專利名稱：復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甘草酸單銨通過作用于激素受體，影響離子通道，激活或抑制酶活性，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)的興奮性，具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用而無其副作用，抗炎抗變態(tài)反應(yīng)明顯，并有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)膜結(jié)構(gòu)、抗?jié)兒徒獐d作用；針對(duì)病毒性肝炎，甘草酸單銨有皮質(zhì)激素樣作用，能提高肝炎病人血清氫化可的松的濃度，降低慢性肝炎患者血清及外周單個(gè)核細(xì)胞中白介素-6和腫瘤壞死因子，減輕免疫病理反應(yīng)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，清除癥狀，縮小肝脾腫大，降酶快，退黃疸顯著，且有抗肝纖維化作用，是治療病毒性肝炎療效好的藥物。對(duì)其他疾病亦有良好的治療作用，例如流行性乙型腦炎、腎病綜合征出血熱急性腎功能衰竭、銀屑病、溶血性貧血、預(yù)防嗎啡硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛并發(fā)癥、肺結(jié)核、潰瘍性結(jié)腸炎、帶狀皰疹、過敏性紫癜、再生障礙性貧血等。目前市場上有水針制劑銷售，但是我們發(fā)現(xiàn)這種水針制劑在制備過程中需加熱滅菌，特別容易造成藥物分解破壞，長期貯存易分解變質(zhì)，影響用藥的安全性；而且由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，容易交叉污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種療效顯著且質(zhì)量穩(wěn)定的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑及其制備方法，它在制備過程中無需加熱滅菌、將其制成無菌分裝粉針、凍干粉針可以提高藥物的穩(wěn)定性，避免中間環(huán)節(jié)，使污染的機(jī)率下降，使其更加安全有效并能方便運(yùn)輸；以解決本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的它用甘草酸單銨、甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽加適量無菌注射用水和輔料制備而成。
所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑按照重量配比它由1～3g甘草酸單銨、15～25g甘氨酸、1～2g L-半胱氨酸鹽酸鹽、1～3g無水亞硫酸鈉、0.85％氯化鈉溶液適量、1.0mol/L的氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備而成。具體的說所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑按照重量計(jì)算它由2g甘草酸單銨、20g甘氨酸、1.5g L-半胱氨酸鹽酸鹽、2g無水亞硫酸鈉、0.85％氯化鈉溶液適量、1.0mol/L的氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備而成。
所述粉針制劑包括注射用無菌粉末或者是凍干粉針制劑所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法取甘草酸單銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；再加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，冷凍干燥，或者噴霧干燥，即得。
所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法取甘草酸單銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；再加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，-30℃～-50℃預(yù)凍1～8小時(shí)，梯度升溫，真空干燥10～50小時(shí)，即得凍干粉針劑。
所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法取甘草酸單銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；再加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，凍干，凍干條件-40℃預(yù)凍5小時(shí)后，抽真空，同時(shí)每小時(shí)升溫3℃干燥20小時(shí)，至30℃恒溫干燥7小時(shí)，即得凍干粉針劑。
所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法取甘草酸單銨，加入為600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另銨質(zhì)量體積百分比加入處方量活性炭0.02％經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫110-170℃、加料速度5-15ml/min、入塔風(fēng)壓-1500～-1800Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法取甘草酸單銨，加入為600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另銨質(zhì)量體積百分比加入處方量活性炭0.02％經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫130℃、加料速度10ml/min、入塔風(fēng)壓-1600Pa進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明選用無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，避免了由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，杜絕了這一用藥過程中的交叉污染，使污染的機(jī)率下降；而且粉針劑更有利于復(fù)方甘草酸單銨的穩(wěn)定，在制備過程中不加熱滅菌，不會(huì)造成藥物分解破壞，長期貯存不易分解變質(zhì)，提高了用藥的安全性。
