專利名稱：含有坦索羅辛和鈣拮抗劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有坦索羅辛和鈣拮抗劑的藥物組合物，以及該組合物在制備治療高血壓或/和與前列腺增生相關疾病的藥物中的用途。本發(fā)明屬于藥學領域。
背景技術：
高血壓是危害人類健康最常見的一種心血管疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生課題。大量的循證醫(yī)學研究已經(jīng)證實隨著血壓的升高，心血管危險性明顯增加，血壓從115/75mmHg起，每增加20/10mmHg，心血管危險性增加一倍；而積極降壓治療可以有效減少心血管事件，減少腦卒中、心肌梗死和心力衰竭的發(fā)病率和死亡率，降低醫(yī)療資源的消耗史旭波.高血壓復方制劑控制高血壓更有效.中國醫(yī)藥導刊.2004，6(3)202。我國中年人群高血壓控制率“九五”(1998年)期間較“八五”(1992-1994年)期間增加了近50％，但控制率也只達到6.0％王增武等.中國中年人群高血壓患病率及知曉率、治療率、控制率的演變趨勢.中華流行病學雜志.2004，25(5)407-411。
1999年，世界衛(wèi)生組織高血壓會議認為應將利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、鈣拮抗劑、α-腎上腺素受體(α-AR)阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑作為一線降壓藥物，我國國內(nèi)臨床醫(yī)生則以利尿劑、鈣拮抗劑為一線降壓藥物。上述任何一種降壓藥物可獲得相似的血壓下降效果。一般而言，初始血壓越高，藥物作用后血壓下降的幅度越大，但與安慰劑對比，患者在服用一種降壓藥物后的收縮壓及舒張壓平均下降為4％-8％，因此，如患者血壓較高，大多數(shù)患者的血壓不能降至最佳水平。大量的臨床研究表明，單藥療法僅能使40％-50％的患者血壓控制到達標血壓，應用2種降壓藥物療效大于單藥療法，可使70％-80％的高血壓患者的血壓獲得控制尹洪倩.降血壓藥物的合理應用.山東醫(yī)藥工業(yè).2000，19(6)58-59。
雖然，目前臨床常聯(lián)合應用降壓藥物治療高血壓患者，在常用的降壓藥物組合中常見β-腎上腺素受體阻滯劑和利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑和利尿劑以及α-AR阻滯劑與β-腎上腺素受體阻滯劑的藥物聯(lián)合，但不主張鈣拮抗劑聯(lián)合α-AR阻滯劑治療高血壓Practice Guidelines Writing Committee.Practice Guidelines For Primary Care Physicians2003 ESH/ESC Hypertension Guidelines.Journal of Hypertension.2003，21(10)，1779-1786。鈣拮抗劑與α-AR阻滯劑的降壓作用機制不同鈣拮抗劑通過作用于血管平滑肌細胞膜上L型鈣離子通道，抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌，從而減少鈣離子內(nèi)流，使血管平滑肌張力下降；α-AR阻滯劑通過拮抗突觸后膜的α-AR發(fā)揮降壓功效。臨床常用的鈣拮抗劑主要有氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼卡地平(nicardipine)、拉西地平(lacidipine)、尼索地平(nisoldipine)、非洛地平(felodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼魯?shù)仄?niludipine)、地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)等；常用的α-AR阻滯劑主要有特拉唑嗪(terazosin)、哌唑嗪(prazosin)和多沙唑嗪(doxazosin)等。
經(jīng)過檢索，我們發(fā)現(xiàn)在臨床和臨床前研究中聯(lián)合鈣拮抗劑類藥物和α-AR阻滯劑類藥物治療高血壓的科研文獻和專利公開文獻很少，已經(jīng)發(fā)表或公開的文獻集中在硝苯地平與α-AR阻滯劑類藥物的聯(lián)合以及多沙唑嗪與鈣拮抗劑類藥物的聯(lián)合應用。硝苯地平與α-AR阻滯劑類藥物聯(lián)合應用已發(fā)表的文獻Kiss等報道了硝苯地平聯(lián)合哌唑嗪治療原發(fā)性高血壓的療效優(yōu)于硝苯地平或哌唑嗪分別與安慰劑合用的療效Kiss I，et al.Nifedipine-prazosin interaction in patients with essentialhypertension.Cardiovasc-Drugs-Ther.1989，3(3)413-415；Donnelly等人研究表明硝苯地平和多沙唑嗪合用可以有效治療需要多種降壓藥物聯(lián)合治療的高血壓患者Donnelly R，et al.Combination of nifedipine and doxazosin in essential hypertension.J Cardiovasc Pharmacol.1992，19(4)479-486；曲紅玉等人報道硝苯地平聯(lián)合特拉唑嗪治療老年原發(fā)性高血壓具有顯著療效，并能夠進一步改善高血壓患者冠脈供血、腎功能及輕度降血糖曲紅玉等.