專利名稱：一種加替沙星滴眼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物滴眼劑，特別是一種加替沙星滴眼劑，其中含有有效量的加替沙星，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯、1，2-丙二醇和維生素E。
背景技術(shù)：
眼科疾病在人群中發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)在所有的眼科門診就診患者中，約80-90％屬于外眼感染，氯霉素，利福平滴眼劑等老產(chǎn)品由于抗感染作用較弱，目前僅限于對(duì)輕度結(jié)膜眼和沙眼的治療。自從1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸(Nalidixic acid)，特別是1978年諾氟沙星(Norfloxacin)問(wèn)世以來(lái)，喹諾酮類抗菌藥如環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)等在治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等感染性疾病方面發(fā)揮著重要作用，在治療眼部感染方面作用也同樣突出。最早的為諾氟沙星，而后為環(huán)丙沙星，氧氟沙星。在治療結(jié)膜炎，角膜炎，角膜潰瘍，睫狀體炎，淚腺炎等常見(jiàn)多發(fā)眼病方面，發(fā)揮了顯著的治療效果。尤其對(duì)于較為嚴(yán)重的細(xì)菌感染性結(jié)膜炎，角膜炎，優(yōu)勢(shì)尤其明顯。楊克釗等用環(huán)丙沙星滴眼劑治療各種常見(jiàn)的眼科疾病，有效率達(dá)90-100％；張秀芝等對(duì)洛美沙星滴眼劑的藥效學(xué)研究表明各種常見(jiàn)病菌對(duì)其敏感率為100％。MIC90均在4.0mg/L以下；祝麗敏等以氧氟沙星滴眼劑治療60例眼科疾病臨床實(shí)驗(yàn)研究表明有效率達(dá)95％。喹諾酮滴眼劑之所以在臨床上受到廣泛的應(yīng)用在于它們具有抗菌普廣、活性強(qiáng)、毒性低等特點(diǎn)，療效可與第三、第四代頭孢菌素類抗菌素相媲美，但頭孢菌素類滴眼劑的不良反映較喹諾酮類的發(fā)生率高得多，常見(jiàn)的為皮疹，腎毒性，肝臟損害。因此喹諾酮類滴眼劑以其低毒性，成為抗眼部病菌感染藥物中最活躍的研究領(lǐng)域之一。但近年來(lái)隨著它們?cè)谂R床中的廣泛應(yīng)用及使用劑量的不斷增加，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題表現(xiàn)越來(lái)越嚴(yán)重。因此，尋找抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣，對(duì)喹諾酮耐藥菌株有較強(qiáng)活性的新型喹諾酮類抗菌藥具有重要意義。
加替沙星(Gatifloxacin)是一種新合成的第四代喹諾酮類抗菌藥，由日本杏林(Kyorin)公司研究開(kāi)發(fā)，目前美國(guó)布邁-施貴寶(Bristol-Myers Squibb)公司已獲得該藥在加拿大、巴西、墨西哥、阿根廷等國(guó)家的銷售權(quán)，1999年6月向美國(guó)FDA提出本品口服和靜脈注射制劑的上市申請(qǐng)，同年11月獲得批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為Tequin。而加替沙星用于治療眼部細(xì)菌感染方面的研究工作也已經(jīng)展開(kāi)，且已經(jīng)開(kāi)始臨床工作。加替沙星與環(huán)丙沙星，氧氟沙星等喹諾酮抗菌藥的結(jié)構(gòu)不同，C7位為2-甲基哌嗪基，C8位是甲氧基，因此抗菌譜增加，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌和衣原體、支原體等的抗菌活性增強(qiáng)，且很少產(chǎn)生耐藥性。加替沙星的作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的活性，其IC50分別為0.1和13.8mg/L活性強(qiáng)于司帕沙星、氧氟沙星和左氟沙星(levfloxacin)，弱于環(huán)丙沙星和克林沙星(clinflo-xacin)，但對(duì)人類Hela細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶II的IC50為265mg/L，因此加替沙星對(duì)細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶具有高度選擇性，可以降低毒副作用。
