì)于被稱為第二代的“前藥”和載體(脂質(zhì)體...)或相對(duì)于被稱為第三代的大分子識(shí)別系統(tǒng)或“部位特異性”活化，有時(shí)局部給藥的向量化(vectorization)被描述為第一代。然而，這些方案比目前的局部給藥技術(shù)更是十分特異性的，不總是適用的，有時(shí)不是十分精確。
本發(fā)明的目的在于提出解決局部給藥的或通過柔韌的內(nèi)鏡外科技術(shù)(纖維內(nèi)鏡)或堅(jiān)硬的內(nèi)鏡外科技術(shù)(內(nèi)鏡檢查)向量化的以及介入性放射學(xué)(活性或非活性的導(dǎo)管)的目前主要缺點(diǎn)的方法。
非分散性的固體和半固體制劑有為相當(dāng)于治療劑量的活性成分提供最小體積的優(yōu)勢。這樣，固體和半固體的延遲釋放形式使得可以以幾微升的體積進(jìn)行幾天的治療。
治療劑的局部給藥使得產(chǎn)生相同效果的總治療劑量明顯地降低。
這樣，固體或半固體的延遲釋放形式和局部給藥結(jié)合導(dǎo)致尤其適于以時(shí)間的空間間隔方式局部沉積的微劑量的產(chǎn)生。
運(yùn)用于血管內(nèi)或腔內(nèi)器械操作法領(lǐng)域和最小侵入外科手術(shù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的成象、光學(xué)和微技術(shù)的發(fā)展導(dǎo)致設(shè)計(jì)了越來越精細(xì)和越來越精確的工具，這些工具使得可在身體內(nèi)非常深的局部以最小創(chuàng)傷介入，這樣成倍增加了可及部位。
這樣，本發(fā)明提出了適應(yīng)于這些發(fā)展與藥物和醫(yī)學(xué)技術(shù)的小型化的一種方法、一種裝置和一種制劑。
用于將包含在固體或半固體制劑中的活性成分植入或插入身體的精確給藥部位的本發(fā)明方法，特征在于它包括獲取固體或半固體制劑、將這種制劑裝載進(jìn)可在身體外部操作的裝置中、將所述裝置運(yùn)至所述儲(chǔ)存部位(在這種介入水平的常規(guī)工具內(nèi)部)、通過操作所述裝置插入或植入所述制劑。
本發(fā)明的其它特性有-所述儲(chǔ)存部位是用注射器或常規(guī)皮下套針不可及的，-所述固體或半固體制劑一旦填充進(jìn)所述裝置具有細(xì)而長的形狀，-所述裝置細(xì)而長以便能移進(jìn)所述常規(guī)介入工具，-所述固體或半固體制劑是延遲釋放制劑，-所述細(xì)而長的形狀的最小長度直徑比為10，-所述裝置包含確切地適應(yīng)所說形狀的所說制劑，-所述形狀和所述裝置是圓柱形的，-所述植入通過腔通道發(fā)生于身體的組織、粘膜或內(nèi)壁中，-所述植入通過脈管、動(dòng)脈或靜脈途徑發(fā)生于身體的組織、粘膜或內(nèi)壁中，-所述植入通過外科途徑發(fā)生于組織、腫瘤或病灶區(qū)域中，-所述插入通過腔通道發(fā)生于體腔或器官之中，-所述插入通過侵入或外科途徑發(fā)生于體腔或器官或組織之中，-所述活性成分是抗炎劑，-所述活性成分是肽或肽類似物，-所述活性成分是抗癌產(chǎn)物，-所述活性成分是2個(gè)或更多個(gè)活性成分的混合物。
本發(fā)明也涉及-一種治療方法，其中將在固體或半固體制劑中的活性成分插入到體腔中以使活性成分釋放在所述腔表面的體液中，并且能局部作用于所述體液的流經(jīng)部位，-一種治療方法，其中將在固體或半固體制劑中的活性成分植入進(jìn)身體的粘膜或內(nèi)分泌組織，釋放所述活性成分并與天然流體一起分泌，能局部作用于流經(jīng)部位，-一種治療方法，其中來自植入體給藥部位的所述活性成分具有局部和/或全身作用，-一種ORL疾病的治療方法，其中將在固體或半固體制劑中的活性成分引入面部腔室中或覆蓋它的粘膜中，-一種治療方法，其中所述活性成分是類皮質(zhì)激素，-一種治療疾病或處理脈管、靜脈或動(dòng)脈的方法，其中將在固體或半固體制劑中的活性成分通過管腔內(nèi)注射引入脈管壁內(nèi)或其周圍。
本發(fā)明的藥物和醫(yī)學(xué)方面一起致力于尋求一種靈巧的和小型化的系統(tǒng)，通過經(jīng)皮血管成形術(shù)的導(dǎo)管、內(nèi)鏡或任何足夠薄和長以達(dá)到給藥區(qū)域的其它侵入裝置，這種系統(tǒng)在身體的任一區(qū)域中易于放置并操作。在給藥裝置中的制劑的形狀(細(xì)而長)有利于其局部施用。這種系統(tǒng)在其藥物與醫(yī)學(xué)方面的這種特征使其具有廣泛用途。
如果將插入理解為一種沉積于表面的形式，將植入理解為注射進(jìn)組織，就能將有靶向的(甚至是延長的)治療插入身體內(nèi)部的一個(gè)天然的腔中，如果這種腔能夠作為天然的儲(chǔ)存庫，這就是說，如果藥物施用的形式使得其至少在其釋放時(shí)間中可以停留在體腔中。這種形式可能所希望的有利于用該裝置沉積的拉長形式或沉積后的變化形式。
這樣，裝置和制劑的形狀對(duì)插入?yún)^(qū)域不象Ocusert、陰道環(huán)或斯滕特氏固定模那樣適應(yīng)。然而制劑的形狀給藥之后可以變化以有利于其局部保持，在其給藥之后，制劑不與沉積裝置的全部和部分結(jié)合，而是其自身留在沉積部位。
對(duì)于特定的需要和治療時(shí)期，如果不希望插入身體的天然腔中，也能將靶向的或甚至是延長的治療植入身體靶組織的內(nèi)部以使得其可以在釋放時(shí)期給藥。
利用與常規(guī)工具結(jié)合的裝置，可以通過經(jīng)皮途徑、或脈管或腔途徑植入粘膜或體壁、或通過外科途徑植入靶組織中。
延遲釋放形式的插入使得可以進(jìn)行局部的、表面的或外部的治療，而且可以靶向于深層，甚至產(chǎn)生全身作用，例如，沉積于粘膜。
同樣，延遲釋放形式的植入可以進(jìn)行全身治療，而且可以通過局部超濃集或分泌進(jìn)行靶向性治療。
這樣，按照治療應(yīng)用和區(qū)域，插入如植入可以是一種全身的解決方法、一種內(nèi)部的局部解決方法、或是外部的靶向性解決方法。
用于本發(fā)明方法的即刻或延遲釋放的固體或半固體制劑可能是任何固體或半固體制劑，即任何能制備出來或包裝成與該方法和注射裝置相容的形式和體積的制劑。
這樣，對(duì)于固體或半固體制劑，優(yōu)選的是產(chǎn)自下列物質(zhì)的制劑生物可降解的賦形劑(如無機(jī)鹽(鈣、鎂、鉍、鋅))；脂類；碳水化合物(多糖類、蔗糖、葡萄糖、瓊脂糖、糊精、環(huán)糊精以及混合物)；蛋白質(zhì)(明膠、改性膠原、白蛋白、酪蛋白，衍生物和混合物)；天然和合成聚合物(聚異丁酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA)、聚酯、聚己內(nèi)酰胺、聚乙二醇、聚丙二醇、Pluronics、聚酸酐及其混合物)。
不使用賦形劑或與少量可注射賦形劑(甘露醇、透明質(zhì)酸、纖維素衍生物類型等)結(jié)合，也可能制備固體或半固體制劑。
可以通過把活性成分與或不與賦形劑、水、有機(jī)溶劑、油或任何其它能產(chǎn)生半固體形式的可注射的液體相混合產(chǎn)生半固體制劑。
固體或半固體制劑可以是即刻釋放型或延遲釋放型制劑。
可以按如在SCRAS專利(固體藥物組合物的釋放WO 96/07397)中所描述的方法產(chǎn)生固體的即刻制劑?？梢园凑沼蒘CRAS專利(從固體和半固體的藥物組合物持續(xù)釋放肽WO 96/07398，其內(nèi)容引入本文作為參考)所要求的制劑和方法產(chǎn)生延遲釋放型半固體和固體制劑。
固體和半固體制劑優(yōu)選地按照加入大于20％或甚至大于40％的高濃度的活性成分、優(yōu)選地大于50％并達(dá)到100％的活性成分的方法產(chǎn)生。
在其沉積之前，按照本發(fā)明的非分散性固體制劑具有細(xì)而長的形狀桿狀、植入片狀、丸狀、棍狀或針狀以能導(dǎo)入植入裝置內(nèi)部，如果需要(視注射進(jìn)身體的深度而定)，這種植入裝置自身要能處于內(nèi)鏡或?qū)Ч軆?nèi)部。分散性的固體制劑(粉，球)可在裝置中縱向排列。
這樣，在該裝置中的固體制劑優(yōu)選地有3mm的最大直徑，優(yōu)選地為小于2.5mm的直徑或甚至小于2mm的直徑，優(yōu)選地小于1mm。根據(jù)總劑量，尤其是對(duì)于即刻制劑或短期或低劑量制劑(小于0.1mg/天)，固體制劑的直徑更小并可能達(dá)到0.1mm。
在某些情況下，對(duì)最小的直徑來說，可能具有有利于深的局部插入的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)；然而，用導(dǎo)管和內(nèi)鏡時(shí)，更大直徑?jīng)]有與在套針類型表面注射(Zoladex，由Zeneca注冊(cè)的商標(biāo))或小套針(自動(dòng)注射器，Retro-injector無針腸胃外導(dǎo)入裝置WO 96/08289，其內(nèi)容引入本文作為參考)的情況下相同缺點(diǎn)(尤其是從病人的舒適方面來看)，或因?yàn)獒t(yī)療裝置的使用而必須局部或全身麻醉的缺點(diǎn)，或因?yàn)樯钪踩雲(yún)^(qū)域不如皮膚敏感帶來的缺點(diǎn)。
固體形式可能有幾厘米的長度，通常小于3cm，優(yōu)選地小于2cm，并適宜于儲(chǔ)存區(qū)域的空間。
固體形式優(yōu)選地是圓柱形的并通過擠塑技術(shù)獲得。
在允許通過本發(fā)明的裝置的針進(jìn)行深度注射的情況下，按照本發(fā)明的半固體形式具有足夠高的粘度以包含高濃度的活性成分(優(yōu)選地大于20％)并保持均一。
