專利名稱：白三烯素拮抗劑口服液組成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)一種抗過敏口服液組成，特別是一種白三烯素拮抗劑和抑制劑的口服液組成。
背景技術(shù)：
近年來患有過敏性疾病患者顯著增加，如花粉癥、過敏性鼻炎、蕁麻疹及氣喘等，過敏性疾病的種類、癥狀、輕重程度不一，其范圍相當(dāng)廣泛。以氣喘為例，目前全球約有一億五千萬五百萬的氣喘患者，每年因氣喘而死亡的人數(shù)約20萬人，而且全球的氣喘患者正以每十年20～50％的成長率增加，這類慢性疾病所花的醫(yī)療費(fèi)用支出是相當(dāng)?shù)凝嫶螅磕昝绹s支出60億美元的氣喘醫(yī)療費(fèi)，德國為30億美元，英國為16億美元，而在本國約為20億新臺幣，其中每年氣喘一藥品市場為55億美元。因此，氣喘對人類健康的危害遠(yuǎn)大于愛滋病或癌癥。
白三烯素(Leukotriene)是一種由人體制造的化學(xué)物質(zhì)，在發(fā)炎反應(yīng)中扮演重要的角色；也是氣喘發(fā)作時(shí)，呼吸道受到刺激所釋放的重要發(fā)炎反應(yīng)物質(zhì)之一。白三烯素借助白三烯素受體與呼吸道細(xì)胞結(jié)合，因而導(dǎo)致呼吸道狹窄、水腫及黏液分泌增加，引發(fā)氣喘癥狀。
氣喘病的藥物，主要可分為二大類抗發(fā)炎藥物與支氣管舒張劑?？拱l(fā)炎藥物除了可改變或中止氣喘病的氣道發(fā)炎反應(yīng)，及降低氣管的高度敏感外，尚可用于預(yù)防或防止支氣管發(fā)炎反應(yīng)的發(fā)生。而支氣管舒張劑的使用，則主要在于放松伴隨氣道發(fā)炎反應(yīng)所產(chǎn)生的收縮中的氣管平滑肌，對于改善氣道的發(fā)炎反應(yīng)及敏感度則毫無作用。
以上二種藥物分類的主要原因，在于氣喘并不是只有氣管收縮，更重要的它是一種呼吸道的慢性發(fā)炎反應(yīng)。所以支氣管舒張劑通常用于癥狀期間，做為減輕癥狀的藥物；而真正要解決支氣管的基本病因，也就是因?yàn)榻佑|過敏原或非過敏刺激之后引起的種種變化，則要靠抗發(fā)炎性藥物，才能夠有效的控制。
而平常所謂的保養(yǎng)性藥物，是指這些抗發(fā)炎性藥物。目前使用的抗發(fā)炎藥物，主要有類固醇等，但最熱門的還是新發(fā)現(xiàn)的熱門藥物-白三烯素受體拮抗劑(Leukotriene Receptor Antagonists)。
美國專利USP5,565,473揭示了一種如化學(xué)式I的白三烯素受體拮抗劑。化學(xué)式I中各個(gè)取代基及相關(guān)代表符號所表示的結(jié)構(gòu)可直接參見USP5,565,473的說明書全文，USP5,565,473中所揭示的所有相關(guān)化合物，均可被引用在本發(fā)明之中。
美商默沙東藥廠(Merck Sharp & Dohme)以此專利為基礎(chǔ)向美國食品及藥物管理局申請了一種白三烯素受體拮抗劑，如化學(xué)式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的錠劑。這一錠劑在持續(xù)兩周的投藥后可以有效控制氣喘而使其不再發(fā) 作。但是，錠劑的使用對于氣喘病童，尤其是6歲以下的小兒氣喘病童或是高齡的氣喘病患非常的不方便，由于幼童不會(huì)吞咽藥錠，高齡的氣喘病患對藥錠的吞咽也有困難，所以必須以磨粉的方式給藥。磨粉常有污染的問題發(fā)生，且用量并不精準(zhǔn)，因此，液劑的發(fā)展對于氣喘病患，特別是氣喘病童及高齡的氣喘病患在藥物上的使用會(huì)更加的便利。

發(fā)明內(nèi)容
由于如化學(xué)式I的白三烯素受體拮抗劑對水的溶解度均不佳，特別是如化學(xué)式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類，如比較例一的結(jié)果所示，對水的溶解度不佳。一般而言，對于低水溶性的化合物會(huì)以添加有機(jī)溶劑或乳化劑的方式來增加化合物的水溶性，但是在研究中發(fā)現(xiàn)孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類在乙醇或丙二醇(Propylene Glycol)水溶液中雖能溶解但是卻相當(dāng)?shù)牟环€(wěn)定，借助酸堿值的調(diào)整雖然可以增加水中溶解度，在形成水溶液后30天內(nèi)，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類卻無法由液相層析儀中檢測出來。
有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供一種如化學(xué)式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的口服液劑配方以方便氣喘病患者。
本發(fā)明的目的是提供一種如化學(xué)式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的口服液劑配方，具有相當(dāng)?shù)陌捕ㄐ?，以達(dá)成作為白三烯素受體拮抗劑的療效。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供一種如化學(xué)式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的口服液劑配方，此一口服液劑包括孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類、藥學(xué)上可接受的醇類、緩沖劑水溶液及可選擇性添加的添加劑，其中口服液劑的酸堿值介于7～11之間，較佳的酸堿值是介于8～10之間，更佳的酸堿值是介于8.5～9.5之間?？诜簞┲忻萧斔固?Montelukast)及其鹽類的含量約介于0.01～20％w/v之間。藥學(xué)上可接受的醇類可以為乙醇或丙二醇，藥學(xué)上可接受的醇類的含量約占口服液劑的1～40％(體積比)。緩沖劑水溶液包括藥學(xué)上可形成酸堿值介于7～11緩沖水溶液的緩沖劑，較佳可以為磷酸與氫氧化物、磷酸鹽與氫氧化物、硼酸/氯化鉀與氫氧化物、四硼酸鹽(Tetraborate)和無機(jī)酸、四硼酸鹽(Tetraborate)和氫氧化物以及碳酸鹽和碳酸氫鹽等等。緩沖劑的含量介于0.1～20％w/v之間。