體外抗革蘭氏陽(yáng)、陰性菌活性研究表明，加替沙星對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、腸道桿菌的抗菌活性MIC90分別為0.13～0.5mg/L、0.25～1mg/L、2～4mg/L，較環(huán)丙沙星強(qiáng)2～4倍，稍弱于克林沙星、曲伐沙星(trovafloxacin)和莫西沙星(moxifloxacin)。對(duì)梭狀芽孢桿菌和擬桿菌的活性是環(huán)丙沙星的4～16倍。加替沙星對(duì)環(huán)丙沙星耐藥的肺炎球菌和其它的鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性球菌也顯示了良好的抗菌活性，強(qiáng)于曲伐沙星和司帕沙星。對(duì)結(jié)核桿菌株的抗菌活性MIC90＜2mg/L，強(qiáng)于喹諾酮類抗菌藥中活性較強(qiáng)的司帕沙星。在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，加替沙星對(duì)不動(dòng)桿菌，氣單孢菌(MIC90≤0.25mg/L)和對(duì)氨芐西林敏感、耐藥的H型流感和N型淋球菌(MIC900.016mg/L)較為敏感。加替沙星對(duì)中間普雷沃氏菌、牙齦梭桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌和動(dòng)彎桿菌屬顯示高活性(MIC900.39mg/L)，對(duì)包括肺炎鏈球菌(MIC900.5mg/L)、銅綠假單孢菌(MIC904mg/L)和脆弱擬桿菌(MIC900.25mg/L)等多種臨床分離菌具有高抗菌活性。對(duì)55株淋病奈瑟氏菌臨床分離株的體外研究結(jié)果顯示，加替沙星對(duì)喹諾酮敏感株及氟喹諾酮高、中度耐藥菌株的抗菌活性強(qiáng)于托氟沙星和氟羅沙星。本品與頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥幾乎沒(méi)有交叉耐藥作用。
在治療厭氧菌方面，Ednic LE等比較了加替沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星、氨芐西林、克林霉素、甲硝唑?qū)Υ嗳鯏M桿菌分離株、普雷沃氏菌、卟啉但孢菌等351株厭氧菌的活性，抗菌藥物的MIC50和MIC90分別為加替沙星0.5和4mg/L；環(huán)丙沙星2和32mg/L；司帕沙星2和8mg/L；氨芐西林1和64mg/L；克林霉素0.125和8mg/L；甲硝唑1和＞16mg/L。在所有參與實(shí)驗(yàn)喹諾酮類藥物中，加替沙星的MIC最低。加替沙星僅對(duì)其中的3株(多形擬桿菌、可變梭桿菌和乳桿菌各一株)的MIC＞8mg/L。本品對(duì)梭狀芽孢桿菌、類桿菌等的MIC90為0.25～2mg/L，是環(huán)丙沙星(MIC901～32mg/L)的4～16倍，它是抗類桿菌活性最強(qiáng)的化合物之一。對(duì)衣原體肺炎本品的MIC90為0.063～0.125mg/L，與司帕沙星和妥舒沙星相似，是左氟沙星和環(huán)丙沙星的4和16倍。對(duì)沙眼衣原體臨床分離株的抗菌活性與妥舒沙星相當(dāng)，而強(qiáng)于左氟沙星和環(huán)丙沙星。總之，加替沙星對(duì)大多數(shù)厭氧菌、衣原體、支原體的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星、妥舒沙星、氧氟沙星。
加替沙星表現(xiàn)出良好的光穩(wěn)定性，很少或基本沒(méi)有與其它藥物相關(guān)的光毒性，在對(duì)小老鼠進(jìn)行的光毒性實(shí)驗(yàn)中表明，最達(dá)無(wú)毒劑量達(dá)500mg/kg以上，其光毒性低于其它的喹諾酮類藥物。無(wú)論是單次或多次給藥，患者對(duì)本品均有較好的耐受性，臨床應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)結(jié)晶尿，血液系統(tǒng)，中樞系統(tǒng)和尿液液未有明顯改變，副作用發(fā)生率低，與治療相關(guān)的副作用主要為惡心(8％)，嘔吐(4％)，頭痛(4％)，眩暈(3％)等。
加替沙星作為滴眼劑國(guó)外已有公司在研發(fā)，加拿大的Allergan公司正在進(jìn)行臨床研究。Jensen等對(duì)0.3％的環(huán)丙沙星滴眼劑在治療由銅綠假單孢菌引起的角膜潰爛進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)讓40只經(jīng)過(guò)處理眼角潰爛且經(jīng)過(guò)麻醉的新西蘭白兔每天使用0.3％的加替沙星或0.3％的環(huán)丙沙星滴眼劑一直進(jìn)行了22天，每天觀察感染的狀況，藥理實(shí)驗(yàn)顯示，0.3％的加替沙星和環(huán)丙沙星滴眼劑在治療由銅綠假單孢菌感染引起的結(jié)膜潰爛相比同樣有效，但加替沙星不僅用藥次數(shù)減少，眼角潰爛愈合的更加徹底，而且即使每天使用48次，也不會(huì)在角膜形成沉淀，Allergan公司對(duì)加替沙星的眼部用藥進(jìn)行了毒理學(xué)研究每天給家犬使用32次0.5％高劑量的加替沙星滴眼劑連續(xù)進(jìn)行了3個(gè)月，不會(huì)引起眼部和全身感染。Oishi.M等對(duì)加替沙星抗眼部感染的45位患者臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示眼組織滲透性良好，總有有效率93.3％實(shí)驗(yàn)表明加替沙星作為第四代喹諾酮類藥物和前三代相比能更有效的殺死深入到眼睛前房的病菌。
藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明加替沙星滴眼劑對(duì)家兔綠膿桿菌和金色葡萄球菌引起的角膜炎均有治療作用，角膜炎癥明顯減輕，細(xì)菌培養(yǎng)呈陰性，其療效和氧氟沙星滴眼液相當(dāng)。毒性實(shí)驗(yàn)表明所有的小鼠未見(jiàn)明顯的異常反映，也無(wú)動(dòng)物死亡。加替沙星單次給藥(2滴)和多次給藥(每次2滴，每天3次，連續(xù)7天)對(duì)家兔的眼部刺激反應(yīng)，每只動(dòng)物的對(duì)側(cè)眼用生理鹽水作為對(duì)照。結(jié)果在用藥后7天內(nèi)，單次和多次給藥，均未發(fā)現(xiàn)明顯的眼部刺激癥狀，與生理鹽水相當(dāng)；多次給藥的病理組織學(xué)檢查未見(jiàn)異常。
加替沙星的含水溶液通常不穩(wěn)定，特別是對(duì)光照和熱的環(huán)境下更加不穩(wěn)定。加替沙星的含水溶液隨時(shí)間的推移會(huì)降解產(chǎn)生一定的降解物質(zhì)。由于藥物制劑中存在的雜質(zhì)量在許多情況下會(huì)影響制劑的毒理學(xué)特性，所以，期望開(kāi)發(fā)穩(wěn)定的加替沙星溶液制劑，使其產(chǎn)生的雜質(zhì)量明顯降低，穩(wěn)定性增加，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的加替沙星滴眼劑。
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的含有加替沙星，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，1，2-丙二醇和維生素E的滴眼劑。
本發(fā)明的滴眼劑，其處方組成如下處方(1000支)加替沙星10-30.0g氯化鈉 45.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.55g1，2-丙二醇 1g維生素E 0.5gEDTA-2Na0.5g乳酸適量注射用水加至5000ml制成1000支制備工藝稱取加替沙星于適量的蒸餾水中，攪拌加熱使溶解；另取氯化鈉、EDTA-2Na、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，1，2-丙二醇和維生素E溶解于適量煮沸的蒸餾水中，攪拌使溶解；將兩液合并，加入活性炭(0.1％)，加熱60～80℃保溫15分鐘，過(guò)濾脫炭，注射用水稀釋至配制量，用1mol/L乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5±0.5，測(cè)中間體，合格后通過(guò)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，100℃30分鐘流通蒸汽滅菌，無(wú)菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，每支5ml，即得。
本發(fā)明的配方是經(jīng)過(guò)篩選得到的，本發(fā)明采用了不同的配方進(jìn)行比較篩選，找出了最優(yōu)選的配方即本發(fā)明的配方。
最佳pH范圍的確定滴眼液的pH值范圍受多種因素制約，如原料的性質(zhì)(發(fā)揮療效pH范圍，原料溶液的穩(wěn)定性)、滴眼液的作用(縮瞳、抑菌、降壓等)和人眼適宜范圍等。為了篩選本品滴眼液的最佳pH值，我們配制了pH值為3.0～7.0的溶液經(jīng)過(guò)高溫(100℃)2、4、8、12hr及光照(3000lx)考察5、10天，對(duì)溶液的色澤、澄明度、pH值及含量進(jìn)行考核，結(jié)果表明本品溶液較穩(wěn)定，高溫及光照溶液色澤有所加深，含量、pH值均無(wú)明顯改變，因此確定最佳pH值為6.5～7.5之間。
本處方加入對(duì)羥基羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯作為抑菌劑，加入維生素E，具有營(yíng)養(yǎng)穩(wěn)定和抗氧化作用，同時(shí)加入1，2-丙二醇起穩(wěn)定和增稠作用，使本發(fā)明的滴眼劑更穩(wěn)定，在眼中停留時(shí)間增長(zhǎng)。
以下穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)可以證明本發(fā)明的優(yōu)越性。
為考察不同滴眼液的穩(wěn)定性及本品處方的可行性，我們按照處方制各樣品，經(jīng)高溫(40、60℃)及光照(3000lx)放置考核5、10天，對(duì)溶液的外觀、色澤、pH值及含量等指標(biāo)進(jìn)行考核，結(jié)果表明，按處方制備的樣品溶液，經(jīng)光照(3000lx)及高溫(40、60℃)的色澤不變，pH值及含量均沒(méi)有明顯變化，光照、40℃、60℃溶液外觀均為黃綠色澄明液體，溶液是穩(wěn)定的。