特拉唑嗪聯(lián)合硝苯地平治療老年高血壓療效觀察.心血管康復醫(yī)學雜志.2001，10(2)138-139。多沙唑嗪與鈣拮抗劑類藥物聯(lián)合應用已發(fā)表的文獻Brown等研究表明氨氯地平與多沙唑嗪聯(lián)合使用后，能降低高血壓患者的臥位血壓和直立血壓，并且這種聯(lián)合應用效果顯著優(yōu)于每種藥物的單獨應用，而且要強于兩種藥物單獨應用的效果之和Brown MJ，et al.Alpha-blockade and calcium antagonisman effective and well-tolerated combination forthe treatment of resistant hypertension.J Hypertens.1995，13(6)701-707；Nalbantgil等人研究表明，降低多沙唑嗪和氨氯地平的應用劑量后的藥物組合物能夠產(chǎn)生顯著的降壓效果，并且不良反應減少Nalbantgil S，et al.Clinically additive effect between doxazosin andamlodipine in the treatment of essential hypertension.American Journal of Hypertension.2000，13(8)921-926。
在降壓藥物的科學研究中，我們發(fā)現(xiàn)上述發(fā)表文獻報道的藥物組合物具有難以克服的缺點1.硝苯地平與α-AR阻滯劑類藥物的聯(lián)合應用硝苯地平是一種速效的降壓藥物，口服后半衰期呈雙相，α相為2.5～3小時，β相為5小時張象麟主編.藥物臨床信息參考.國家藥品監(jiān)督管理局藥物評審中心、四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司出版.2003年，353。由于硝苯地平口服后起效迅速，血藥濃度達峰時間短、半衰期短，與α-AR阻滯劑配伍使用，發(fā)生體位性低血壓、頭痛、面紅、心悸等不良反應的幾率較高，患者服藥依從性顯著下降，長期降壓效果隨之下降。2.多沙唑嗪與鈣拮抗劑類藥物的聯(lián)合應用ALLHAT試驗Messerli FH.Doxazosin and congestive heart failure.J Am Coll Cardiol.2001，38(5)1295-1296；2000，355(9207)863-864.研究結果提示多沙唑嗪可能加重高血壓患者的心功能不全，因而上述藥物組合會因為潛在的危險增加患者的治愈難度，給患者帶來額外的風險；同時由于該研究結果的公布，高血壓患者在服用多沙唑嗪時，患者依從性較差，不適于臨床應用。
良性前列腺增生癥(benign prostate hyperplasia，BPH)是老年男性最常見的疾病之一，為一個病理診斷，指前列腺基質(zhì)和/或腺體增生導致的特殊病理特征，區(qū)別于前列腺癌。1989年北京醫(yī)科大學第一醫(yī)院對40歲以上的前列腺疾病患者死后進行尸檢，發(fā)現(xiàn)組織學BPH發(fā)病率已從1936年協(xié)和醫(yī)院報告的6.6％升至30.5％。BPH已成為臨床泌尿外科的常見病之一顧方六等.良性前列腺增生和前列腺癌在中國發(fā)病情況的研究.中國腫瘤.1997，6(10)19。BPH常發(fā)生在前列腺的側葉及中葉，前葉很少發(fā)生，從不發(fā)生于后葉，其病理特征是前列腺間質(zhì)和上皮細胞增生，結締組織及平滑肌呈結節(jié)樣增生。特別是中葉和側葉的增生部分可突入膀胱內(nèi)，使膀胱出口抬高，超過膀胱底部水平，這種活瓣作用可引起膀胱排尿障礙。
BPH癥狀包括儲尿期癥狀和排尿期癥狀。BPH引起的尿路梗阻排尿期癥狀原因包括靜態(tài)因素和動力因素。前列腺及膀胱頸部有豐富的α-腎上腺素能受體。前列腺移行區(qū)和尿道周圍區(qū)增生的結節(jié)對尿道產(chǎn)生的壓力為靜態(tài)因素，主要指尿道的機械性梗阻，但α-AR興奮時，加重了尿道梗阻的癥狀，前列腺、前列腺包膜、膀胱頸部的張力增高則為梗阻動力因素。生理學和藥理學研究證明，人類前列腺肌細胞可通過α-AR刺激平滑肌收縮，張力增加，引起膀胱出口梗阻。BPH的主要危害是尿道梗阻，但梗阻的程度與前列腺增生的大小不一定成正比，而主要取決于增生的前列腺對尿道壓迫的程度。梗阻早期膀胱有代償功能，并不出現(xiàn)殘余尿。晚期由于膀胱代償功能衰竭，膀胱殘余尿越來越多，使膀胱內(nèi)壓增高引起輸尿管擴張和腎積水，使腎功能受損，嚴重者可出現(xiàn)慢性腎功能衰竭。
BPH梗阻癥狀不是膀胱頸梗阻的特有癥狀，無膀胱頸梗阻的老年人，因逼尿肌老化、膀胱張力及收縮力下降等原因也可出現(xiàn)同樣癥狀。BPH的癥狀是由于前列腺和膀胱間復雜的相互作用引起的激惹和梗阻癥狀，在膀胱頸梗阻的基礎上可繼發(fā)膀胱功能異常。其他非膀胱梗阻性病理生理變化可獨立或合并存在，尿流動力學檢查可表現(xiàn)為梗阻、逼尿肌受損和不穩(wěn)定性膀胱。不能僅根據(jù)前列腺大小來確定膀胱頸梗阻程度，單純不穩(wěn)定性膀胱、逼尿肌受損、非前列腺梗阻和神經(jīng)性病變可表現(xiàn)出前列腺增生的有關癥狀。