冷凍干燥工藝的關(guān)鍵是必須確保干燥后的固體物結(jié)晶均勻，色澤一致，固體支架基本上保持原來的體積，并有足夠的強(qiáng)度，本申請(qǐng)人在研制過程中發(fā)現(xiàn)冷凍時(shí)間的選擇、凍干前溶液pH值范圍、活性炭用量均直接影響本產(chǎn)品的質(zhì)量；例如活性炭的用量，用量少不能除熱原，用量大則主藥的損失嚴(yán)重；而常規(guī)預(yù)凍時(shí)間為2～5小時(shí)，但是本申請(qǐng)人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本產(chǎn)品不能預(yù)凍5小時(shí)以下；凍干前溶液如果不調(diào)pH值所得的產(chǎn)品pH值偏低，刺激性強(qiáng)。
本申請(qǐng)人通過大量實(shí)驗(yàn)研究，預(yù)凍6小時(shí)，干燥30小時(shí)，凍干前溶液pH值為6.0～7.0時(shí)，活性炭的用量0.02％時(shí)所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后才能迅速溶解恢復(fù)到藥液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良；穩(wěn)定性好，安全性高，療效顯著。
本申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)可以采用噴霧干燥制備復(fù)方甘草酸二銨粉針劑，入塔風(fēng)溫、加料速度、入塔風(fēng)壓對(duì)本產(chǎn)品性能的影響較大，選用本發(fā)明提供的經(jīng)過優(yōu)選的噴霧干燥工藝可以制得質(zhì)量優(yōu)良的粉針。
本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，可以證明本發(fā)明制劑療效可靠，制備方法可行實(shí)驗(yàn)例1抗CCL4肝損傷的實(shí)驗(yàn)研究動(dòng)物昆明種小白鼠40只，雌雄兼用，體重(25±10)g，將實(shí)驗(yàn)用小鼠分為4組，每組10只。肝損傷小鼠模型的制備小鼠30只，用0.2％CCL4油溶液腹腔注射，每10g體重用量為0.1mL，每3天1次，連續(xù)2次。所有小鼠隨機(jī)分為3組，每組10只，肝損傷同時(shí)分別給予①空白對(duì)照組生理鹽水0.02ml(g·d)，灌胃，連續(xù)6天。②用藥組用本發(fā)明制劑0.02ml(g·d)灌胃，連續(xù)6天。③陽性對(duì)照組用聯(lián)苯雙酯0.2mg(g·d)灌胃，連續(xù)6天。另取10只小鼠作為正常組，以色拉油0.01ml(g·d)腹腔注射，每3天1次，連續(xù)2次，并用生理鹽水0.02ml(g·d)灌胃，連續(xù)6天。測定方法給藥后第7天，將小白鼠斷頭取血，采用貝克曼CX9全自動(dòng)生化分析儀測定血清ALT及AST，同時(shí)立即取肝臟稱濕重，求出肝指數(shù)。，肝臟病理檢查將肝組織用甲醛固定，染色，光鏡(400倍放大率)下肉眼觀察肝細(xì)胞病理學(xué)改變。肝損傷程度判斷標(biāo)準(zhǔn)用“+”表示輕度肝損傷，肝損傷面積在13以內(nèi)；用“++”表示中度肝損傷，肝損傷面積在13～23之間；用“+++”表示重度肝損傷，肝損傷面積大于2/3。為便于進(jìn)行量化分析將“-”計(jì)為0分，“+”計(jì)為1分，“++”計(jì)為2分，“+++”計(jì)為3分。
對(duì)肝損傷小鼠生化指標(biāo)的影響組別 動(dòng)物數(shù)ALT(IUL) AST(IUL) 肝指數(shù)正常組1045.15±10.61 140.05±12.34 45.16±3.23空白對(duì)照組10225.34±8.12 326.72±31.47 57.42±5.10用藥組10122.14±10.24233.17±26.28 47.05±6.31陽性對(duì)照組10124.56±8.25 220.28±44.61 47.50±5.52各組小鼠肝組織的病理改變組別 n肝細(xì)胞變性 肝細(xì)胞壞死 匯管區(qū)炎癥中央靜脈淤血- + ++ +++ - + ++ +++ - + ++ +++ - + ++ +++正常組10 3 5 0 06 2 0 04 5 0 02 5 2 0空白對(duì)照組10 0 0 2 70 0 0 90 0 2 80 0 3 7用藥組10 0 3 2 22 2 2 30 4 6 01 3 3 1陽性對(duì)照組10 1 4 3 13 2 3 20 4 5 02 4 4 0各組小鼠肝組織的病理改變程度分析組別 n 肝細(xì)胞變性肝細(xì)胞壞死匯管區(qū)炎癥中央靜脈淤血正常組 10 0.6±0.5 0.2±0.4 0.6±0.7 1.0±0.2空白對(duì)照組 10 2.7±0.2 3.1±0.2 2.9±0.4 2.7±0.3用藥組 10 1.5±0.2 1.4±0.8 1.5±0.2 1.3±1.3陽性對(duì)照組 10 1.6±1.2 1.4±1.4 1.6±0.7 1.2±2.4實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明粉針劑制劑療效好。