比較穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表1實(shí)施例1和不含1，2-丙二醇和維生素E的產(chǎn)品在60℃條件下實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表2實(shí)施例1和不含穩(wěn)定劑的處方在光照試驗(yàn)(4000Lx)條件下實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本發(fā)明還提供本發(fā)明的滴眼劑的質(zhì)量控制方法，該方法包括，對(duì)本發(fā)明的滴眼劑的性狀、鑒別、檢查、顏色、有關(guān)物質(zhì)、滲透壓比及含量測(cè)定等內(nèi)容進(jìn)行控制和測(cè)定。
具體質(zhì)量控制方法如下(以下所述本品為實(shí)施例1方法得到的產(chǎn)品)性狀本品為微黃綠色澄明液體。
鑒別(1)取供試品適量，加流動(dòng)相定量稀釋制成每1ml中含加替沙星0.3mg的供試品溶液；另稱取加替沙星對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml含加替沙星0.3mg的對(duì)照品溶液。照有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。
(2)取含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)測(cè)定，在292nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在262nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。
(3)本品顯鈉鹽與氯化物的鑒別反應(yīng)(中國(guó)藥典2000年版二部附錄III)。
檢查pH值應(yīng)為5.5～7.5(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VI H)。
顏色 取本品，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IX A第一法)，如顯色，與黃綠色標(biāo)準(zhǔn)比色液5號(hào)比較，應(yīng)不得更深。
有關(guān)物質(zhì) 取本品，加流動(dòng)相分別制成每1ml中含加替沙星0.3mg的供試品溶液和每1ml中含加替沙星3μg的對(duì)照溶液。照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L枸櫞酸溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至4.0)-乙腈(80∶20)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為292nm。理論板數(shù)按加替沙星峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰高為滿量程的10％～25％，注意調(diào)節(jié)流動(dòng)相配比，使主峰與雜質(zhì)峰分離度符合要求，再取上述兩種溶液各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍；供試液中如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(1.0％)。
滲透壓比 應(yīng)為0.9～1.1(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IX G)。
其他 應(yīng)符合滴眼劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IJ)。
含量測(cè)定精密量取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml中約含加替沙星6μg的溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)試驗(yàn)，在292nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的加替沙星對(duì)照品適量，以0.1mol/L鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml約含加替沙星6μg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算，即得。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1處方(1000支)加替沙星15.0g氯化鈉 45.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.55g1，2-丙二醇 1g維生素E 0.5gEDTA-2Na0.5g乳酸適量注射用水加至5000ml制成1000支制備工藝稱取加替沙星于適量的蒸餾水中，攪拌加熱使溶解；另取氯化鈉、EDTA-2Na、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，1，2-丙二醇和維生素E溶解于適量煮沸的蒸餾水中，攪拌使溶解；將兩液合并，加入活性炭(0.1％)，加熱60～80℃保溫15分鐘，過(guò)濾脫炭，注射用水稀釋至配制量，用1mol/L乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5±0.5，測(cè)中間體，合格后通過(guò)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，100℃30分鐘流通蒸汽滅菌，無(wú)菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，每支5ml，即得。