在BPH患者中，有部分患者伴有膀胱過度活動，尿頻、尿急、尿失禁等儲尿期癥狀較明顯。目前臨床常用的α1-AR阻滯劑和5α還原酶抑制劑對上述儲尿期癥狀的療效并不滿意。有很多研究試圖通過減少膀胱過度活動而使臨床療效提高，研究的藥物有毒蕈堿受體阻滯劑，內(nèi)皮素受體、嘌呤受體、β受體激動劑，速激肽，鉀通道開放劑，Vanilloid類藥物，botilinum toxin等，其中以毒蕈堿受體阻滯劑研究為多。但是由于毒蕈堿受體阻滯劑能抑制膀胱逼尿肌的收縮，可能使存在尿路梗阻的患者加重排尿困難及產(chǎn)生急性尿儲留。因此，目前尚沒有理想的能同時緩解BPH患者儲尿期癥狀和排尿期癥狀而且并不因此增加毒副作用的藥物。
下尿路綜合征(low urinary tract syndrome，LUTS)為儲尿期(刺激性)和/或排尿期(梗阻性)癥狀的統(tǒng)稱，是老年患者常見的癥狀第五屆國際良性前列腺增生咨詢委員會國際科學委員會推薦意見老年男性下尿路癥狀的評估和治療.中華泌尿外科雜志.2001，22564-570儲尿期癥狀(以前也稱刺激癥狀)包括尿急、尿頻、尿失禁、夜尿增多等癥狀，排尿期癥狀主要包括排尿困難、尿線細、尿后滴瀝、尿儲留等，以排尿困難為主。LUTS在人群中有較高的發(fā)生率5％的兒童有夜間遺尿，15％的女性和7％的男性成年人患控尿功能障礙疾病；在70歲以上的老年男性中，約80％的人患有良性前列腺增生，其中約半數(shù)以上的前列腺體積明顯增大，其中50％增大的前列腺會造成膀胱出口梗阻。LUTS可由多種因素引起，BPH是其中的一個因素。另外，由于不同原因如老化所致的膀胱改變、神經(jīng)源性膀胱及女性尿道綜合征等也是LUTS常見的原因。
目前治療BPH和/或LUTS常用的藥物有α1-AR阻滯劑(通過阻滯α1-AR通道，部分緩解由于前列腺平滑肌張力增加而導致的膀胱下尿路功能型梗阻)、激素治療(如5α還原酶抑制劑、雄激素耗竭、抗雄激素和芳香酶抑制劑)、植物類藥物(通過影響內(nèi)分泌物質(zhì)代謝作用于前列腺，并且通過免疫機制產(chǎn)生抗炎作用)。α1-AR阻滯劑為有效安全的治療藥物，能改善患者的生活質(zhì)量，但是長期應用的有效性和安全性仍需要進一步研究。α1-AR阻滯劑常見的副作用均與頭暈、乏力和立位性低血壓有關，為BPH以及并發(fā)高血壓和BPH患者的一線用藥。5α還原酶抑制劑能夠預防并且治療良性前列腺增大，但是存在性功能不良事件的副作用。伴目前有聯(lián)合應用5α還原酶抑制劑和α-AR阻滯劑的臨床報道，但是尚處于臨床摸索階段。
坦索羅辛(tamsulosin、他索羅辛)是第一個治療前列腺增生的長效α1a-AR阻滯劑，由日本山之內(nèi)制藥公司開發(fā)，商品名為哈樂(Harnal)。坦索羅辛的分子式為C20H28N2O5S，分子量為444.965，化學名稱為(R)-5-{2-[2(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基]-2-甲基乙基}-2-甲氧基苯磺酰胺((R)-5-{2-[2(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]-2-methylethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide)。坦索羅辛的化合物與其藥學上允許的鹽最早在日本專利公報特開昭56-110665號被公開，在特開昭56-110665號和特開昭62-114952號公報上公開了坦索羅辛或其藥學上允許的鹽的制備方法。
已知坦索羅辛或其藥學上可接受的鹽具有腎上腺素能α1a/α1d受體阻斷作用，特別是其鹽酸鹽(鹽酸坦索羅辛)具有尿道及前列腺部α1受體阻斷作用，其藥理作用為①對交感神經(jīng)α1受體的阻斷作用可選擇性阻斷α1a受體；②對尿道、膀胱及前列腺作用坦索羅辛或其藥學上可接受的鹽為α1受體亞型α1a的特異拮抗劑，而尿道、膀胱頸部及前列腺存在的α1受體主要為α1a受體，因此坦索羅辛或其藥學上可接受的鹽對上述器官平滑肌有高選擇性的阻斷作用，使平滑肌松弛，尿道壓迫降低，其抑制尿道內(nèi)壓力上升的能力是抑制血管舒張壓力上升能力的13倍；③改善排尿障礙作用降低尿道內(nèi)壓曲線的前列腺部壓力，對節(jié)律性膀胱收縮和膀胱內(nèi)壓曲線無明顯影響，可用于前列腺增生伴發(fā)的排尿障礙。坦索羅辛通過阻斷α1d受體，可緩解尿頻、尿急等儲尿期癥狀。鹽酸坦索羅辛是高選擇性α1腎上腺能受體拮抗劑，對主要分布于前列腺及其周邊平滑肌組織中的α1a受體作用最強，α1d受體次之，對主要分布于血管壁的α1b作用最弱，極少導致體位性低血壓等其他α1腎上腺能受體拮抗劑所常見的心血管副反應，但是，α1-AR阻滯劑的普遍缺點是不能縮小前列腺體積，對于僅僅由于靜力學因素即前列腺肥大引起癥狀的BPH病人無效。坦索羅辛為光學純的單一異構體，口服后6～8小時達到血濃度峰值，半衰期為10小時，飯后服用(或晚間睡前服)，適于每日一次服藥，每次0.2mg～0.4mg。坦索羅辛能夠很快改善前列腺增生引起的排尿困難，一般2～4周為一療程。副作用發(fā)生率極低，偶有頭暈和惡心。美國兩大醫(yī)療中心應用鹽酸坦索羅辛(劑量為0.4mg或0.8mg)治療1488例BPH患者的研究表明，鹽酸坦索羅辛的療效和安全性均佳，可增加尿流率，減少殘余尿量，改善國際前列腺癥狀評分(International Prostatic Symptom Score，IPSS)和生活質(zhì)量。坦索羅辛的結構式如下