半固體形成可能是凝膠、油、糊狀物或任何其它在液體載體中的活性成分半固體分散體。
半固體形式的總體積小，通常小于300μl，優(yōu)選地小于100μl或小于50μl。
按照本發(fā)明的方法和裝置優(yōu)選地使用可注射的賦形劑，該賦形劑是生物可降解的或通常在體液中溶解或消除。
然而，當(dāng)部位和沉積工具容易導(dǎo)致所述裝置或所述制劑在其作用之后被取出，這就是說用于插入而不是植入時(shí)，該方法可能使用基于非生物可降解的、生物相容性的生物材料的裝置或制劑。象與深度局部給藥相容的其他固體形式，該裝置或制劑有細(xì)而拉長的形狀。例如，Norplant聚硅氧烷植入體、Hydromed公司的PHEMA儲(chǔ)庫系統(tǒng)，甚至Alza公司的Duros滲透泵。
按照本發(fā)明的裝置適合與定位深度插入或植入裝置相關(guān)的固體或半固體制劑。
本發(fā)明的用于將在固體或半固體制劑中的活性成分植入或插入身體的精確給藥部位的裝置，特征在于它包括置于患者身體內(nèi)部的部分，后者具有包裝固體或半固體形式的機(jī)構(gòu)、定位到儲(chǔ)存部位的機(jī)構(gòu)、在儲(chǔ)存部位注射或插入的機(jī)構(gòu)以及注射或插入之后的退出機(jī)構(gòu)，以及留在外部的部分，其具有操作該裝置的機(jī)構(gòu)。
按照其它特征-固體或半固體形式的包裝機(jī)構(gòu)也是定位和注射的機(jī)構(gòu)，-所述機(jī)構(gòu)包括可以在套針或?qū)Ч苤胁僮鞯膶?dǎo)向裝置內(nèi)部的活塞，-包裝、定位與注射的機(jī)構(gòu)是一種針，-所述針在操作時(shí)可以通過彈性預(yù)成型或預(yù)加應(yīng)力或通過機(jī)械機(jī)構(gòu)相對(duì)裝置而被定向，-該裝置的外部操作機(jī)構(gòu)使得可以依次進(jìn)行針的注射、活塞進(jìn)展到針的斜面以沉積固體或半固體形式、活塞周圍針的退出以及針與活塞一起退出，-利用外部機(jī)構(gòu)的這些順序操作是遙控的，依次借助于兩個(gè)可移動(dòng)的止擋，第一個(gè)安置在與活塞共軸的推動(dòng)鈕上，第二個(gè)是插入于導(dǎo)向裝置和推動(dòng)鈕之間的管狀件。
可以直接使用該裝置或與用于局部治療醫(yī)療儀器(內(nèi)窺鏡、纖維鏡、管、導(dǎo)管、長釘、充氣器、套管、穿孔器、套針...)結(jié)合使用。
在局部水平將裝置導(dǎo)入，使得可以進(jìn)行半固體或固體形式的插入或植入。該裝置在沉積之后立即退出。
如同制劑一樣，本發(fā)明方法所使用的用于固體或半固體制劑深度局部給藥的裝置是多用途的，體積小，具有適宜的細(xì)而拉長的形狀。
這樣，該裝置優(yōu)選地有3mm的最大直徑，優(yōu)選地為小于2.5mm的直徑或甚至小于2mm的直徑。根據(jù)不同的制劑，該裝置的直徑可以更小并可能達(dá)到0.3mm。
在纖維鏡或內(nèi)鏡(包含，例如，4個(gè)通道(視頻、儀器、液體的導(dǎo)入與退出、照明光學(xué)纖維))中，如同常規(guī)工具(活組織檢查細(xì)探鉗)一樣，插入或植入裝置可以占據(jù)儀器通道，這釋放了流體導(dǎo)入的通道，或甚至使得其可以消去。在這種情況下，該裝置具有小于2mm的直徑是可能的；例如，某些儀器具有1.7mm的直徑。
在導(dǎo)管中，如同插入斯滕特固定模裝置一樣，插入或植入裝置可以占據(jù)通道，并由外部原地操作。在這種情況下，該裝置可能具有小于2.5mm的直徑，例如，如同某些斯滕特固定模一樣，小于2mm。
在套針中，如同穿孔裝置一樣，插入或植入裝置可以占據(jù)套針的腔。該裝置可能具有小于3mm的直徑；例如，如同某些穿孔器一樣，小于2.5mm。
由下面的描述，參照非限制性例舉的說明幾個(gè)實(shí)施方案的附圖，本發(fā)明的其它特征與優(yōu)點(diǎn)會(huì)更清楚。


圖1是在將制劑施用到身體內(nèi)部的天然的腔(用作釋放該制劑的儲(chǔ)存庫)的情況下，本發(fā)明的固體制劑的給藥裝置的第一個(gè)實(shí)施方案的縱向正視圖。
圖2，3和4說明了使用圖1的裝置在身體局部施用固體制劑的順序。
圖5是本發(fā)明的制劑給藥裝置的第二個(gè)實(shí)施方案的半縱切面半正視圖，部分顯示了導(dǎo)入接受固體制劑的患者的身體中。
圖6是沿圖5的6/6的橫切面視圖。
圖7是與圖5相似的視圖，顯示了該裝置在將固體推出其導(dǎo)向裝置后準(zhǔn)備置于患者身體中時(shí)的狀態(tài)。
圖8是沿圖7的8/8的橫切面視圖。
圖9是與圖5和7相似的正視圖，顯示了在針部分退出之后固體留在身體中時(shí)的裝置。
圖10是與圖9類似的視圖，顯示了完全回位的裝置內(nèi)部的針和活塞。
圖11-16分別是類似于圖5-10的視圖，但在其中裝置用來施用半固體形式。
圖17，18和19顯示了濃度分別為10、15和20％的地塞米松插入物的體外釋放。
圖20，21和22顯示了關(guān)于皮下注射(A)和內(nèi)腹膜注射(B)10、15和20％濃度的地塞米松插入物的大鼠的藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果。
圖23-24顯示了12.8mg的lanreotide乙酸鹽的固體形式分別對(duì)狗肌內(nèi)注射和對(duì)健康志愿者皮下注射(A)與肌內(nèi)注射(B)的藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果。
圖25顯示了對(duì)健康志愿者肌內(nèi)注射40mg半固體形式的lanreotide的藥物動(dòng)力學(xué)研究。
圖26顯示了有20％活性成分的曲普瑞林(triptoreline)乙酸鹽/PLGA(75∶25)基質(zhì)制劑的體外釋放曲線。
圖27顯示了有52％活性成分的曲普瑞林乙酸鹽/PLGA(75∶25)本發(fā)明制劑的體外釋放曲線。
圖28顯示了有40％活性成分的曲普瑞林雙羥萘酸鹽(活性成分)與PLGA(50∶50)制劑的體外釋放曲線。
圖29顯示了有52％活性成分的曲普瑞林雙羥萘酸鹽(活性成分)與PLGA(50∶50)制劑的體外釋放曲線。
圖30顯示了有20％的活性成分的曲普瑞林乙酸鹽PLGA(75∶25)制劑體外置于生理介質(zhì)中1小時(shí)、1天、2天、3天、7天和10天后的照片。
圖31了顯示了有52％的活性成分的曲普瑞林乙酸鹽PLGA(75∶25)制劑體外置于生理介質(zhì)中1小時(shí)、1天、2天、3天、7天和10天后的照片。
圖32顯示了按照本發(fā)明的有52％、70％和80％活性成分(曲普瑞林乙酸鹽)的三種形式的9mg劑量的體外釋放曲線。
圖33顯示了按照本發(fā)明的有52％活性成分(曲普瑞林乙酸鹽)的9mg和6mg劑量兩種形式的體外釋放曲線。
圖34顯示了有52％、70％和80％活性成分(曲普瑞林乙酸鹽)的制劑保留在注射進(jìn)大鼠的植入體中的活性成分的量的時(shí)間過程。
圖35顯示了有52％、70％和80％活性成分(曲普瑞林乙酸鹽)的制劑保留在注射進(jìn)大鼠的植入體中的絕對(duì)殘留量的時(shí)間過程。
圖36顯示了有20％活性成分并以3mg的劑量使用的曲普瑞林乙酸鹽/PLGA(75∶25)制劑在狗中的血漿濃度動(dòng)力學(xué)以及通過睪酮水平監(jiān)控藥物效果。
圖37顯示了有52％的活性成分并以6mg的劑量使用的曲普瑞林乙酸鹽/PLGA(75∶25)制劑在狗中的血漿濃度動(dòng)力學(xué)以及通過睪酮水平監(jiān)控藥物效果。
圖38顯示了有70％活性成分并以9mg的劑量使用的曲普瑞林乙酸鹽/PLGA(75∶25)制劑在狗中的體內(nèi)釋放曲線(A)以及通過睪酮水平監(jiān)控藥物效果(B)。
圖39顯示了有52％活性成分并以6mg的劑量和有70％活性成分并以9mg的劑量使用的曲普瑞林乙酸鹽/PLGA制劑在狗中的體內(nèi)釋放曲線。
在圖1所闡述的固體形式1的給藥裝置包括含有活塞3的管狀導(dǎo)向裝置2，其中活塞3可將包含在末端的固體形式1推出導(dǎo)向裝置2。在導(dǎo)向裝置2和活塞3的另一末端有各自的手動(dòng)操作環(huán)4和5。
圖2說明了使用圖1的固體形式1的給藥裝置的用于進(jìn)入患者身體中的侵入系統(tǒng)的一個(gè)可能的例子。在圖2的例子中，如果進(jìn)入作為固體制劑1釋放儲(chǔ)存庫的身體天然腔需要穿過內(nèi)部組織，侵入系統(tǒng)是包含穿孔器軸柄7的套針6。在圖2中，顯示出侵入系統(tǒng)部分導(dǎo)入身體內(nèi)部，該部分位于平面L的右邊，而其位于左邊的部分仍然保持在外部。
如果進(jìn)入身體的天然腔不需要穿過內(nèi)部組織，侵入系統(tǒng)可以是內(nèi)鏡、纖維鏡或?qū)Ч?未顯示)。在如圖2的系統(tǒng)的情況下，通過穿孔器軸柄7將所使用的侵入系統(tǒng)導(dǎo)入體腔(臉部竇、食管、氣管、脈管等)。然后，將軸柄7從套針6(或從內(nèi)鏡、導(dǎo)管等)中退出，將圖1的給藥裝置導(dǎo)入套針6內(nèi)部(圖3)，直到導(dǎo)向裝置2的環(huán)4碰到套針6的彎曲的環(huán)形末端8。
然后，只要推動(dòng)活塞3就可將固體形式1推出導(dǎo)向裝置，因?yàn)闆]有組織阻力阻止其運(yùn)動(dòng)(圖4)。