至于添加劑可以選擇性包括乳化劑、甜料劑、防腐劑、濕潤劑、可食用色素及可食用香料。其中，乳化劑可以為在藥學(xué)上可添加的乳化劑，例如各種天然乳化劑、陰離子型合成乳化劑，例如，十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉等、非離子型合成乳化劑，例如，去水山梨醇酯類、聚氧乙烯去水山梨醇類等等。其中，聚氧乙烯去水山梨醇類可以為例如吐溫80(Tween 80)，而乳化劑的用量約為0.05～5.0％w/v之間，乳化劑可用來增加口服液中孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的溶離度。在藥學(xué)上可接受的甜料劑、防腐劑、濕潤劑、可食用色素以及可食用香料均可使用于本發(fā)明所揭示的口服液劑配方，例如，甜料劑可選用蔗糖或代糖，代糖可以使用糖精(Saccharin)、糖精鈉鹽(Saccharin Sodium)、天冬甜素(Aspartame)、山梨醇(Sobitol)、甘露糖醇(Manntitol)、木糖醇(Xylitol)和丁磺氨鉀(Acesulfame potassium)等等，添加的量約為0.02～10％w/v，防腐劑可選用例如羥苯甲酸甲酯(Methylparaben)或苯甲酸及其鹽等等，添加的量小于0.5％w/v，較佳是小于0.2％w/v；濕潤劑可使用例如甘油(Glycerine)，可食用色素可選用例如食用黃色4號(Tartrazine)、食用黃色5號(Sunset Yellow FCF)、食用紅色六號(CochinealRed A，New Coccin)，可食用香料可選用例如檸檬香精或優(yōu)酪香精等等。
另根據(jù)上述說明可知，本發(fā)明所揭示利用水溶液酸堿度的調(diào)整，并輔以適當(dāng)?shù)木彌_劑，當(dāng)可將化合物I有效的溶解于水溶液中以形成口服液劑，并能有效的維持化合物I在水溶液中的安定性。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明揭示的是一種如化學(xué)式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的口服液劑配方，為了更清楚顯示本發(fā)明技術(shù)內(nèi)容所能達(dá)成的功效，特列舉數(shù)個(gè)實(shí)施例及比較例于后。
比較例和實(shí)施例所揭示的口服液劑的制造方法是將添加劑(或緩沖劑)溶解于水中，并以酸或堿將水溶液的酸堿值調(diào)整到所需的范圍，例如pH 7～11；將適量的孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類溶解于乙醇或丙二醇中，接著將有機(jī)相和水相均勻混合后，再以酸或堿將水溶液的酸堿值調(diào)整到所需的范圍，例如pH 7～11，或較佳的酸堿值pH 8～10之間，或更佳的酸堿值是介于pH 8.5～9.5之間。最后，可選擇性的添加香料。
在本發(fā)明中用來測定孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度的方法是采用HPLC法。使用的流動(dòng)相為0.05M醋酸銨水溶液與甲醇的混合溶液，兩者的比為3∶17。所使用的流速為每分鐘1.5毫升(ml)，每次注射體積20微升(μl)，并以波長254nm的紫外光進(jìn)行檢測。而標(biāo)準(zhǔn)及樣品的前處理是以甲醇與水3∶7的稀釋液將其稀釋上機(jī)。
比較例1以形成孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽濃度為0.2％w/v的水溶液為目標(biāo)進(jìn)行配置，將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于熱丙二醇中，但當(dāng)水加入后產(chǎn)生白色沉淀。由比較例1的結(jié)果可看出，孟魯斯特鈉鹽對水的溶解度不好。
比較例2將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于乙醇中，將糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、甘油、食用色素及香料溶于水中，以1N的氫氧化鈉(aq)調(diào)整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C(jī)相后再將溶液的酸堿值調(diào)整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.2％w/v，完全溶解。在40℃下儲存25天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度無法由液相層析儀中檢測出來。
比較例3將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將蔗糖、苯甲酸鈉、甘油、食用色素及香料溶于水中，以1N的氫氧化鈉水溶液調(diào)整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C(jī)相后再將溶液的酸堿值調(diào)整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.2％w/v，完全溶解。在40℃下儲存25天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度無法由液相層析儀中檢測出來。由比較例2及3的結(jié)果可看出，堿性條件雖有助于孟魯斯特鈉鹽對水的溶解度，但是孟魯斯特鈉鹽在堿性水溶液中的安定性顯然不佳。
比較例4同比較例2，但加入纖維素改成懸浮液，加入的纖維素為羥基丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose)，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽均勻混合其中，在40℃下儲存6天后，懸浮液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度降為66％。
由上述三個(gè)比較例中可知，將水溶液改成堿性環(huán)境確實(shí)可以將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于溶液中，但是孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽在水溶液中明顯無法表現(xiàn)出穩(wěn)定的結(jié)果。即使是使用懸浮液的方式，仍無法穩(wěn)定的讓孟魯斯特鈉鹽存在于水溶液之中。
實(shí)施例1將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉水溶液調(diào)整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C(jī)相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調(diào)整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.2％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進(jìn)行安定性測試。在40℃下儲存150天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存120天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含磷酸根成分的濃度約為0.5～7％w/v。在本實(shí)施例中含磷酸根成分的濃度約為1～2％w/v。