在人體膀胱組織中α1-AR的比例為α1d-AR占66.6％，α1a-AR占34％，不表達α1b-AR，在mRNA水平和蛋白質(zhì)水平，α1d-AR的表達量均為α1a-AR的兩倍schwinn DA，MichelottiGA.α1-Adrenergic receptors in the lower urinary tract and vascular bedpotential role for theα1dsubtype in filling symptoms and effects of ageing on vascular expression.Br J Urol，2000，856-11；Malloy BJ，Price DT，Price RR，et al.α1-Adrenergic receptor subtype in human detrusor.JUrol，1998，160937-943.。α1d-AR亞型是脊髓中α受體的主要亞型，可能參與尿頻、尿急、尿失禁等儲尿期癥狀的產(chǎn)生。正常生理狀態(tài)下逼尿肌對交感神經(jīng)興奮的主要反應是β-AR介導的舒張反應，而α1-AR介導的收縮反應作用極??；但在良性前列腺梗阻、不穩(wěn)定逼尿肌和神經(jīng)源性膀胱引起的LUTS患者中，逼尿肌對交感神經(jīng)興奮的主要反應可能有β-AR介導的舒張反應轉變?yōu)棣?-AR介導的收縮反應Andersson KE.Mode of action ofα1-adrenoceptor antagonists in the treatment of lower urinary tract symptoms.Br J Urol，2000，8512-18.。α1a-AR/α1d-AR阻斷劑坦索羅辛可以提高尿流率，緩解排尿困難癥狀，同時，可以改善膀胱順應性下降的儲尿困難癥狀，即對于儲尿期和排尿期癥狀都有效果AbramsP，Schulman CC，Vaage S，et al.Tamsulosin，a selective α1-adrenoceptor antagonistarandomized，controlled trial in patients with benign prostatic obstruction(symptomatic BPH).BrJ Urol，1995，76325-336；Leptor H，Phase III multicenter placebo controlled study oftamsulosin in benign prostatic hyperplasia.Urology，1998，51892-900.。中國CN 1312711A公開了神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙的治療用醫(yī)藥組合物，所述組合物含有坦洛新或其藥學上可接受的鹽；CN 1346268A中公開了坦洛新或其制藥學上允許的鹽為有效成分的下部尿路治療用醫(yī)藥組合物。
有研究者回顧分析了316例應用α受體阻滯劑(特拉唑嗪、阿芙唑嗪、坦索羅辛)治療患者的資料，根據(jù)隨訪3年的資料分析了每個治療組再治療的百分率；根據(jù)隨訪5年的資料分析了多個基線特性對再治療的預測價值，結果提示采用α受體阻滯劑治療下尿路癥狀的患者再治療的危險性很高，與特拉唑嗪和阿芙唑嗪相比，坦索羅辛能顯著降低再治療率，下尿路癥狀嚴重、尿流率低、前列腺體積大、尿動力學檢查證實有膀胱出口梗阻都會增加治療失敗的危險性De La Rosette JJMCH，et al.J Urol，2002，1671734。但是尚缺乏長期用藥的臨床研究結果報道。
盡管目前尚不明確高血壓與BPH患病的關系，但大量文獻表明高血壓與BPH具有相關性，二者可能相互影響沈陽市農(nóng)村老年高血壓患者BPH的患病率(42.87％)高于血壓正常人群的BPH患病率(34.87％)鄭力國等.沈陽市農(nóng)村老年人良性前列腺增生患病情況調(diào)查.中國衛(wèi)生統(tǒng)計.2002，19(1)26；高血壓患者每年BPH的發(fā)病率明顯高于非高血壓患者，而且每年BPH的發(fā)病率與舒張壓水平呈正相關(r＝0.27，P＜0.001)HammarstenJ，er al.Hyperinsulinaemia as a risk factor for developing benign prostatic hyperplasia.Eur.Urol.2001，39(2)151-158；郭利君等的研究表明郭利君等.良性前列腺增生與原發(fā)性高血壓的相關性研究.中華外科雜志.2005，43108-111，BPH同時合并高血壓多見，長期高血壓尤其是高舒張壓狀態(tài)能夠促進BPH的發(fā)生以及臨床進展。