在圖5-10中說明的用于施用固體形式9的裝置的第二實(shí)施方案中，這種裝置旨在用于所述裝置從已經(jīng)如圖所示插入腔中的外部侵入系統(tǒng)、從插入到內(nèi)部組織中的侵入系統(tǒng)注射進(jìn)組織、壁與粘膜內(nèi)部的情況。
侵入系統(tǒng)包括通過后者的表面P’部分插入組織的管狀件50，以及可以是纖維鏡或內(nèi)鏡的管狀導(dǎo)向裝置11(其中可以安裝導(dǎo)管12)。后者形成了給藥裝置的導(dǎo)向裝置，給藥裝置由針13和用于將固體形式9推入在組織17中的活塞14構(gòu)成。
該裝置具有兩個(gè)可移動(dòng)的止擋(10，15)，其中第一個(gè)10是安置在與活塞14共軸的推動(dòng)鈕20中的襯筒，這種止擋10和推動(dòng)鈕是縱向截短的(圖8)；第二個(gè)是管狀件15，同樣是截短的(圖6)，并位于導(dǎo)管12和推動(dòng)鈕20之間。
給藥裝置13，14，9的注射可以通過導(dǎo)向裝置的向后移動(dòng)獲得，但是優(yōu)選地如圖7-10所說明的按下列方式進(jìn)行。止擋15退出；針13借助于包含止擋10的推動(dòng)鈕20移動(dòng)(圖7)。如果需要，如圖7所示，尤其是在脈管的情況下，針13在其末端可以具有通過釋放導(dǎo)向裝置中針13的彈性預(yù)加應(yīng)力所獲得的彎曲形狀13a。一旦釋放了導(dǎo)向裝置的限制，彎曲末端13a有利于固體形式9傾斜注射進(jìn)壁或粘膜17。通過任何通常由這些裝置使用的其它機(jī)制獲得或設(shè)置在針和導(dǎo)向裝置之間的這種角度是可能的。
一旦注射完固體形式和彎曲末端13a，除去推動(dòng)鈕20的止擋10，通過拉動(dòng)耳狀柄16而不移動(dòng)活塞14退出針13以使固體形式9沉積在組織17中(圖9)。當(dāng)針13的斜面13b到達(dá)活塞14的末端時(shí)，后者與針13一起退出，將固體形式9留在原地，這種運(yùn)動(dòng)通過拉動(dòng)推動(dòng)鈕20和耳狀柄16獲得(圖10)。
圖5-10的裝置同樣地使得可以進(jìn)行半固體的給藥。
在圖11-16中所說明的給藥裝置類似于圖5-10的給藥裝置，不同的是活塞14作用于非固體形式18，屬于注射裝置中的微量注射器。
這里，侵入系統(tǒng)9，11，12也可以插入到內(nèi)部組織17中。
在這里，給藥過程包括通過將由針13、活塞14和半固體18形成的給藥裝置推到導(dǎo)向裝置9，11，12的外部的注射。針13可以如同在圖5-10的實(shí)施方案中可能彎曲。移動(dòng)針13中的活塞14以與前面的實(shí)施方案中相同的方式注射半固體18(圖14)。
針13和活塞14最后通過拉動(dòng)耳狀柄16和推動(dòng)鈕20再導(dǎo)入導(dǎo)向裝置11，12而共同退出(圖15和16)，然后，留在組織17中的半固體形式18可以采取球形或橢圓形。
圖1-16用于進(jìn)行將進(jìn)一步描述的不同特定治療的給藥過程。按本發(fā)明固體或半固體局部給藥方法的不同特定治療，包括使用該方法以便可以實(shí)施該方法，并提供作為本發(fā)明一部分的某些新的治療方案。這些不同的例子說明本發(fā)明的可能應(yīng)用領(lǐng)域，但這是不是應(yīng)用該方法的全部清單，因而是非限制性的。
按照本發(fā)明的方法，在可能的治療中可以提到麻醉、止痛、抗炎、癌癥、心臟、內(nèi)分泌、風(fēng)濕病等的治療以及組合治療。在可以進(jìn)行這種局部治療方法的內(nèi)鏡或放射技術(shù)中，可以提到泌尿科、婦科、關(guān)節(jié)鏡檢查、ORL、支氣管鏡術(shù)、胃病學(xué)、最小侵入或甚至是心血管外科。
這些方法是新的，因?yàn)樗鼈兪褂昧说土?以微升計(jì))固體或半固體的延遲釋放或非延遲釋放藥物制劑。這種制劑不同于現(xiàn)有的使用大劑量特異性固體形式或液體或懸液形式的局部治療。
按照這種方法并使用這些非液體制劑，不是從組成和形式上研究該制劑的向量化。相反，研究該制劑用于適宜于內(nèi)部局部給藥并使得可以進(jìn)行遠(yuǎn)程注射或原位插入的工具或裝置。
以藥物形式并借助于這些工具，該方法可以使用常規(guī)的活性成分(尤其是那些已經(jīng)證明其局部給藥利益的活性成分，或其局部利益可以通過活性成分的作用方式推定)，即使以這種形式的使用目前不存在，尤其是當(dāng)沒有本發(fā)明的貢獻(xiàn)就難以使用時(shí)。下面的不同例子說明了這種方法的各種可能性。
這種方法、制劑和裝置使得可以將藥物施進(jìn)體腔和組織內(nèi)。不論是體腔或組織，優(yōu)勢在于可以將制劑導(dǎo)入儲(chǔ)存部位而同時(shí)避免或減少組織損傷。
將這些天然腔用作治療產(chǎn)物儲(chǔ)存庫(尤其是如果其解剖結(jié)構(gòu)使得其可以進(jìn)行制劑的“保持”)是可能的。該方法使得可以，例如，將藥物施用進(jìn)表面的天然腔和其組織內(nèi)。對(duì)于一些活性成分，發(fā)現(xiàn)這種治療可以達(dá)到上述的所有目的(更好的局部功效、劑量降低、作用持續(xù)時(shí)間增加、舒服及方便性提高、副作用降低)。
竇內(nèi)部或周圍插入物或植入體通過粘膜的纖毛流系將活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)粘膜，或通過接觸使得可以進(jìn)行局部全身分散。通過將每日只能服用低劑量的藥物向消化道進(jìn)行持續(xù)分散可能產(chǎn)生全身性作用。
局部類皮質(zhì)激素是全身給藥有缺點(diǎn)的局部作用產(chǎn)物的一個(gè)好例子。然而，現(xiàn)有的局部治療(滴劑、噴霧等)可能碰到一些解剖結(jié)構(gòu)排列阻礙達(dá)到精確的靶區(qū)域，如中間道(單室溝)。此外，使用這些現(xiàn)有的治療，活性成分的持續(xù)需要在局部進(jìn)行多次施用。
按照本發(fā)明的這種治療方法使得可以達(dá)到鼻竇疾病的這種關(guān)鍵區(qū)域。除上頜竇之外，按照需要，可能局部治療篩骨室、蝶竇和額竇以及鼓室。植入或插入的固體或半固體延遲釋放形式可以與這種具有分泌功能的粘膜接觸、被環(huán)繞在朝著鼻窩的通道上的粘膜覆蓋，并且與耳咽管盂緣和歐氏管接觸朝著腔被排出。
該方法使得，例如，處于病理(尤其是發(fā)炎)部位的單室溝中的治療產(chǎn)物的濃度可以增加并保持。如果要將延遲釋放非液體形式沉積在竇的內(nèi)部，可以借助于常規(guī)耳鼻喉科引流工具(ORL；套針，管)使用按照?qǐng)D1的可以定位的裝置。借助于圖5-16中所示的裝置將制劑注射進(jìn)鼻窩的粘膜、鼻甲或耳咽管盂緣中同樣是可能的。按照沉積的區(qū)域和制劑，作用優(yōu)選地是外部的、組織內(nèi)的或全身的。
在ORL中，例如，可以通過類皮質(zhì)幾激素治療鼻竇息肉病、變應(yīng)性或非變應(yīng)性鼻炎、某些類型的耳炎或非感染性竇炎等。除抗炎治療外，還可以進(jìn)行抗生素、抗變應(yīng)性、免疫刺激等治療。聯(lián)合治療同樣是可能的。這些治療具有局部目標(biāo)。
例如，可以按照下列步驟制備以PLGA 50-50為基質(zhì)的約15％地塞米松磷酸鹽的桿狀物稱量原材料、混合兩種粉、擠塑、定劑量、包裝并滅菌。獲得的植入體可能具有2.4mm的平均直徑和12.5mm的長度。借助于在圖1中圖解的裝置可以將其導(dǎo)入上頜竇內(nèi)部。同樣，借助于在圖5-10中圖解的裝置可以將其植入鼻甲的粘膜中。
這種固體制劑是1月延遲釋放制劑，它含有7.5mg地塞米松，地塞米松以平均0.5mg/天釋放，每一竇內(nèi)一個(gè)植入體。對(duì)于長期治療，可以設(shè)想在竇內(nèi)使用三個(gè)月作用持續(xù)時(shí)間的聚合物形式(PLGA 75-25)，甚至可以使用1年作用持續(xù)時(shí)間的儲(chǔ)存庫形式(Hydromed類型)。
這些延遲釋放制劑可能用于患慢性鼻堵塞的非住院患者。竇內(nèi)給藥的醫(yī)學(xué)作用屬于當(dāng)前的ORL作用，這些作用可以在醫(yī)生的外科中進(jìn)行實(shí)踐有或無麻醉的套針穿刺。可以或不首先準(zhǔn)備通道(道口切開術(shù)、釘、引流或其它)。
在鼻甲或鼻窩粘膜中也可以借助于該裝置(與或不與常規(guī)的內(nèi)鏡探察工具結(jié)合)容易進(jìn)行深度局部注射。在鼻窩中，局部給藥不十分深。根據(jù)體腔或內(nèi)鏡外科的部位，外部區(qū)域和內(nèi)部儲(chǔ)存庫之間的距離可能更短或長得多。
延遲釋放類皮質(zhì)激素已經(jīng)用于風(fēng)濕病。例如，按照本發(fā)明的方法，可以設(shè)想在發(fā)炎部位(腱炎、粘液囊炎、非感染性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病等)用低量的延遲釋放形式沉積(類皮質(zhì)激素、抗炎藥)進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)周圍局部注射。
按照該方法，可以設(shè)想通過在眼瞼下的粘膜中儲(chǔ)存性注射進(jìn)行眼的治療。固體或半固體形式的小體積將使這種儲(chǔ)存物難以覺察，這種注射將同時(shí)有利于延遲釋放效果，比存在大量引流的結(jié)膜盲管中的儲(chǔ)存更有效地進(jìn)行治療的局部維持。最重要的是，這種方法對(duì)長期治療(如，用毛果蕓香堿治療青光眼)有利。