實(shí)施例2將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、吐溫80、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉水溶液調(diào)整水溶液的酸堿值至pH 9～10。混合水相和有機(jī)相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調(diào)整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.2％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進(jìn)行安定性測試。在40℃下儲存150天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存120天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含磷酸根成分的濃度約為0.5～7％w/v。在本實(shí)施例中含磷酸根成分的濃度約為1～2％w/v，土溫乳化劑80的含量為0.075％w/v。
實(shí)施例3將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將硼酸、氯化鉀、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉溶液調(diào)整水溶液的酸堿值至pH 9～10。混合水相和有機(jī)相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調(diào)整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.1％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進(jìn)行安定性測試。在40℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含硼酸根成分的濃度約為0.1～3％w/v。在本實(shí)施例中含硼酸根成分的濃度約為0.31％w/v。而本實(shí)施例中氯化鉀的用量為0.37％w/v。
實(shí)施例4將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中。將磷酸氫二鉀、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉水溶液調(diào)整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C(jī)相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調(diào)整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.1％w/v，完全溶解。在40℃下進(jìn)行安定性測試。在40℃下儲存210天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含磷酸根成分的濃度約為0.1～3％w/v。在本實(shí)施例中磷酸氫二鉀的濃度約為1.5％w/v。
實(shí)施例5將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中。將磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉水溶液調(diào)整水溶液的酸堿值至pH 9～10。混合水相和有機(jī)相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調(diào)整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.1％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進(jìn)行安定性測試。在40℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含磷酸根成分的濃度約為0.1～3％w/v。在本實(shí)施例中磷酸根成分的濃度約為1.05％w/v。
實(shí)施例6將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將四硼酸鈉、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、甘油、食用色素及香料溶于水中，以1N鹽酸水溶液調(diào)整水溶液的酸堿值至pH 9～10。混合水相和有機(jī)相后再將溶液的酸堿值以1N鹽酸水溶液調(diào)整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.1％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進(jìn)行安定性測試。在40℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含四硼酸根成分的濃度約為0.1～3％w/v。在本實(shí)施例中四硼酸鈉的濃度約為0.38％w/v。
實(shí)施例7將實(shí)施例1及實(shí)施例2所提供的口服液在不同酸堿值下，例如pH 1.6、4.8及7.6，進(jìn)行溶離試驗(yàn)(Dissolution Test)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過120分鐘至180分鐘后，實(shí)施例1所提供的口服液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的溶離曲線均約介于35~40％之間而實(shí)施例2所提供的口服液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的溶離曲線則在約介于70~90％之間。
由以上的實(shí)施例和比較例所顯示的結(jié)果可知，將水溶液改成堿性環(huán)境確實(shí)可以將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于溶液中，但是孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽在堿性水溶液中明顯無法表現(xiàn)出穩(wěn)定的結(jié)果。但是，當(dāng)相同酸堿值但具酸堿緩沖性的水溶液，卻能確保孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽能穩(wěn)定的存在堿性水溶液中。而乳化劑確實(shí)可增加口服液中孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類在不同酸堿值環(huán)境中的溶離度。