Nicolas Torralba報道，在75例高血壓患者中，國際前列腺癥狀指數(shù)(International Prostate Symptom Score，IPSS)大于7的比例是31/75(41.3％)，而非高血壓患者IPSS大于7的比例是20/88(22.7％)，兩者具有顯著性差異Nicolas Torralba JA，et al.Relation between hypertension and clinicalcases of benign prostatic hyperplasia.Archivos espanoles de urologia.2003，56(4)355-358；伴有BPH的高血壓患者排尿次數(shù)和遺尿的IPSS顯著高于患有BPH的非高血壓患者，伴有BPH的高血壓患者的總IPSS也顯著高于患有BPH的非高血壓患者Sugaya K，et al.Influence of hypertension on lower urinary tract symptoms in benign prostatic hyperplasia.Int JUrol..2003，10(11)569-574。在BPH與高血壓的關系中，白萍認為老年高血壓病人交感神經(jīng)活性增高可能是促使老年人前列腺增生的重要因素白萍等.α-受體阻滯劑治療高血壓合并前列腺增生的臨床觀察.高血壓雜志.2000，8(4)336-337；Golomb等人認為前列腺交感神經(jīng)參與了前列腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定與生長，自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)表現(xiàn)出過度的交感神經(jīng)活動，并伴有前列腺Stroma細胞生長能力增強、雄激素及其受體水平增加，而年輕SHR表現(xiàn)出BPH的初期癥狀，與神經(jīng)內(nèi)分泌活動增強有關Golomb E，et al.Spontaneoushyperplasia of the ventral lobe of the prostate in aging genetically hypertensive rats.JAndrol.2000，21(1)58-64。在高血壓與BPH的關系中，一種觀點認為隨著年齡的增長，BPH的發(fā)生率增加。BPH壓迫尿道產(chǎn)生下尿路梗阻的一系列癥狀和上尿路梗阻的改變。尿路梗阻后影響腎小球濾過壓力，逐漸引起血壓升高，繼而可能會導致動脈硬化、心腦血管病及腎功改變。
臨床多中心開放試驗，給予187例經(jīng)常規(guī)抗高血壓藥物治療后血壓已穩(wěn)定控制的BPH患者服用高選擇性α1a受體阻滯劑鹽酸坦索羅辛，結果表明鹽酸坦索羅辛治療伴有高血壓的BPH患者時，與常規(guī)抗高血壓藥合用安全有效，不影響抗高血壓藥對血壓的控制，抗高血壓藥無需進行劑量調(diào)整哈樂臨床觀察協(xié)作組.選擇性α1a受體阻滯劑治療伴高血壓的良性前列腺增生.中華泌尿外科雜志.2002，2335-37。
前列腺增生的患者只有在癥狀嚴重時才需要手術治療，大多數(shù)患者一般都采取長期服藥治療。雖然BPH患者經(jīng)手術治療后可以迅速改善BPH癥狀，但是由于BPH患者多為老年男性，這部分患病人群年老體弱，不能耐受手術治療，因而多采取非手術治療的藥物療法。前列腺增生的發(fā)病與性激素失調(diào)有關，80年代曾用雌激素對雄激素的方法來治療前列腺增生癥，由于雌激素治療效果不好，副作用較多，臨床現(xiàn)已少用?，F(xiàn)在常用的治療良性前列腺增生的藥物主要有α-腎上腺阻滯劑、5α-還原酶抑制劑、天然植物藥和中藥制劑、復方氨基酸等。特別是在第24屆國際泌尿外科大會上，一些醫(yī)學專家在關于前列腺增生癥的藥物治療發(fā)表的論文中提及α-腎上腺受體阻滯劑應被考慮作為治療前列腺增生的一線藥物。目前，α1-腎上腺能受體拮抗劑是BPH的藥物治療首選。
臨床醫(yī)生在治療高血壓和BPH患者的過程中，忽略了高血壓和BPH之間的病理上的相互聯(lián)系，將并發(fā)BPH的高血壓患者視為一個患病個體上的兩種獨立的病癥，因而采用各個擊破的手段，認為高血壓是一種惡性疾病，應在BPH被控制之前優(yōu)先治療高血壓。α-腎上腺素受體阻滯劑雖然可以用于治療高血壓，但患有BPH的高血壓患者應優(yōu)先接受其他降壓藥物的降壓治療。同時，α-腎上腺素受體阻滯劑在應用過程中也具有局限性SugayaK等報道應用特拉唑嗪治療后，伴有BPH的高血壓患者的收縮壓和舒張壓均下降，患有BPH的非高血壓患者無變化；伴有BPH的高血壓患者的收縮壓仍然顯著高于患有BPH的非高血壓患者Sugaya K，et al.Influence of hypertension on lower urinary tract symptoms inbenign prostatic hyperplasia.Int J Urol，2003，10(11)569-574。因此，對于伴有BPH的高血壓患者，臨床的治療策略是先采取有效的降壓治療后，再針對BPH的表現(xiàn)癥狀給與相應的治療。這種治療策略忽略了BPH與血壓異常的相互聯(lián)系，同時由于采取對兩種病癥先后治療的方式，患者需要在治療高血壓的同時忍受BPH帶來的痛苦。因此，目前，對于伴有BPH的高血壓患者，臨床上急需一種以BPH和血壓異常之間的相互聯(lián)系為治療對象的藥物，在有效降壓的同時，緩解或根本治療前列腺增生引起的病理改變，達到標本同時治療的目的。