在此，注射實(shí)際上是表面性的，除了用于微量半固體或固體的給藥裝置之外并不需要其他工具。
同樣，本發(fā)明的方法通過局部、真皮內(nèi)或皮下組織沉積，可以治療某些表面腫瘤或皮膚疾病。
例如，使用在水中的20％半固體延遲釋放形式的皮膚肽(dermopeptin)(BIM 23014C)，體積為20微升，即4mg總劑量的Somatuline?？蓪⒅苿┰隈：哿龌蚝谒亓鎏幾⑸?，以在注射部位的分散梯度區(qū)形成高而持續(xù)的局部濃度。
在某些實(shí)體腫瘤的情況下，可以把這種治療與細(xì)胞毒性劑(5FU或順鉑類)結(jié)合，其中細(xì)胞毒性劑的分散通過相同的局部形式調(diào)節(jié)，這樣，在非常低的總劑量下其局部濃度十分高。
相同的制劑可以有更深入的應(yīng)用，可與SMA(形狀記憶合金)活性導(dǎo)管或纖維鏡工具以及其他專業(yè)如介入性放射學(xué)或內(nèi)鏡或機(jī)器人外科相結(jié)合。
例如，可以在小腦內(nèi)植入BIM23014C延遲釋放形式，由于進(jìn)入顱中細(xì)胞毒性更大。
按照本發(fā)明的固體或半固體形式相對(duì)于Gliadel類型的局部治療具有可以無需表面的穿顱術(shù)、但借助于立體定位性、內(nèi)鏡性和機(jī)器人神經(jīng)外科可在同樣深的部位給藥的優(yōu)點(diǎn)。
例如，使用膠原的基質(zhì)形式治療實(shí)體腫瘤可以以相同的方法進(jìn)行這種微量治療。無論固體或半固體的形式，劑量小的優(yōu)點(diǎn)使得可以定向進(jìn)入所有部位并避免由注射數(shù)毫升液體造成的傳播風(fēng)險(xiǎn)。
在轉(zhuǎn)腔經(jīng)皮血管成形術(shù)后，可以使固體或半固體形式定位于身體深部以治療局部血管內(nèi)再狹窄。對(duì)于與斯滕特固定模結(jié)合的局部治療，本發(fā)明方法的治療優(yōu)點(diǎn)是劑量不受脈管空間和裝置表面以及不與受破壞的脈管壁直接接觸這些因素的限制，而同時(shí)在脈管的所有層及其周圍產(chǎn)生局部高濃度，以及全身效果(如果需要)。
例如，可以按照?qǐng)D5-16單獨(dú)注射血管肽(agiopeptin)或與肝素結(jié)合注射。當(dāng)然，可以注射任何其它能避免再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)并具有積極效果的單一或結(jié)合的活性成分。
對(duì)于這種血管周治療，還可以提到使用半固體血管內(nèi)形式，達(dá)到與懸液、膠或凝膠化學(xué)包埋同樣的目的。在此，優(yōu)點(diǎn)是使用延遲釋放形式，其體積(儲(chǔ)存區(qū)域)是預(yù)先確定的；這使得可以對(duì)脈管中的閉塞進(jìn)行更好的定位。
與纖維鏡或任何其它直接或間接的成象方法結(jié)合的本發(fā)明的方法和裝置使得可以在器官壁中進(jìn)行給藥。
例如，當(dāng)通過尿道在膀胱水平上進(jìn)行插入時(shí)，可以設(shè)想在尿道的厚度中植入治療劑(預(yù)防藥、抗生素等)。
達(dá)到氣管和支氣管(斯滕特固定模)是可能的。按照該方法，可以設(shè)想或通過將固體或半固體形式施用到肺中或通過在氣管或支氣管中的粘膜上植入進(jìn)行肺部治療，根據(jù)局部肺內(nèi)耐受性的需要，固體形式可以是分散的(粉狀或球狀)。
例如，為了取代在最近診斷的輕微或中等氣喘中通過吸入糖皮質(zhì)激素的預(yù)防性治療，可以通過支氣管向肺或其壁上或氣管壁上每日施用0.4mg布地奈德的延遲釋放形式，如果植入了該形式，這種制劑將分泌在流體中，并將通過液體運(yùn)輸?shù)椒闻莸牡撞?。這樣，這種沒有副作用的低劑量預(yù)防性治療不形成任何能否堅(jiān)持治療的問題，尤其是在孩子中。這樣一種形式具有1-3個(gè)月的持續(xù)時(shí)間或更長(如果必要)是可能的。
在消化道中，本發(fā)明的局部給藥治療裝置同樣有用。
在食管和胃中，可以設(shè)想用局部的并注射進(jìn)壁的形式治療脈管曲張。同樣，此處已充分界定的腫瘤，現(xiàn)例如通過PCT(光化學(xué)治療)進(jìn)行治療，在注射光敏產(chǎn)物之后需要在局部水平通過光擴(kuò)散器進(jìn)行受控制的照射。在這種水平用本發(fā)明的裝置直接注射固體或半固體形式的抗癌劑同樣是可能的。這樣可以更集中在目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行治療并避免無謂地破壞周圍的組織。
固體或半固體形式的局部給藥的方法涉及活性成分局部儲(chǔ)存庫的持續(xù)存在。如果需要，可以設(shè)想在制劑中添加增加給藥部位局部耐受性的產(chǎn)品。例如，可以添加非常低百分比的地塞米松、吲哚美辛、肝素或能避免不必要的局部作用的任何其它活性成分。
粘膜或壁比皮膚滲透性更強(qiáng)，存在貼片或生物粘合劑系統(tǒng)，施用于粘膜(尤其是頰或鼻)并使得可以進(jìn)行活性成分的全身的傳送。缺點(diǎn)是有時(shí)與粘膜接觸的制劑持續(xù)時(shí)間不長。這樣，在粘膜或內(nèi)壁的局部水平按照本發(fā)明方法的給藥可以持續(xù)存在，以達(dá)到局部形式具有全身活性的優(yōu)點(diǎn)。這樣，按照這種局部治療，可以向制劑添加少量的可作為適合于活性成分的組織穿透載體的任何賦形劑(有機(jī)溶劑、表面活性劑等)。這樣，深度局部形式相對(duì)于，例如，頰或鼻粘膜(不能進(jìn)行持續(xù)的局部給藥)成為全身分散的部位有優(yōu)勢是可能的。
在內(nèi)鏡(腹鏡、關(guān)節(jié)鏡等)最小侵入外科插入期間，本發(fā)明的方法同樣具有用途。所使用的活性成分(局部麻醉劑、抗凝劑等)可以以固體或半固體形式給藥用，該制劑具有微量的優(yōu)點(diǎn)，它可以減少插入空間以及通過儀器進(jìn)入通道給藥的可能性。
當(dāng)然，可以借助于該方法植入任何其它固體或半固體的延遲釋放形式(尤其是PLGA植入)。將這些制劑與其它肽、重組蛋白質(zhì)(干擾素)、多克隆或單克隆抗體、反義寡核苷酸或多核苷酸等一起使用是可能的。
可用于如上所述的活性成分的局部給藥的固體制劑或植入體，通過其長而薄的形狀和其小的直徑，對(duì)于其它類型的常規(guī)給藥(例如通過皮或肌內(nèi)注射的全身治療)同樣是合適的。
十分意外地注意到所述具有高濃度的活性成分的固體制劑或植入物(尤其是帶有PLGA賦形劑的)(如上所述，不管它們是可溶性的或不溶性的)，尤其是那些具有40-100％濃度活性成分(優(yōu)選地大于50％)的固體制劑或植入物，以細(xì)而長的形式、小于或等于3mm的直徑或橫向尺寸，例如2.5或2mm，或甚至是1mm或更小，可以獲得一個(gè)月到三個(gè)月和以上的極長釋放時(shí)間和規(guī)律或甚至是恒定的體內(nèi)釋放速率，雖然它們?cè)隗w外溶解非常快，包括當(dāng)它們用于局部或非局部作用時(shí)。
通常，活性成分的這種比率見于即刻或迅速釋放的制劑。
本發(fā)明的發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)在某種形式中，在均勻分布的賦形劑(尤其是PLGA)中，可能按照非基質(zhì)方法獲得延遲釋放制劑(其中賦形劑所起的作用不同)；這導(dǎo)致了特征不同的更有優(yōu)勢的制劑，這清楚地將它們與現(xiàn)有的基質(zhì)形式區(qū)別開。
這些非基質(zhì)形式可以如活性成分的基質(zhì)形式那樣描述，但其中賦形劑是分散的。
到目前為止使用PLGA的非基質(zhì)形式或者是分散的(微粒)或非分散的形式(植入體)。
一般地說，在開發(fā)的延遲釋放制劑中，存在稱為儲(chǔ)庫形式和基質(zhì)形式的形式。
“儲(chǔ)庫”形式在活性成分和用于控制這種活性成分釋放的介質(zhì)之間使用分散屏障或膜。藥物可以以固體、半固體或液態(tài)形式處于儲(chǔ)庫內(nèi)部。它可以在溶液中或分散在賦形劑中。膜通過其孔隙率確保活性成分朝著外部受控制地通過。在用于可溶性活性成分的“儲(chǔ)庫”系統(tǒng)中，可以提到親水交聯(lián)羥乙基聚甲基丙烯酸酯膜(pHEMA，Hydro Med Science)?！皟?chǔ)庫”形式使得可以獲得相對(duì)恒定水平的0級(jí)釋放。這些儲(chǔ)庫技術(shù)的主要缺點(diǎn)是在活性成分釋放之后必須退出生物相容性的、但是非生物可降解的植入體。
基質(zhì)形式使用聚合物基質(zhì)或系統(tǒng)，其中包含的活性成分通過擴(kuò)散、侵蝕或兩種現(xiàn)象的結(jié)合而釋放。
非生物可降解的基質(zhì)形式，如，例如PDMS聚硅氧烷類型的疏水聚合物植入體(Norplant，促孕激素)僅通過擴(kuò)散起作用。當(dāng)擴(kuò)散距離提高時(shí)，這種起作用的方法可以引起遞降的1級(jí)釋放。這里的缺點(diǎn)又是在活性成分釋放后必須退出聚硅氧烷。
另一方面，生物可降解的基質(zhì)形式?jīng)]有這種缺點(diǎn)，因?yàn)榫酆衔锘|(zhì)由身體消除。此外，這種消除或侵蝕可以參與活性成分的控制釋放以獲得恒定的釋放。
最常用的生物可降解的基質(zhì)形式通常使用乳酸或乙醇酸的聚合物、乳酸和乙醇酸(PLGA)的共聚物或其混合物。
這樣，EP 52510(其內(nèi)容引入本文作為參考)描述了一種具有LHRH包囊等的PLGA制劑，該制劑可以是通過凝聚產(chǎn)生的微囊體的分散形式，其特征是活性成分在帶有外周PLGA層的微囊的中心分布。