利用本發(fā)明所揭示的pH 7～11緩沖水溶液配合醇類有效的形成具有0.01～2％w/v的孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的水溶液，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽在水溶液中相當(dāng)?shù)陌捕?，再加上適當(dāng)?shù)南懔虾吞鹆蟿?，可以制成香甜可口的口服液劑，非常適合不善吞食錠劑的兒童和老人服用，而且利用口服液劑可以相當(dāng)精確的控制孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽送入人體的量，也避免了錠劑磨粉所造成污染或定量不精準(zhǔn)的問題，也能比錠劑更易溶離以致增加人體吸收。。
雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭示如上，然而其并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉本技術(shù)的人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，當(dāng)可作各種的等效的改變或替換，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)視后附的本申請權(quán)利要求范圍所界定的為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種抗過敏口服液組成，至少包括一緩沖溶液，該緩沖溶液酸堿值約介于pH7-11之間，該緩沖溶液至少包括水；藥學(xué)上可接受的醇類；緩沖劑；以及藥學(xué)上可接受的添加劑；以及孟魯斯特(Montelukast)及其藥學(xué)上可接受的鹽類溶解于該緩沖溶液之中。
2.如權(quán)利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該酸堿值較佳是介于pH8-10之間。
3.如權(quán)利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該酸堿值較佳是介于pH8.5-9.5之間。
4.如權(quán)利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該緩沖劑可以為磷酸/氫氧化物、磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀/氫氧化物、硼酸/氯化鉀/氫氧化物、四硼酸鹽/無機(jī)酸、四硼酸鹽/氫氧化物或碳酸鹽/碳酸氫鹽，且該緩沖劑的含量為0.1～20％w/v。
5.如權(quán)利要求4所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該緩沖劑較佳是磷酸/氫氧化物或磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀/氫氧化物。
6.如權(quán)利要求5所述的抗過敏口服液組成，其特征在于含有磷酸根成分的濃度為0.5～7％w/v。
7.如權(quán)利要求6所述的抗過敏口服液組成，其特征在于含有磷酸根成分的濃度為1～2％w/v。
8.如權(quán)利要求4所述的抗過敏口服液組成，其特征在于含硼酸根成分的濃度為0.1～3％w/v。
9.如權(quán)利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該藥學(xué)上可接受的醇類為乙醇或丙二醇。
10.如權(quán)利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該藥學(xué)上可接受的添加劑為乳化劑、甜料劑、防腐劑、濕潤劑、可食用色素或是可食用香料。
11.如權(quán)利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該甜料劑為蔗糖或代糖，且該甜料劑的添加量為0.02～10％w/v。
12.如權(quán)利要求11所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該代糖用糖精、糖精鈉鹽、天冬甜素、山梨醇(Sobitol)、甘露糖醇、木糖醇和丁磺氨鉀。
13.如權(quán)利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該防腐劑可以為羥苯甲酸甲酯或是苯甲酸及其鹽。
14.如權(quán)利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該濕潤劑可為甘油。
15.如權(quán)利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該可食用色素選用食用黃色4號(Tartrazine)、食用黃色5號(Sunset Yellow FCF)或是食用紅色六號(Cochineal Red A，New Coccin)。
16.如權(quán)利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該可食用香料選用檸檬香精或優(yōu)酪香精。
17.如權(quán)利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該乳化劑為天然乳化劑、陰離子型合成乳化劑或非離子型合成乳化劑。
18.如權(quán)利要求17所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該陰離子型合成乳化劑為十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉，該非離子型合成乳化劑為去水山梨醇酯類、聚氧乙烯去水山梨醇。
全文摘要
一種白三烯素拮抗劑口服液組成，可作為抗過敏、抗發(fā)炎、抗氣喘及細(xì)胞保護(hù)劑，至少包括一緩沖溶液以及溶解于該緩沖溶液之中的孟魯斯特(Montelukast)及其藥學(xué)上可接受的鹽類。緩沖溶液酸堿值約介于pH 7－11之間，緩沖溶液至少包括水、藥學(xué)上可接受的醇類、緩沖劑以及藥學(xué)上可接受的添加劑。
文檔編號A61P37/08GK1883481SQ20051008144
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者張琴音 申請人:晟德大藥廠股份有限公司