美國專利4925837公開了一種α-腎上腺素受體阻滯劑和鈣拮抗劑的組合物，該組合物可以用于治療高血壓。該專利中要求保護的是地爾硫卓與阿芙唑嗪的藥物組合物。我們研究發(fā)現(xiàn)地爾硫卓是治療高血壓的輔助用藥，降壓效果較差，具有潛在的抑制心臟功能或抑制心肌收縮力的作用，另一種化合物阿芙唑嗪幾乎不具有降壓作用。該專利同時公開α-腎上腺素受體阻滯劑包括阿芙唑嗪(alfuzosin)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)、布那唑嗪(bunazosin)、烏拉地爾(urapidil)和吲哚拉明(indoramin)，鈣拮抗劑包括地爾硫卓(diltiazem)、硝苯地平(nifedipine)和維拉帕米(verapamil)，該專利同時公開的藥物組合物還有阿芙唑嗪與維拉帕米、阿芙唑嗪與硝苯地平、地爾硫卓與哌唑嗪、地爾硫卓與特拉唑嗪、地爾硫卓與多沙唑嗪、地爾硫卓與曲馬唑嗪、地爾硫卓與布那唑嗪、地爾硫卓與烏拉地爾、地爾硫卓與吲哚拉明，然而該專利文獻沒有充分公開其他的藥物組合。該專利同時表明該專利申請保護的藥物組合物可以用于治療尿路疾病，但沒有給與充分公開和具體的說明。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，該組合物含有藥用劑量的坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物和坦索羅辛藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種和藥用劑量的鈣拮抗劑及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種。該藥物組合物是我們在多年藥物基因組學研究結果的基礎上做出的發(fā)明我們在大樣本量藥物基因組學的研究中發(fā)現(xiàn)，服用長效鈣拮抗劑氨氯地平的高血壓患者，當患者的腎上腺素受體α1a基因型為AA純合野生型時，鈣拮抗劑的降壓藥效差；當腎上腺素受體α1a基因型為AC雜合子或CC純合突變時，長效鈣拮抗劑的降壓藥效好。為此，我們發(fā)明了含有鈣拮抗劑和α1a-腎上腺素受體阻滯劑坦索羅辛的藥物組合物。
該組合物的一個用途是在制備治療高血壓的藥物中的應用。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，該組合物克服了長效鈣拮抗劑氨氯地平對腎上腺素受體α1a基因型為AA純合野生型患者療效差的缺點，達到了意想不到的有效控制這一部分人群的高血壓癥狀，同時徹底消除了這部分高血壓患者因不清楚自身腎上腺素受體基因多態(tài)性而發(fā)生氨氯地平單藥應用療效差所造成的治療延誤的可能。同時，我們又驚奇地發(fā)現(xiàn)該藥物組合物能夠顯著改善高血壓異常狀態(tài)，達到令人意想不到的降壓效果，同時沒有觀察到藥物不良反應，其效果優(yōu)于現(xiàn)有的同類藥物組合物，為高血壓患者提供了一種適于實用的藥物組合物。
該組合物的另一個用途是在制備治療與前列腺增生相關的疾病的藥物中的用途。同時，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)該藥物組合物能夠顯著改善BPH的癥狀，達到令人意想不到的療效，同時顯著解決了坦索羅辛對于前列腺增生體積明顯增大而下尿路癥狀不明顯的患者療效欠佳的問題，減少手術干預的機會，抑制BPH的進展，而且不良反應并不比單用任何一種藥物的不良反應增加，為BPH患者提供了一種適于實用的藥物組合物。
該組合物的另一個用途是在制備治療高血壓或/和與前列腺增生相關的疾病的藥物中的用途。通過研究，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，該藥物組合物能夠同時顯著改善血壓異常狀態(tài)和BPH癥狀，尤其是高血壓狀態(tài)和BPH的下尿路綜合征，同時并沒有觀察到藥物不良反應的增加，增加了患者服用的醫(yī)從性，為患有高血壓和BPH的患者提供了一種方便實用有效的藥物組合物。目前尚沒有一種藥物可以同時治療患有高血壓和BPH的患者的高血壓和BPH兩種癥狀，本藥物組合物的發(fā)明為這一現(xiàn)狀填補了空白。
我們對本發(fā)明提供的藥物組合物深入研究，探討該組合物對于高血壓患者和同時患有高血壓和BPH的患者發(fā)揮意想不到的降壓作用的機制如下鈣拮抗劑阻滯鈣通道抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌，不良反應為交感神經(jīng)興奮，交感神經(jīng)興奮可以引起心臟的不良反應和α1-腎上腺素受體激活，從而收縮血管，拮抗了鈣拮抗劑的擴張血管作用。為了達到相同的或更加有效的降壓療效必須加大鈣拮抗劑的劑量，其結果是心臟的不良反應增加。腎上腺受體可分為α1、α2和β三型。其中α1受體又可分為α1a、α1b和α1d三種亞型。三種α1-AR亞型在動、靜脈壁中均有表達，其表達量因不同血管床而異內(nèi)臟動脈和冠狀動脈中以α1a-AR表達居多，主動脈中以α1d-AR表達居多。選擇性α1a/α1d-AR拮抗劑坦索羅辛可能通過拮抗α1腎上腺受體的激活而部分拮抗交感神經(jīng)興奮導致的不良反應，同時可能因此對于鈣拮抗劑的擴張血管的降壓作用產(chǎn)生協(xié)同效果。動脈中α1-AR的表達量隨年齡增長而增加，其中以α1b-AR的增加幅度最大，提示α1b-AR影響血管收縮作用也隨著年齡的增長而增大。因此，老年患者選擇性應用α1a/α1d-AR阻斷劑，可避免和減少非選擇性α1-AR阻斷劑可能造成的心血管不良反應。