實(shí)施例2處方(1000支)加替沙星10.0g氯化鈉 45.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.55g
1，2-丙二醇 1g維生素E 0.5gEDTA-2Na0.5g乳酸適量注射用水加至5000ml制成1000支制備工藝稱取加替沙星于適量的蒸餾水中，攪拌加熱使溶解；另取氯化鈉、EDTA-2Na、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，1，2-丙二醇和維生素E溶解于適量煮沸的蒸餾水中，攪拌使溶解；將兩液合并，加入活性炭(0.1％)，加熱60～80℃保溫15分鐘，過(guò)濾脫炭，注射用水稀釋至配制量，用1mol/L乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5±0.5，測(cè)中間體，合格后通過(guò)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，100℃30分鐘流通蒸汽滅菌，無(wú)菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，每支5ml，即得。
實(shí)施例3處方(1000支)加替沙星 30.0g氯化鈉 45.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯 1.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.55g1，2-丙二醇 1g維生素E 0.5gEDTA-2Na 0.5g乳酸 適量注射用水加至 5000ml制成 1000支制備工藝稱取加替沙星于適量的蒸餾水中，攪拌加熱使溶解；另取氯化鈉、EDTA-2Na、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，1，2-丙二醇和維生素E溶解于適量煮沸的蒸餾水中，攪拌使溶解；將兩液合并，加入活性炭(0.1％)，加熱60～80℃保溫15分鐘，過(guò)濾脫炭，注射用水稀釋至配制量，用1mol/L乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5±0.5，測(cè)中間體，合格后通過(guò)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，100℃30分鐘流通蒸汽滅菌，無(wú)菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，每支5ml，即得。
權(quán)利要求
1.一種加替沙星滴眼劑，其特征在于，其中含有有效量的加替沙星，氯化鈉，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，1，2-丙二醇，維生素E，EDTA-2Na。
2.權(quán)利要求1的滴眼劑，其特征在于，是溶液制劑，注射用水為溶劑，乳酸為PH調(diào)節(jié)劑，PH值為6.5-7.5。
3.權(quán)利要求2的滴眼劑，其特征在于，配方組成如下加替沙星10-30.0g氯化鈉 45.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.55g1，2-丙二醇 1g維生素E 0.5gEDTA-2Na0.5g乳酸適量注射用水 加至 5000ml制成1000支。
4.權(quán)利要求3的滴眼劑，其特征在于，配方組成如下加替沙星10g氯化鈉 45.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.55g1，2-丙二醇 1g維生素E 0.5gEDTA-2Na0.5g乳酸適量注射用水 加至 5000ml制成 1000支。
5.權(quán)利要求3的滴眼劑，其特征在于，配方組成如下加替沙星15.0g氯化鈉 45.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.55g1，2-丙二醇 1g維生素E 0.5gEDTA-2Na0.5g乳酸適量注射用水 加至 5000ml制成1000支。
6.權(quán)利要求3的滴眼劑，其特征在于，配方組成如下加替沙星30.0g氯化鈉 45.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.55g1，2-丙二醇 1g維生素E 0.5gEDTA-2Na0.5g乳酸適量注射用水 加至 5000ml制成1000支。