實(shí)驗(yàn)例2對(duì)流行性乙型腦炎病毒感染小鼠的影響40只2～3周齡小白鼠15～21g，試驗(yàn)共分4組，每組10只，感染病毒為JEV P3株，病毒感染對(duì)照組、正常小鼠對(duì)照組、復(fù)方甘草酸單銨水針劑對(duì)照組、本發(fā)明治療組。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日小鼠腦內(nèi)接種20μL含105JEV的RPMI1640液，正常小鼠不作任何處理。接種病毒后2h，復(fù)方甘草酸單銨水針劑對(duì)照組、治療組用藥組腹腔內(nèi)注射10μg，連續(xù)治療3d。對(duì)小鼠發(fā)病時(shí)間的影響將病毒接種至小鼠開始抽搐之間的時(shí)間定為發(fā)病時(shí)間，腹腔注射不同的藥，對(duì)發(fā)病時(shí)間有明顯的影響。
組別 鼠數(shù) 每日劑量 發(fā)病時(shí)間(h)(只) (μg) 最短 最長 平均時(shí)間病毒感染對(duì)照組 10- 65104 85.4±20.1正常小鼠對(duì)照組 10- - - -水針劑對(duì)照組 105 95280 158.4±57.6本發(fā)明治療組 105 98295 160.4±43.2實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明制劑療效好，略高于市售的復(fù)方甘草酸單銨水針劑。
實(shí)驗(yàn)例3對(duì)再生障礙性貧血小鼠造血細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠40只，雌性，12周齡，體重25～30g；模型制備參照相關(guān)文獻(xiàn)給予馬利蘭腹腔注射復(fù)制慢性再障模型，每周一次，共10周；動(dòng)物分組及給藥隨機(jī)選取10只小鼠為正常對(duì)照組(簡稱正常組)；其余30只待造模成功后再隨機(jī)分為3組再障模型組(簡稱模型組)、復(fù)方甘草酸單銨水針劑對(duì)照組(簡稱對(duì)照組)、本發(fā)明治療組。對(duì)照組灌服復(fù)方甘草酸單銨水針，每日用藥劑量為4mg/kg，本發(fā)明治療組灌服本發(fā)明制劑，每日用藥劑量為4mg/kg，模型組及正常組以等體積蒸餾水灌胃。每日一次，連續(xù)20天。對(duì)再障模型小鼠骨髓有核細(xì)胞(MNC)計(jì)數(shù)的影響末次給藥后，禁食不禁水12小時(shí)，每只小鼠取一側(cè)股骨(右側(cè))，用0.4mol/L冰醋酸液沖出骨髓細(xì)胞并計(jì)數(shù)，即為一根股骨中的有核細(xì)胞數(shù)。對(duì)再障模型小鼠外周血的影響給藥結(jié)束后，禁食不禁水12小時(shí)后，尾靜脈取血，計(jì)數(shù)紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)，測量血紅蛋白(Hb)含量，同時(shí)涂片經(jīng)瑞氏染色后，油鏡下計(jì)數(shù)網(wǎng)織紅細(xì)胞(RET)。
對(duì)再障小鼠骨髓有核細(xì)胞數(shù)的影響組別 藥物 MNC(×107股骨)正常組 - 2.20±0.45模型組 - 1.45±0.20對(duì)照組 4mg/kg 1.90±0.75治療組 4mg/kg 1.85±0.36對(duì)再障小鼠外周血的影響組別WBC(×109) RBC(×109L) Hb(g/L)PLT(×109L) RET(％)正常組 14.45±5.608.85±0.16 148±13162.3±21.54.08±1.35模型組 6.13±2.23 6.86±0.71 124±1292.4±20.6 3.11±1.37對(duì)照組 14.02±3.677.56±1.15 135±11143.0±23.53.72±1.08治療組 14.13±5.727.60±2.34 137±15144.4±27.03.90±1.12實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明制劑療效好、高于市售復(fù)方甘草酸單銨水針劑。
實(shí)驗(yàn)例4預(yù)凍時(shí)間的選擇預(yù)凍時(shí)間(h)澄明度 成型性2 差 欠佳3 差 欠佳4 差 欠佳5 澄明 欠佳
6澄明成型實(shí)驗(yàn)表明，預(yù)凍時(shí)間6小時(shí)所得的產(chǎn)品質(zhì)量好。
實(shí)驗(yàn)例5干燥時(shí)間的選擇按照冷凍干燥工藝，先將樣品溶液進(jìn)行預(yù)凍處理，時(shí)間為3～5小時(shí)，在低于共熔點(diǎn)溫度下進(jìn)行干燥，干燥時(shí)間約為30小時(shí)，為了既能保證干燥質(zhì)量，又能節(jié)約時(shí)間，我們對(duì)干燥時(shí)間分別為25小時(shí)、30小時(shí)和35小時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果如下干燥時(shí)間(h)水分％25 3.1030 2.5535 2.60實(shí)驗(yàn)表明，干燥25小時(shí)水分含量較高，30小時(shí)干燥結(jié)果和35小時(shí)干燥結(jié)果差不多，在生產(chǎn)上為節(jié)約時(shí)間、降低成本，我們選擇干燥30小時(shí)。
實(shí)驗(yàn)例6凍干前溶液pH值范圍的篩選①PH值 4.5 5.0 5.5 6.0 7.0 7.5外觀性狀 深黃色淡黃色 淡黃色 類白色 類白色 類白色溶解性 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清 渾濁有關(guān)物質(zhì)％ 0.215 0.2500.2600.2650.2801.02②凍干原液PH值 粉針PH值不調(diào) 3.56.0 6.17.0 7.0實(shí)驗(yàn)表明，在pH值在6.0以下是外觀性狀明顯改變而7.0以上有關(guān)物質(zhì)明顯增多，凍干前后PH值基本不變，通過上面的試驗(yàn)，確定pH值為6.0～7.0。
實(shí)驗(yàn)例7活性炭用量的選擇
①含量測定不同濃度活性炭對(duì)復(fù)方甘草酸單銨的吸附活性炭用量％(W/V) 吸收度 平均復(fù)方甘草酸單銨含量(％)第一次 第二次 第三次0.01 0.391 0.390 0.392 0.391 100.50.02 0.365 0.366 0.364 0.365 99.00.03 0.330 0.332 0.333 0.332 88.5實(shí)驗(yàn)表明，在配制注射用復(fù)方甘草酸單銨過程中，活性炭對(duì)甘草酸單銨有較強(qiáng)的吸附作用，并且隨著活性炭用量的增加，甘草酸單銨含量逐漸降低。