我們對本發(fā)明提供的藥物組合物深入研究，探討該組合物發(fā)揮意想不到的改善BPH和同時患有高血壓和BPH患者的前列腺增生癥狀的作用機制如下BPH時，前列腺段的尿道壓力40％來自交感神經(jīng)對α受體的作用，增生的前列腺組織α交感神經(jīng)受體的濃度明顯高于正常的前列腺組織。而α1受體在下尿路的分布以前列腺和膀胱頸為主，因此，應用α1受體阻滯劑可以較理想地治療BPH造成的膀胱出口梗阻，解除BPH患者的排尿困難等排尿期癥狀。腎上腺α1受體亞型在下尿路的分布為α1a、α1b、α1d在患者前列腺的分布比例分別為63％、6％、31％，而在膀胱的分布比例分別為34％、0％、66％。α1受體位于平滑肌表面，接收來自交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)末梢釋放的腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，當α1受體被激活后能通過G蛋白偶聯(lián)激活磷脂酶C(phospholipase C，PLC)，后者使細胞內(nèi)的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸水解生成三磷酸肌醇(IP3)及甘油二酯(DAG)增高。IP3作用于細胞內(nèi)IP3敏感性鈣庫，激發(fā)鈣庫內(nèi)Ca2+動員，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存Ca2+釋放；DAG則激活蛋白激酶C(PKC)，使細胞內(nèi)蛋白磷酸化(包括Ca2+通道)，誘發(fā)細胞內(nèi)Ca2+濃度上升，產(chǎn)生細胞效應，激活肌球蛋白輕鏈激酶而使平滑肌收縮。細胞內(nèi)的Ca2+儲存有限，需細胞外Ca2+來補充。而α1a受體激動時也可通過細胞外Ca2+經(jīng)電壓依賴型及非電壓依賴型Ca2+通道的內(nèi)流，使細胞外Ca2+進入細胞內(nèi)調(diào)節(jié)Ca2+水平。泌尿系統(tǒng)Ca2+的調(diào)節(jié)部分依賴于α1a-AR介導的經(jīng)二氫吡啶類鈣通道的Ca2+內(nèi)流。鈣拮抗劑抑制膀胱和尿道平滑肌細胞Ca2+內(nèi)流，降低泌尿系平滑肌內(nèi)Ca2+濃度，使平滑肌松弛，括約肌張力降低，膀胱蓄尿量增加，改善尿頻癥狀。同時，鈣拮抗劑可能通過阻滯鈣通道，而與α1a-AR拮抗劑產(chǎn)生了協(xié)同作用，能夠協(xié)同抑制膀胱逼尿肌收縮，對于尿頻、尿急、尿失禁等儲尿期癥狀也有意想不到的好處。因此，本發(fā)明提供的藥物組合物對于BPH患者的排尿期和儲尿期癥狀都能不同程度的改善，獲得意想不到的療效，同時，并不增加兩藥單用時的不良反應。
我們對本發(fā)明提供的藥物組合物的作用機制的進一步研究表明本組合物中坦索羅辛和鈣拮抗劑除發(fā)揮協(xié)同作用外，可能還作用于BPH和高血壓的聯(lián)系通路，降低或切斷伴有BPH的高血壓患者和伴有高血壓的BPH患者體內(nèi)BPH和血壓異常的相互促進狀態(tài)，達到令人意想不到的療效，同時沒有觀察到藥物不良反應的增加。聯(lián)合應用坦索羅辛和鈣拮抗劑，既可發(fā)揮鈣拮抗劑的鈣通道阻滯作用和坦索羅辛特異性阻斷α1a/α1d-腎上腺素受體的作用而擴張血管，同時又可通過鈣拮抗劑發(fā)揮鈣通道阻滯作用抑制鈣離子跨膜進入細胞從而加強坦索羅辛的α1a-腎上腺素受體阻斷作用，還可通過坦索羅辛拮抗鈣拮抗劑單藥應用誘導的α1-腎上腺素受體激活的現(xiàn)象。兩種藥物相互促進，降低或消除了單藥應用時的不良反應，減少單藥應用的劑量，協(xié)同發(fā)揮作用，達到原單個藥物所不能達到的功效。坦索羅辛鈣拮抗劑藥物組合物應用于制備治療高血壓的藥物，其降壓效果明顯優(yōu)于現(xiàn)有的藥物組合物，同時顯著解決了高血壓患者對現(xiàn)有的鈣拮抗劑與α-腎上腺素受體阻滯劑組成的藥物組合物依從性差的困難。并且，由于坦索羅辛和鈣拮抗劑的相互促進作用，可能通過切斷BPH和高血壓之間的聯(lián)系，顯著改善或消除伴有BPH和高血壓的患者的BPH和高血壓癥狀。
本發(fā)明提供的藥物組合物坦索羅辛和鈣拮抗劑可從藥物制劑上控制為統(tǒng)一的服用時間，因而易于制成一種每日服用一次或者數(shù)日服用一次的復方藥物制劑，且該組合物易于制成一種普通劑型，生產(chǎn)工藝簡單，不需要特定的生產(chǎn)設備，生產(chǎn)成本較低，市場的利潤空間大，低、中、高檔的消費人群均可接受，具有較大的開發(fā)、使用及應用空間；同時，由于坦索羅辛與鈣拮抗劑易于制成一種復方藥物制劑，用于治療高血壓患者、前列腺增生患者、以及同時伴發(fā)BPH和高血壓的患者，顯著改善了患者為了更好控制血壓而多次服用多種藥物造成的依從性差的缺點；并且，坦索羅辛鈣拮抗劑藥物組合物能夠長期服用，對于BPH患者和同時并發(fā)高血壓和BPH的患者能夠更好地緩解前列腺增生癥狀，同時，并不增加單藥分別服用時的副作用，耐受性好，患者易于接受。