從EP 58481(其內(nèi)容引入本文作為參考)中可以看出，肽和PLGA的分散的或非分散的制劑是已知的，如植入體，其中活性成分均一地分布直到表面，并且使用特異性PLGA使釋放的兩相(擴(kuò)散和降解)重疊，活性成分的釋放沒有中斷。
其它許多文件涉及在用于肽、蛋白質(zhì)和基因的延遲釋放制劑中使用PLGA。專利WO 96/40072(其內(nèi)容引入本文作為參考)描述了人生長激素的制劑，其在用于微囊化作用的基質(zhì)和有機(jī)溶劑中的穩(wěn)定性是令人滿意的，其釋放通過PLGA基質(zhì)確保?？刂七^程基于聚合物的降解以及降解所造成的結(jié)構(gòu)中的開孔。
到目前為止所進(jìn)行的研究一致認(rèn)為PLGA可以造成多達(dá)三個(gè)釋放階段。通過擴(kuò)散釋放活性成分的初期、沒有釋放發(fā)生的潛伏階段以及與聚合物大量損失有關(guān)的回彈式的釋放階段。
在所有使用PLGA的制劑中，延遲釋放效果的控制通過PLGA和活性成分的基質(zhì)混合獲得，以使得聚合物基質(zhì)對(duì)活性成分的釋放起屏障作用，甚至在活性成分和聚合物基質(zhì)之間的物理化學(xué)相互作用中起作用。
在所有情況下，這種釋放方法需要活性成分在生物可降解的聚合物基質(zhì)中擴(kuò)散以隔離活性成分的裝載區(qū)與外部介質(zhì)，并將其保持在基質(zhì)之內(nèi)，直到這種生物降解釋放活性成分，使其向外擴(kuò)散。
這種類型的延遲釋放基質(zhì)形式可以容易地表征為使水滲入該形式，該形式水化活性成分的分散區(qū)域并造成該制劑在水化的作用下通過滲透力量膨脹，因?yàn)榛钚猿煞植豢赡軓幕|(zhì)結(jié)構(gòu)中逃逸。
根據(jù)不同的PLGA制劑，這些相以較大或較小程度混合，聚合物的降解使得例如洞的大小的可以增加(通過這種洞活性成分可以擴(kuò)散)。
除了如上所述的PLGA和聚乳酸外，存在極少的可注射延遲釋放賦形劑。然而，可以提到，例如，某些聚合物、凝膠和脂肪物質(zhì)。聚酐是這樣一種聚合物，其表面侵蝕過程產(chǎn)生不同于PLGA的釋放曲線，更依賴于儲(chǔ)庫的形式，而不是進(jìn)行球體降解的PLGA。
也有某些延遲釋放制劑使用膠原或明膠以獲得長時(shí)間釋放。其它制劑使用凝膠或水凝膠。例如，基質(zhì)藥物使用粘性可注射凝膠(AccuSite，Intradose)。
由一種基質(zhì)(這種基質(zhì)不太有效地隔離活性成分與介質(zhì)，或更迅速地被除去)形成的這些制劑一般含有小百分比的活性成分。
同樣可使用其它可注射的賦形劑(如甘露糖醇、聚乙二醇和透明質(zhì)酸)(更常用作添加劑)以調(diào)整延遲釋放曲線。
除基質(zhì)或儲(chǔ)庫技術(shù)外，目前的其它方法極少使得可以獲得充分長、有規(guī)則而精確的釋放。
然而，可以提到全部或部分受包衣(用作活性成分?jǐn)U散的障礙)覆蓋的植入體的情況。
在分散的或非分散的基質(zhì)制劑中，在制劑表面上發(fā)現(xiàn)一定量的活性成分，這些活性成分并不包括在聚合物基質(zhì)中。
在分散的基質(zhì)形式中，對(duì)于給定量的活性成分，因?yàn)楸砻嫦鄬?duì)于總體積的顯著性，表面活性成分相對(duì)于活性成分的總量占較高的相對(duì)量。
為了提高活性成分的負(fù)載或“核心負(fù)載”(C.L.)，就給定量的活性成分，對(duì)注射大量的聚合物基質(zhì)有限制。
這種限制對(duì)于非分散形式或植入體甚至更不利，因?yàn)樗鼈兊母吡控?fù)載的體積使其必須使用用于套針進(jìn)行制劑的注射。
事實(shí)上，明顯地一直有人試圖設(shè)計(jì)具有更高C.L.的制劑，但是這些實(shí)驗(yàn)證明存在稱為滲濾的現(xiàn)象，其中幾乎所有的活性成分迅速釋放，因?yàn)樵诰酆衔锘|(zhì)中發(fā)現(xiàn)負(fù)載區(qū)域相互接觸，聚合物(PLGA)不再確保其基質(zhì)功能。
很明顯，這種現(xiàn)象表現(xiàn)為在制劑的水合之后，活性成分在十分短的延遲時(shí)間中釋放而制劑不膨脹，活性成分被在聚合物基質(zhì)中循環(huán)的水帶到制劑外部。
在延遲釋放基質(zhì)形式中，清楚地指定了PLGA的類型及其物理化學(xué)特征并確定了可行性區(qū)域。PLGA對(duì)釋放的直接影響，包括基質(zhì)屏障作用、其在與活性成分關(guān)系中的作用(疏水，親水等)以及其降解的影響，都涉及對(duì)PLGA的精確選擇。
PLGA與釋放之間的這種關(guān)系在例如基質(zhì)制劑的作用持續(xù)時(shí)間上可以清楚地看到。
在這樣一種制劑中，釋放的持續(xù)時(shí)間直接取決于PLGA降解的時(shí)間(第二期或回彈)。這樣，可根據(jù)所尋求的持續(xù)時(shí)間選擇PLGA。例如，可以使用50∶50 PLGA(在一個(gè)月中解聚)產(chǎn)生一個(gè)月的制劑，盡管三個(gè)月以上的制劑必須包括水解更慢的PLGA如75∶25PLGA。
在本發(fā)明的非基質(zhì)制劑中，賦形劑(尤其是PLGA)不影響釋放，例如，可以單用50∶50PLGA(在60天后從身體內(nèi)完全消失)獲得超過三個(gè)月的釋放，或甚至用75∶25PLGA獲得一個(gè)月的形式，雖然已釋放所有活性成分，但其還沒有開始水解。這是因?yàn)镻LGA的重量比例總比活性成分的低的事實(shí)；這預(yù)示連續(xù)基質(zhì)不再是PLGA，而是為整個(gè)負(fù)載經(jīng)歷外部影響(尤其是水的影響)的活性成分。這樣，是活性成分(尤其是總量)決定作用的持續(xù)時(shí)間。
這樣，本發(fā)明也尤其涉及這樣的制劑，無論其是以全身為目標(biāo)或用于局部治療，該制劑使用常規(guī)劑量或以用于局部作用的減低劑量。
本發(fā)明更特別地涉及用于腸胃外給藥的延遲釋放制劑，該延遲釋放制劑包括非分散狀態(tài)并形成連續(xù)相的活性成分和生物可降解的生物相容性賦形劑的均勻混合物，其中至少一部分活性成分直接與制劑和外部生物介質(zhì)的交換表面接觸，其中活性成分的量按其重量相對(duì)于制劑的總重量至少是50％，該制劑還有不依賴于賦形劑組成、賦形劑的分子量或活性成分/賦形劑重量比的釋放曲線，該釋放曲線基本上只依賴于制劑中的活性成分的總量。
與為了避免滲濾現(xiàn)象允許“活性成分的負(fù)載”達(dá)到30％活性成分上限的已知基質(zhì)形式不同，本發(fā)明的制劑含有大于50％的活性成分，這意味著相對(duì)于基質(zhì)形式的量，這些活性成分儲(chǔ)庫的體積減少約3-10倍。
這樣，在固體形式中，本發(fā)明的制劑相對(duì)于制劑的總重量優(yōu)選地含有(在給藥之前以及之后)至少50％，優(yōu)選地至少51％，優(yōu)選地至少60％，更優(yōu)選地至少70％并高達(dá)99.999％，賦形劑重量相對(duì)于制劑的總重量小于50％，優(yōu)選地小于49％，更優(yōu)選地小于30％。
賦形劑是那些常規(guī)用于延遲釋放型固體形式的賦形劑，尤其是生物可降解的聚合物。
作為例子，可以提到聚乳酸或聚乙醇酸類型的聚合物，或聚乳酸/聚乙醇酸類型的共聚物，或這些聚合物和/或共聚物的混合物。
形成賦形劑的生物可降解的生物相容性的聚合物的選擇是不重要的，這對(duì)在聚合物中的活性成分的擴(kuò)散能力沒有影響。
例如，可以使用可注射的脂質(zhì)作為本發(fā)明制劑的賦形劑(如聚合或飽和脂肪酸，如Compritol)或甚至是如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)這類的賦形劑。
聚合物的粘度可以有相當(dāng)大的變化。已經(jīng)顯示低粘度的聚合物可以適合于稱為單相的活性成分釋放的方法。例如，上述的專利EP 58481和EP52510以及專利EP 21234與EP 26599(其內(nèi)容引入本文作為參考)強(qiáng)調(diào)低粘度聚合物。這些聚合物可以適合于本發(fā)明(例如，在氯仿中粘度低于0.5dl/g)。申請(qǐng)人另外還在已經(jīng)遞交的專利申請(qǐng)F(tuán)R 97 04 837中以及下面的實(shí)施例中顯示高粘度的聚合物(尤其高于0.5或甚至是0.6，并能達(dá)到1.2dl/g)意外地可以有利地適合于獲得單相釋放。
可以使用DL-PLGA或L-PLGA，更優(yōu)選地由70-80％的DL-丙交酯和20-30％的DL-乙交酯產(chǎn)生的DL-PLGA。從75％的DL-丙交酯和25％的DL-乙交酯合成的PLGA是特別適合的，但是也可以使用包括50-50PLGA的其它共聚物。也可以使用D-或DL-丙交酯聚合物。
PLGA可以是親水或疏水的?？梢杂糜H水聚合物產(chǎn)生本發(fā)明的制劑。
然而，作為生物可降解的生物相容性的聚合物，PLGA是優(yōu)選的，尤其優(yōu)選以1g/100ml濃度在氯仿中的粘度大于0.6dl/g的親水PLGA。
延遲釋放制劑作用的持續(xù)時(shí)間僅由它含有的活性成分的總量決定。
在非分散狀態(tài)下的活性成分可理解為指存在于在制劑中的活性成分的不同微粒主要是物理的相互接觸并達(dá)到制劑的表面。
這樣，連續(xù)相可理解為指這樣的分布，所有或大多數(shù)活性成分的內(nèi)部部分僅通過活性成分或活性成分的混合物以及不妨礙活性成分的分散或溶解的物質(zhì)與表面分離。