②澄明度檢查取各樣品各5瓶，分別加入水溶解成0.1g/ml的溶液。
照《衛(wèi)生部澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》依法檢查，結(jié)果見下表。
不同用量的活性炭對(duì)澄明度的影響活性炭的用量(w/v)0.01％0.02％0.03％不合格瓶數(shù) 3 0 0實(shí)驗(yàn)表明，本處方中加入活性炭的用量是0.03％，在澄明度檢查時(shí)合格，從中可見加入的活性炭用量越小，甘草酸單銨的含量就越高。經(jīng)試驗(yàn)確定本處方中所用的活性炭的用量是0.02％(w/v，經(jīng)115℃-120℃活化2h)，可起到吸附雜質(zhì)和熱原的作用，又可減少對(duì)主藥的吸附量，從而降低生產(chǎn)成本。
實(shí)驗(yàn)例8影響因素試驗(yàn)①高溫試驗(yàn)取樣品50瓶，于60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目外觀色澤、甘草酸單銨含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行檢測，結(jié)果見表。
粉針 水針0天 5天 10天0天5天10天外觀色澤類白色疏類白色疏類白色疏無色 無色 無色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％)99.999.899.599.6 99.4 98.7有關(guān)物質(zhì)％ 0.197 0.330 0.325 0.195 0.354 0.365②強(qiáng)光照射試驗(yàn)取樣品50瓶，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目外觀色澤、甘草酸單銨含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行檢測，結(jié)果見表。
粉針 水針0天 5天 10天0天 5天 10天外觀色澤類白色疏類白色疏類白色疏無色 無色 無色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％)100.5 99.899.699.4 99.0 98.5有關(guān)物質(zhì)％ 0.190 0.201 0.221 0.196 0.234 0.250③高濕試驗(yàn)取樣品50瓶，開口置于相對(duì)濕度90％+5％的環(huán)境下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目外觀色澤、甘草酸單銨含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行檢測，結(jié)果見表。
粉針 水針0天 5天 10天0天5天 10天外觀色澤類白色疏類白色疏類白色疏無色 無色無色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液澄清溶液含量(％)100.6 99.899.699.8 99.498.7有關(guān)物質(zhì)％ 0.190 0.321 0.343 0.196 0.356 0.378實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明制劑較已有的水針劑穩(wěn)定性好，質(zhì)量穩(wěn)定。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1取甘草酸單銨1g，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸15g、L-半胱氨酸鹽酸鹽1g、無水亞硫酸鈉lg，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，冷凍干燥，或者噴霧干燥，即得。使用方法一日二次，每次10ml，肌注。
本發(fā)明的實(shí)施例2取甘草酸單銨3g，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸25g、L-半胱氨酸鹽酸鹽2g、無水亞硫酸鈉3g，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，-30℃～-50℃預(yù)凍1～8小時(shí)，梯度升溫，真空干燥10～50小時(shí)，即得凍干粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3取甘草酸單銨2g，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸20g、L-半胱氨酸鹽酸鹽1.5g、無水亞硫酸鈉2g，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，凍干，凍干條件-40℃預(yù)凍5小時(shí)后，抽真空，同時(shí)每小時(shí)升溫3℃干燥20小時(shí)，至30℃恒溫干燥7小時(shí)，即得凍干粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例4取甘草酸單銨2g，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸20g、L-半胱氨酸鹽酸鹽1.5g、無水亞硫酸鈉2g，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另銨質(zhì)量體積百分比加入處方量活性炭0.02％經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫110-170℃、加料速度5-15ml/min、入塔風(fēng)壓-1500～-1800Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例5取甘草酸單銨1g，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸15g、L-半胱氨酸鹽酸鹽1g、無水亞硫酸鈉1g，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另銨質(zhì)量體積百分比加入處方量活性炭0.02％經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫130℃、加料速度10ml/min、入塔風(fēng)壓-1600Pa進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑，其特征在于它用甘草酸單銨、甘氨酸和L-半胱氨酸鹽酸鹽加適量無菌注射用水和輔料制備而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑，其特征在于按照重量配比它由1～3g甘草酸單銨、15～25g甘氨酸、1～2g