7.權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)滴眼劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)由以下步驟稱取加替沙星于適量的蒸餾水中，攪拌加熱使溶解；另取氯化鈉、EDTA-2Na、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，1，2-丙二醇和維生素E溶解于適量煮沸的蒸餾水中，攪拌使溶解；將兩液合并，加入活性炭，加熱60～80℃保溫15分鐘，過(guò)濾脫炭，注射用水稀釋至配制量，用1mol/L乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5±0.5，測(cè)中間體，合格后通過(guò)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，100℃30分鐘流通蒸汽滅菌，無(wú)菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，每支5ml，即得。
8.權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)滴眼劑的質(zhì)量控制方法，包括以下步驟，對(duì)滴眼劑的性狀、鑒別、檢查、顏色、有關(guān)物質(zhì)、滲透壓比及含量測(cè)定進(jìn)行測(cè)定。
9.權(quán)利要求8的滴眼劑的質(zhì)量控制方法，包括以下步驟，性狀本品為微黃綠色澄明液體；鑒別(1)取供試品適量，加流動(dòng)相定量稀釋制成每1ml中含加替沙星0.3mg的供試品溶液；另稱取加替沙星對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml含加替沙星0.3mg的對(duì)照品溶液；照有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致；(2)取含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，照分光光度法測(cè)定，在292nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在262nm的波長(zhǎng)處有最小吸收；(3)本品顯鈉鹽與氯化物的鑒別反應(yīng)；檢查pH值應(yīng)為5.5～7.5；顏色取本品，依法檢查，如顯色，與黃綠色標(biāo)準(zhǔn)比色液5號(hào)比較，應(yīng)不得更深；有關(guān)物質(zhì)取本品，加流動(dòng)相分別制成每1ml中含加替沙星0.3mg的供試品溶液和每1ml中含加替沙星3μg的對(duì)照溶液；照高效液相色譜法測(cè)定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L枸櫞酸溶液-用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至4.0-乙腈(80∶20)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為292nm；理論板數(shù)按加替沙星峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰高為滿量程的10％～25％，注意調(diào)節(jié)流動(dòng)相配比，使主峰與雜質(zhì)峰分離度符合要求，再取上述兩種溶液各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍；供試液中如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積；滲透壓比應(yīng)為0.9～1.1；其他應(yīng)符合滴眼劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定精密量取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml中約含加替沙星6μg的溶液，照分光光度法；試驗(yàn)，在292nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的加替沙星對(duì)照品適量，以0.1mol/L鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml約含加替沙星6μg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物滴眼劑，特別是一種加替沙星滴眼劑，其中含有有效量的加替沙星，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯、1，2－丙二醇和維生素E。
文檔編號(hào)A61K31/496GK1712006SQ200510080059
公開(kāi)日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2005年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月28日
發(fā)明者董澤賢 申請(qǐng)人:董澤賢