有利地，由活性成分和賦形劑形成的混合物在所有點(diǎn)完全是均一的。
按照本發(fā)明的延遲釋放制劑的特征還在于其在體外和體內(nèi)不同的釋放持續(xù)時(shí)間。
這樣，置于生理液體介質(zhì)中的按照本發(fā)明的制劑在小于七天的時(shí)期內(nèi)釋放活性成分，而體內(nèi)作用的持續(xù)時(shí)間比此時(shí)期大得多，優(yōu)選地至少一個(gè)月，優(yōu)選地至少三個(gè)月。
相反，包含相同量的活性成分的基質(zhì)制劑在體外具有更長的釋放，具有與體內(nèi)釋放的持續(xù)時(shí)間相同的數(shù)量級(jí)。
另人驚奇的是，盡管體外釋放的持續(xù)時(shí)間有限，按照本發(fā)明的制劑使得可以在體內(nèi)釋放的持續(xù)時(shí)間顯著延長，而與在體外釋放的持續(xù)時(shí)間沒有關(guān)系。
此外，在體內(nèi)的釋放曲線明顯地不同于兩相基質(zhì)形式的釋放曲線，并具有假0級(jí)形式，這表示活性成分隨時(shí)間的恒定擴(kuò)散。
這種釋放曲線構(gòu)成了另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗沟每梢栽谏眢w內(nèi)釋放恒定水平的活性成分。
在無任何液體賦形劑的情況下，將按照本發(fā)明的制劑直接以固體形式注射；這樣，通過使量明顯地減少，高比例的活性成分構(gòu)成了決定性的優(yōu)點(diǎn)。
這樣，相對(duì)于具有20％活性成分的基質(zhì)形式，按照本發(fā)明的新制劑(例如，具有70％的活性成分)使得體積可以減少3.5倍，甚至對(duì)于同樣的體積增加劑量3.5倍。
這表示對(duì)于給定活性成分的非分散基質(zhì)制劑，需要套針來注射直徑大于1.8mm的植入體，標(biāo)準(zhǔn)的肌內(nèi)針足以沉積按照本發(fā)明制劑的直徑小于1mm的微植入體。
此外，沒有流體的吸收，也沒有基質(zhì)的初始膨脹，本發(fā)明制劑的釋放方法對(duì)保存于受控環(huán)境中的活性成分構(gòu)成了穩(wěn)定性優(yōu)勢。這樣，按照本發(fā)明的延遲釋放形式對(duì)于脆弱的活性成分(如重組蛋白質(zhì))特別有利。
在對(duì)活性成分沒有限制(考慮到形成賦形劑的生物可降解的生物相容性的聚合物的性質(zhì))，但可以向本發(fā)明的制劑摻入高分子重量的活性成分(其不能在現(xiàn)有技術(shù)的基質(zhì)形式中擴(kuò)散)，尤其是合成或天然的大分子，尤其是蛋白質(zhì)或其類似物。
這樣，本發(fā)明使得可以在持續(xù)的時(shí)期內(nèi)釋放脆弱的分子，尤其是肽類和蛋白質(zhì)或其類似物。
在可以用于本發(fā)明的有效物質(zhì)中，尤其可以提到選自下列化合物的蛋白質(zhì)和肽類，例如，曲普瑞林乙酸鹽、lanreotide乙酸鹽，有LH-RH活性的化合物如曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林或其鹽，LH-RH拮抗劑，GPIIb/IIIa拮抗劑，具有類似于GPIIb/IIIa拮抗劑活性的化合物，促紅細(xì)胞生成素(EPO)或其一個(gè)類似物，不同的α干擾素，β或γ-干擾素、促生長素抑制素的衍生物(如在歐洲專利EP215171中描述的，其內(nèi)容引入本文作為參考)、在美國專利US 5,552,520中描述的促生長素抑制素的類似物(該專利自身包含了一系列描述如促生長素抑制素類似物的專利，其內(nèi)容引入本文作為參考)，胰島素，生長激素，生長激素釋放因子(GRF)，表皮生長因子(EGF)，促黑激素(MSH)，促甲狀腺素釋放激素(TRH)或其鹽或衍生物之一，促甲狀腺激素(TSH)，促黃體激素(LH)，促卵泡激素(FSH)，甲狀旁腺激素(PTH)或其衍生物之一，溶菌酶的鹽酸鹽，人PTH激素的N端肽片段(位置1→34)，加壓素或其衍生物之一，催產(chǎn)素，降鈣素，有類似于降鈣素活性的降鈣素衍生物，胰高血糖素，胃泌素，促胰液素，促胰酶素，縮膽囊肽，血管緊張肽，人胎盤催乳素，人絨膜促性腺激素(HCG)，腦啡肽，集落刺激因子，腦啡肽的衍生物，內(nèi)啡肽，京都酚，白介素(例如白介素2)，吞噬作用激素，胸腺生成素，thymosthymine，胸腺體液因子(THF)，胸腺血清因子(TSF)，胸腺血清因子(TSF)的衍生物，胸腺素，胸腺因子X，腫瘤壞死因子(TNF)，促胃動(dòng)素，鈴蟾抗菌肽或其衍生物之一(如在美國專利US 5,552,520中描述的，該專利自身包含了一系列描述鈴蟾抗菌肽衍生物的專利，其內(nèi)容引入本文作為參考)，促乳素，神經(jīng)降壓肽，強(qiáng)啡肽，雨蛙肽，P物質(zhì)，尿激酶，天冬酰胺酶，緩激肽，激肽釋放酶，神經(jīng)生長因子，血液凝固因子，多粘菌素B，粘菌素，gramicin，桿菌肽，刺激蛋白質(zhì)合成的肽，內(nèi)皮肽的拮抗劑或其鹽或衍生物之一，血管活性腸多肽(VIP)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，血小板衍生的生長因子(PDGF)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)以及抑胃多肽(GIP)。任何其它水溶性有效物質(zhì)或其鹽或前體之一同樣可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員使用(如果他判斷該物質(zhì)有用)。
優(yōu)選地，可以使用由陽離子形式成鹽獲得的水溶性產(chǎn)物，例如，與乙酸的鹽。然而，使用不溶性鹽(如雙羥萘酸鹽)是可能的。
肽和/或蛋白質(zhì)可理解為是指肽和/或蛋白質(zhì)自身、這些肽或蛋白質(zhì)的藥理活性片段。
如用于制備按照本發(fā)明的制劑或植入體所使用的水溶性有效物質(zhì)尤其可以是曲普瑞林乙酸鹽、lanreotide乙酸鹽、戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林或其鹽。
這些制劑還有能夠借助于上述用于本發(fā)明方法的裝置施用的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明制劑的制備方法取決于通常用于延遲釋放藥物形式的制備領(lǐng)域中的混合技術(shù)、壓縮技術(shù)、在熔化狀態(tài)的擠塑技術(shù)和研磨技術(shù)。
本發(fā)明同樣地涉及制備本發(fā)明延遲釋放制劑的方法，該方法包括下列步驟-產(chǎn)生活性成分和賦形劑的均一混合物，該混合物包含至少50％的活性成分；-壓緊所述混合物；-在熔化狀態(tài)下擠塑所述壓緊的混合物。
通常用于基質(zhì)與非基質(zhì)組合物的另一方法，無論活性成分和賦形劑(尤其是PLGA)的含量，用于局部以及非局部施用，并不需要溶劑和加熱混合物，該方法包括下列步驟-產(chǎn)生活性成分和賦形劑的均一混合物；-使均一混合物受高強(qiáng)度壓縮，優(yōu)選地壓力大于1000kg；-研磨所獲得的壓縮物件；-制成適合于給藥的形式。
按照第一種方法，例如，該方法按下列方式進(jìn)行活性成分(AP)和PLGA按與混合物的重量比例稱重(例如70％活性成分和30％PLGA)。
例如借助于Turbula混合器進(jìn)行混合以獲得均一混合物。然后，將混合物裝載進(jìn)壓縮模。
進(jìn)行事實(shí)上相當(dāng)于可以形成例如13mm直徑與5mm厚度的壓塊的“輕微的”壓縮。這優(yōu)選用一種曲柄壓力機(jī)進(jìn)行。
將壓塊研磨成粉，這可以，例如，通過篩分、球磨冷粉碎或用刀磨進(jìn)行。
這種操作的目的在于提高粉狀混合物流在擠塑過程中的質(zhì)量，這在熔化的部分占總物質(zhì)小于50％的特定狀態(tài)下是必須的。
將混合物通過與所需的微植入體相同直徑的模子擠塑。在通過在拉伸履帶上的激光束(Keyence)控制直徑之后回收擠塑物。
微植入體優(yōu)選地通過擠塑噴管而不是通過拉伸來定標(biāo)。
根據(jù)分析控制將擠塑物切成所需的長度以獲得微植入體，然后在γ-照射(25kGy)之前將其裝載進(jìn)注射裝置。
按照第二種方法，例如，該方法如下進(jìn)行從活性成分和PLGA的混合物開始，該方法不再是簡單的壓縮，而是高強(qiáng)度壓縮相同成分(賦形劑和活性成分)的混合物。
可以用一噸的最小力獲得這種高度壓縮。
以有效的直徑，例如13mm或更大，進(jìn)行的這種高度壓縮的后果是這種熱塑性賦形劑(可在高溫下熔化)轉(zhuǎn)變成類似于在熱條件下所獲得的結(jié)構(gòu)(也就是說是透明或玻璃質(zhì)的)的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)不同于在簡單的壓縮之后所獲得的結(jié)構(gòu)。
這種操作發(fā)生在環(huán)境溫度下、冷條件下或甚至是在0℃以下。在這種低溫高度壓縮中，獲得了在混合物中賦形劑向塑料狀態(tài)的玻璃質(zhì)轉(zhuǎn)變。
可以再次壓縮這些高度壓縮的顆粒，然后如上所述地將其粉碎成相當(dāng)于前面的微植入體的微壓縮微粒形式。
特別適合于這樣的PLGA的延遲釋放形式的這種技術(shù)使得可以在沒有溫度、或溶劑、或制備載體時(shí)獲得藥物形式，該藥物形式對(duì)于保存活性成分(尤其是脆弱的分子，例如，重組蛋白質(zhì))的完整性特別有利。