L-半胱氨酸鹽酸鹽、1～3g無水亞硫酸鈉、0.85％氯化鈉溶液適量、1.0mol/L的氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑，其特征在于按照重量計(jì)算它由2g甘草酸單銨、20g甘氨酸、1.5g L-半胱氨酸鹽酸鹽、2g無水亞硫酸鈉、0.85％氯化鈉溶液適量、1.0mol/L的氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備而成。
4.按照權(quán)利要求1、2或3所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑，其特征在于所述粉針制劑包括注射用無菌粉末或者是凍干粉針制劑
5.如權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸單銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；再加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，冷凍干燥，或者噴霧干燥，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸單銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；再加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，-30℃~-50℃預(yù)凍1~8小時(shí)，梯度升溫，真空干燥10~50小時(shí)，即得凍干粉針劑。
7.按照權(quán)利要求6所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸單銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；再加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，凍干，凍干條件-40℃預(yù)凍5小時(shí)后，抽真空，同時(shí)每小時(shí)升溫3℃干燥20小時(shí)，至30℃恒溫干燥7小時(shí)，即得凍干粉針劑。
8.按照權(quán)利要求5所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸單銨，加入為600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量活性炭0.02％經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫110-170℃、加料速度5-15ml/min、入塔風(fēng)壓-1500～-1800Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
9.按照權(quán)利要求8所述的復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸單銨，加入為600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另按質(zhì)量體積百分比加入處方量活性炭0.02％經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫130℃、加料速度10ml/min、入塔風(fēng)壓-1600Pa進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方甘草酸單銨粉針制劑及其制備方法，它用甘草酸單銨、甘氨酸和L－半胱氨酸鹽酸鹽加適量無菌注射用水和輔料制備而成；具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用而無其副作用，抗炎抗變態(tài)反應(yīng)明顯，并有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)膜結(jié)構(gòu)、抗?jié)兒徒獐d作用；是治療病毒性肝炎療效好的藥物；與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明選用無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，避免了由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，杜絕了這一用藥過程中的交叉污染；而且粉針劑更有利于復(fù)方甘草酸單銨的穩(wěn)定，在制備過程中不加熱滅菌，不會(huì)造成藥物分解破壞，長期貯存不易分解變質(zhì)，提高了用藥的安全性。
文檔編號(hào)A61P31/06GK1742744SQ200510074470
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2005年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月9日
發(fā)明者于文勇 申請(qǐng)人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司