這種方法對(duì)于基質(zhì)形式(不包含超過50％的活性成分)的制備同樣有利，不管其是分散或非分散的。對(duì)于基質(zhì)形式，PLGA的壓縮導(dǎo)致相當(dāng)于通過使賦形劑在加熱時(shí)熔化所獲得的基質(zhì)結(jié)構(gòu)。
在研磨成粉之后，高度壓縮的微?？梢灾苯右苑稚⒌奈⒘Ｐ问绞褂?。
可以在裝載進(jìn)如上所述裝置的針中后直接注射分散形式或?qū)⑵渥⑸溥M(jìn)液體介質(zhì)中的懸浮液中(如對(duì)于微球體)。
固體形式的一個(gè)可能的特征是長圓柱體的形式。
如上定義的制劑可以優(yōu)選地具有在所述局部給藥裝置中定義的形式和大小。
該制劑優(yōu)選地具有直徑小于3mm(優(yōu)選地小于1mm)、長度小于50mm(優(yōu)選地小于30mm)、總體積小于50mm3(優(yōu)選地小于20mm3)的圓柱體形式。
本發(fā)明也涉及一種治療方法，該方法包括向患者注射本發(fā)明的制劑，該患者需要在持續(xù)的時(shí)期內(nèi)釋放的活性成分的治療。
該制劑可以優(yōu)選地通過皮下或肌內(nèi)途徑注射。
這可以通過任何適合的工具進(jìn)行，尤其是直徑小于1mm的標(biāo)準(zhǔn)注射針。
本發(fā)明也涉及如上述定義的固體制劑用于獲得延遲釋放效果的用途。
下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明實(shí)施例1磷酸地塞米松PLGA形式的竇內(nèi)插入物磷酸地塞米松插入物的制備按照下列各階段進(jìn)行-稱量原材料，混合，第一次擠塑，研磨并篩分，定劑量并包裝(所有均在D級(jí)清潔房間中A級(jí)層流下進(jìn)行)，最后進(jìn)行滅菌。
對(duì)于一個(gè)批次，例如，稱重38.25g的PLGA丙交酯-乙交酯共聚物(50∶50)并摻入6.75g研磨成小于100微米的粉狀的地塞米松-21-磷酸。
將此粉末通過三維運(yùn)動(dòng)混合器在第一次擠塑時(shí)混合，監(jiān)控混合的質(zhì)量(活性成分的％)。
在擠塑之后，將混合物研磨成粉并再次擠塑成直徑為2-2.5的細(xì)長的形狀，對(duì)其均一性進(jìn)行檢驗(yàn)(％活性成分，活性成分含量/長度)。計(jì)算獲得相當(dāng)于7.5mg磷酸地塞米松的劑量所必須的插入物的重量。將圓柱體切成符合必須重量的長度，將其分別包裝在包裝裝置中，然后對(duì)這些裝置進(jìn)行γ照射(25kGy)。
可以直接在圖5-10圖示的直徑3mm、長度10cm的套針內(nèi)使用該裝置。
在測試這些插入物的功效(例如，在慢性鼻閉塞中，在上頜竇上)之前，在可以預(yù)測插入物壽命的模型上檢驗(yàn)體外和體內(nèi)釋放。
在體外，釋放后通過HPLC測定在插入物浸沒的等滲介質(zhì)內(nèi)的活性成分。圖17、18和19顯示了分別為10、15和20％的三種不同濃度的活性成分的體外釋放。
對(duì)體內(nèi)，使用大鼠模型。將插入物通過皮下或腹膜內(nèi)給藥，通過一月內(nèi)在殺死動(dòng)物后和在確定的取樣時(shí)間測定保持在插入物中的活性成分的量評(píng)價(jià)藥物的釋放(至最近的小數(shù)點(diǎn))。
圖20、21和22顯示了這種體內(nèi)控制以三種百分比皮下(A)或腹腔內(nèi)(B)施用的結(jié)果。
實(shí)施例2lanreotide乙酸鹽固體形式的跨腔植入體，制備直徑0.75mm、長度30mm的植入體或圓柱體。在90％lanreotide乙酸鹽和10％甘露糖醇的組合物中，含有12.80mg的lanreotide乙酸鹽(BIM23014C)。
對(duì)于200單位或的4.5g固體(lanreotide乙酸鹽/甘露糖醇)的批次，制備過程包括下列步驟稱量、接合、抽真空、水合、混合、擠塑、干燥、安置并照射。
稱量一方面是在對(duì)一個(gè)注射器中的水/甘露糖醇溶液的體積，另一方面是對(duì)在另一個(gè)注射器中的Somatulin乙酸鹽粉狀物。
接合是通過3-維球閥結(jié)合兩個(gè)注射器。
然后在活性成分粉末內(nèi)進(jìn)行抽真空。
水合通過在真空下把粉狀物與甘露糖醇溶液接觸獲得。混合通過來回運(yùn)動(dòng)或操作兩個(gè)注射器的活塞進(jìn)行。在檢查HPLC均一性之后，通過適宜于所要求的直徑的膜擠塑產(chǎn)生細(xì)長的產(chǎn)品。這種擠塑也可通過用發(fā)動(dòng)機(jī)操作注射器的活塞獲得。
干燥在圓柱體的切割之后或之前進(jìn)行。它包括從糊狀混合物蒸發(fā)水以獲得干燥的圓柱體。
安置包括將圓柱體導(dǎo)入在如圖5中顯示的直徑1mm的裝置中的注射針內(nèi)部。
在包裝裝置之后，通過用25kGy照射滅菌。
可以在局部水平通過導(dǎo)管的腔注射這種裝置以在血管成形術(shù)之前或之后沉積lanreotide的圓柱體(如斯滕特固定模)。
這種制劑的局部延遲釋放效果曾在狗中肌內(nèi)(i.m.)注射并在人中肌內(nèi)和皮下(s.c.)注射評(píng)價(jià)。
圖23顯示了在狗中肌內(nèi)注射12.8mg lanreotide固體形式的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果。
圖24顯示了健康的志愿者皮下(A)和肌內(nèi)(B)注射的動(dòng)力學(xué)結(jié)果。
獲得的結(jié)果可以認(rèn)為在血管成形術(shù)的局部水平有持續(xù)的延遲釋放效果，在此時(shí)期內(nèi)具有高的局部濃度。
實(shí)施例3lanreotide乙酸鹽的半固體儲(chǔ)庫Lanreotide乙酸鹽與水形成可注射的延遲釋放糊狀物或半固體。
延遲釋放效果通過直接從活性成分沉積獲得。這種延遲釋放效果可作為百分比的函數(shù)調(diào)整。這樣，作用的持續(xù)時(shí)間與這種半固體儲(chǔ)庫的侵蝕或消除直接成比例。這樣就可能結(jié)合任何其它活性成分，即尋求這些活性成分與lanreotide的聯(lián)合局部效果?？赡軆H通過lanreotide的藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)活性成分作用的持續(xù)時(shí)間。
按照與實(shí)施例2固體(沒有甘露糖醇)相似的過程制備半固體。擠塑、干燥和安置由分配代替。例如，對(duì)于200個(gè)單位，將以35％lanreotide乙酸鹽、65％水一月形式制備40g的lanreotide乙酸鹽，用于注射劑量為40mg活性成分、。
制備步驟是稱量|接合、抽真空、水合、混合、分布和照射。
分配包括，例如，通過混合注射器的旋轉(zhuǎn)活塞定量填充注射裝置(圖11-16)。這種半固體制劑曾在健康的志愿者中肌內(nèi)注射進(jìn)行臨床試驗(yàn)(圖25)。
這樣，可以獲得超過一個(gè)月的局部形式。糊狀物的濃度和量決定局部擴(kuò)散的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度。
實(shí)施例4活性成分的20％基質(zhì)形式與52％非基質(zhì)形式的比較將可溶性很好的曲普瑞林乙酸鹽(TA)與PLGA混合(75∶25)，其中PLGA的分子量大于100,000，在氯仿中的比濃對(duì)數(shù)粘度等于1dl/g，通過在一個(gè)月之后可控制基質(zhì)釋放的物質(zhì)損失進(jìn)行水解。
這樣，制備了在PLGA中的按重量計(jì)20％(在滲濾之前)和52％的活性成分混合物。擠塑這些混合物以形成植入體，其釋放于37℃下在10ml不攪拌的生理血清中體外驗(yàn)證。
在聚合物物質(zhì)損失發(fā)生之前，活性成分20％的植入體在兩天中僅釋放總劑量的4％，在36天中僅釋放6.7％，聚合物物質(zhì)損失造成了活性成分在36天-60天的釋放(圖26)?；钚猿煞?2％的植入體在兩天中釋放了總劑量的66％，在一周中超過90％(圖27)。
實(shí)施例5曲普瑞林不溶性鹽(曲普瑞林雙羥萘酸鹽)的基質(zhì)與非基質(zhì)形式的比較制備曲普瑞林雙羥萘酸鹽和PLGA(50∶50)的兩種制劑，第一種具40％的活性成分，第二種具有52％的活性成分。
在體外釋放模型中比較這兩種制劑的釋放(活性成分的低溶解性使得需要100ml的懸浮體積)。
盡管活性成分不溶，觀察了40％的制劑為基質(zhì)類型釋放(圖28)。在52％時(shí)(圖29)，釋放已經(jīng)基本不依賴于基質(zhì)。
這樣，基質(zhì)和非基質(zhì)模式中活性成分相對(duì)于PLGA的體外運(yùn)作不依賴于其鹽的溶解性。
實(shí)施例6基質(zhì)制劑和非基質(zhì)形式之間作用方式的宏觀差異非分散形式的、在體外生理介質(zhì)中10天后的實(shí)施例4的基質(zhì)制劑(75∶25PLGA/曲普瑞林乙酸鹽(80％-20％))基本上含有所有其活性成分；它相對(duì)于時(shí)間0具有半透明的外觀、直徑增加、長度減少(圖30)，這顯示了PLGA基質(zhì)的限制作用。
在相同的條件下十天之后的75∶25 PLGA/曲普瑞林乙酸鹽(48％-52％)非基質(zhì)制劑實(shí)際上完全沒有活性成分。它沒有直徑或長度的變化(圖31)。
這樣，活性成分從PLGA非基質(zhì)骨架中逃逸。在這種情況下，活性成分不受聚合物的任何物理化學(xué)限制。PLGA在活性成分的釋放過程中保持不變。
實(shí)施例7非基質(zhì)形式(52％曲普瑞林乙酸鹽)和具有70％和80％曲普瑞林乙酸鹽的非基質(zhì)形式之間的比較在與實(shí)施例4相同的體外釋放模型中，比較劑量同為9mg的三種非基質(zhì)形式。一天的釋放結(jié)果(圖32)證明了這三種制劑作用的相似性。在體外獲得的釋放值與C.L.不成比例。這證明了活性成分和其總量在非基質(zhì)形式作用中的功能。
實(shí)施例86mg和9mg劑量的52％非基質(zhì)形式的體外釋放比較使用相同的75∶25 PLGA(分子量大于100,000)制備了含有52％曲普瑞林乙酸鹽(TA)C.L.的兩種制劑。在體外檢查這兩種制劑，第一種是9mg的劑量(9mg，52％TA)，第二種是6mg的劑量(6mg，52％TA)。結(jié)果(圖33)證明釋放動(dòng)力學(xué)的不同與活性成分的劑量不同相關(guān)。
實(shí)施例9在大鼠體內(nèi)試驗(yàn)中具有52％、70％和80％活性成分(曲普瑞林乙酸鹽)的基質(zhì)形式的比較將兩批具有52％活性成分的植入體、一批具有70％活性成分的植入體以及一批具有80％的活性成分的植入體皮下注射進(jìn)四組(每組12只)大鼠在第1天、4天、9天每組各殺死4只動(dòng)物?；厥罩踩塍w并通過HPLC測定以知道活性成分的殘留量。
圖34的結(jié)果表明了在0天-19天植入體中以百分比表示的殘留水平。
在52％、70％或80％形式之間該百分比的減少可以看到明顯的平行。
圖35表示以mg計(jì)的純活性成分殘留量的發(fā)展?？梢宰⒁獾脚c體外19天后的結(jié)果不同，平均保留的活性成分量在52％的植入體和在70％和80％的植入體中是顯著的和相當(dāng)?shù)摹?br> 在殺死之前在這些動(dòng)物上采集血漿樣品，通過放射免疫測定分析確認(rèn)了這一結(jié)果。
實(shí)施例10在狗中基質(zhì)制劑(20％活性成分)和非基質(zhì)制劑(52％活性成分)的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果將20％和52％的曲普瑞林乙酸鹽制劑分別以3和6mg的純曲普瑞林的總劑量肌內(nèi)注射進(jìn)兩個(gè)組(每組六只)狗中。其動(dòng)力學(xué)通過放射免疫測定分析血漿樣品以及活性成分與睪酮水平的動(dòng)態(tài)功效(圖36和37)測定。
結(jié)果證明了三個(gè)月的釋放活性至少有兩種情況。
20％形式的動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出常規(guī)的曲線(高峰和回彈)。52％形式的動(dòng)力學(xué)與常規(guī)PLGA形式的動(dòng)力學(xué)不可比，而是假0級(jí)，沒有高峰或回彈。
實(shí)施例11在狗中具有70％活性成分的非基質(zhì)制劑的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果用70％和30％的PLGA制備利用與52％活性成分的制劑(實(shí)施例10)相同的PLGA和相同的活性成分的制劑。
將這種制劑以9mg純曲普瑞林的總劑量肌內(nèi)注射進(jìn)狗中。其動(dòng)力學(xué)通過放射免疫測定分析血漿樣品(圖38A)以及的活性成分與睪酮水平的動(dòng)態(tài)功效(圖38B)來測定。
結(jié)果清楚表明在至少三個(gè)月中顯示與52％活性成分制劑相似的活性成分釋放，唯一的差別是釋放水平更高，這是總劑量的不同造成的。
52％到70％間的載量變化既不影響釋放持續(xù)時(shí)間也不影響釋放曲線，而釋放水平嚴(yán)格依賴于注射的總劑量(圖39)。
權(quán)利要求
1.用于腸胃外給藥的固體延遲釋放制劑，該延遲釋放制劑包括非分散狀態(tài)并形成連續(xù)相的活性成分和生物可降解的生物相容性賦形劑的均一混合物，其中至少一部分活性成分直接與制劑和外部生物介質(zhì)的交換表面接觸，其中活性成分的量按其重量相對(duì)于制劑的總重量至少是50％，該制劑還有不依賴于賦形劑組成、賦形劑的分子量或活性成分/賦形劑重量比的釋放曲線，該釋放曲線基本上只依賴于制劑中的活性成分的總量。
2.按照權(quán)利要求1的延遲釋放制劑，其特征在于生物可降解的生物相容性的賦形劑是乳酸和/或乙醇酸的聚合物或共聚物，或乳酸和/或乙醇酸的聚合物和/或共聚物的混合物。
3.按照權(quán)利要求2的延遲釋放制劑，其特征在于所述生物可降解的生物相容性聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)。
4.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑，其特征在于所述生物可降解的生物相容性聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物，并以1g/100ml在氯仿中具有大于0.6dl/g的比濃對(duì)數(shù)粘度。
5.按照權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的延遲釋放制劑，其特征在于乳酸和乙醇酸的共聚物具有親水性質(zhì)。
6.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑，其特征在于當(dāng)將該制劑置于體外生理液體介質(zhì)中時(shí)，它在一周之內(nèi)釋放幾乎所有的活性成分，當(dāng)將該制劑經(jīng)皮下或肌內(nèi)置于體內(nèi)時(shí)，它在顯著大于一周的時(shí)期內(nèi)釋放活性成分。
7.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑，其特征在于該制劑包含活性成分和賦形劑的混合物，該混合物在所有點(diǎn)都是均一的。
8.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑，其特征在于釋放發(fā)生于活性成分的單一擴(kuò)散相中。
9.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑，其特征在于活性成分重量相對(duì)于制劑的總重量占至少51％；優(yōu)選地至少60％，優(yōu)選地至少70％并高達(dá)99.999％，賦形劑重量相對(duì)于制劑的總重量小于50％，優(yōu)選地小于49％，更優(yōu)選地小于30％。
10.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑，其特征在于活性成分是肽、肽類似物或蛋白質(zhì)，尤其是LHRH或LHRH類似物，尤其是曲普瑞林。
11.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑，其特征在于該制劑是圓柱形，并具有小于或等于3mm，優(yōu)選地小于1mm的直徑。
12.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑，該制劑用于通過肌內(nèi)或皮下途徑注射。
13.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑，其特征在于該制劑是植入體形式。
14.制備權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的延遲釋放制劑的方法，該方法包含下列步驟-產(chǎn)生活性成分和賦形劑的均一混合物，該混合物包含至少50％的活性成分；-壓緊所述混合物；-在熔化狀態(tài)下擠塑所述壓緊的混合物。
15.制備權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的制劑的方法，該方法包含下列步驟-產(chǎn)生活性成分和賦形劑的均一混合物，該混合物包含至少50％的活性成分；-使均相混合物受高強(qiáng)度壓縮；-研磨所獲得的壓縮物件；-制成適合于給藥的形式。
全文摘要
一種裝置在植入或插入固體(1，9)或半固體(18)制劑中的用途，所述制劑用于置于機(jī)體的精確儲(chǔ)存部位(T)中，其包含至少一種活性成分，具有固體或半固體稠度以便可在所述部位保持一定時(shí)期，并包含有限劑量的活性成分以用于在身體內(nèi)目標(biāo)區(qū)域的治療，所述裝置包括置于患者身體內(nèi)部的部分，后者具有包裝固體或半固體形式的機(jī)構(gòu)、定位到儲(chǔ)存部位的機(jī)構(gòu)、在儲(chǔ)存部位注射或插入的機(jī)構(gòu)以及注射或插入之后的退出機(jī)構(gòu)，以及留在外部的部分，其具有操作該裝置的機(jī)構(gòu)。本發(fā)明還涉及用于腸胃外給藥的固體延遲釋放制劑，包括非分散狀態(tài)的活性成分和生物可降解的生物相容性賦形劑的均一混合物，其中活性成分的量按其重量至少是50％。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1698580SQ20051007428
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期1997年12月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月2日
發(fā)明者R·徹里夫－凱克 申請(qǐng)人:科學(xué)研究與運(yùn)用咨詢公司