同時，本發(fā)明提供的藥物組合物對腎功能無不良影響，適用于輕、中度腎功損壞的高血壓或是輕、中度腎功損壞的伴有前列腺增生的高血壓患者；本發(fā)明提供的藥物組合物對心臟功能無不良影響，適用于心動過緩或心功能不全的高血壓患者或者是心動過緩或心功能不全的伴有前列腺增生的高血壓患者；本發(fā)明提供的藥物組合物中的坦索羅辛和氨氯地平都能夠調(diào)節(jié)血糖，該組合物調(diào)節(jié)血糖的效果更加顯著，適于伴有高血糖的高血壓或是高血糖的伴有前列腺增生的高血壓患者；本發(fā)明提供的藥物組合物能夠減輕高血壓患者心血管方面的并發(fā)癥，對防止動脈粥樣硬化有積極的作用，適于伴有動脈粥樣硬化的高血壓或是動脈粥樣硬化的伴有前列腺增生的高血壓患者。
同時，本發(fā)明提供的藥物組合物對于BPH伴發(fā)的排尿障礙有明顯的療效；本發(fā)明提供的藥物組合物適用于其他尿道器質(zhì)性閉塞包括以前列腺增生為首的尿道狹窄、尿道結石和腫瘤導致的排尿障礙；本發(fā)明提供的藥物組合物對于因排尿神經(jīng)支配異常而導致的排尿障礙即被總稱為神經(jīng)性膀胱的因控制尿道運動的交感神經(jīng)和控制膀胱運動的副交感神經(jīng)等的失調(diào)而出現(xiàn)的排尿障礙有效；對于女性也有一定的療效；本發(fā)明提供的藥物組合物對于下尿路綜合征有效。
為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下列技術方案一種藥物組合物，含有藥用劑量的坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物和坦索羅辛藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種，藥用劑量的鈣拮抗劑及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種及可藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明中所述的坦索羅辛包括坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體的可藥用鹽中的一種。坦索羅辛可與廣泛的無機或有機酸或堿形成藥學上允許的酸或堿加成鹽，可以與鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸，富馬酸、蘋果酸、檸檬酸和琥珀酸等有機酸，鈉、鉀等堿金屬，鈣、鎂等堿土金屬形成鹽，應當理解，除特別指明外，不論所用鹽形式為何，本文中提及的坦索羅辛劑量均為相當于坦索羅辛游離堿的對等物。本發(fā)明優(yōu)選坦索羅辛鹽酸鹽。在本發(fā)明中，坦索羅辛的藥用劑量為0.02mg～1.2mg，坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的劑量相當于0.02mg～1.2mg的坦索羅辛，坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的可藥用酸或堿加成鹽的劑量相當于0.02mg～1.2mg的坦索羅辛。
本發(fā)明中所述的鈣拮抗劑選自氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯?shù)仄?、地爾硫卓、維拉帕米中的一種。其中優(yōu)選氨氯地平或硝苯地平。氨氯地平可藥用酸加成鹽優(yōu)選氨氯地平苯磺酸鹽。
在本發(fā)明提供的藥物組合物，鈣拮抗劑的含量分別為氨氯地平(2mg～10mg/日)、硝苯地平(2mg～120mg/日)、尼莫地平(10mg～240mg/日)、尼卡地平(5mg～120mg/日)、拉西地平(1mg～8mg/日)、尼索地平(2mg～30mg/日)、尼群地平(2mg～40mg/日)、非洛地平(2mg～30mg/日)、尼伐地平(1mg～8mg/日)、伊拉地平(1mg～40mg/日)、巴尼地平(2mg～15mg/日)、西尼地平(1mg～10mg/日)、依福地平(10mg～80mg/日)、樂卡地平(5mg～20mg/日)、尼魯?shù)仄?20mg～120mg/日)、地爾硫卓(5mg～360mg/日)、維拉帕米(2mg～840mg/日)，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量與上述物質(zhì)含量等同。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，鈣拮抗劑優(yōu)選為氨氯地平。氨氯地平的劑量為常規(guī)的可藥用劑量，優(yōu)選2mg～10mg；坦索羅辛的劑量為0.02mg～1.2mg，優(yōu)選0.1mg～0.8mg。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，鈣拮抗劑優(yōu)選為硝苯地平。硝苯地平的劑量為常規(guī)的可藥用劑量，優(yōu)選5mg～30mg；坦索羅辛的劑量為0.02mg～1.2mg，優(yōu)選0.1mg～0.8mg。
術語“藥用劑量”是本領域的常用術語，是指為達到有效控制或治療疾病目的，臨床醫(yī)生根據(jù)患病個體病情嚴重程度對患病個體施與藥物的劑量。應當理解本發(fā)明提供的藥物藥用劑量不是對本發(fā)明的限制，而是對本發(fā)明的優(yōu)選，通常情況下，在該劑量優(yōu)選范圍內(nèi)，該藥物能夠對患病個體產(chǎn)生有效的治療效果。作為公開的常識，鈣拮抗劑的藥用劑量是現(xiàn)有技術，每個藥物具體的劑量，可以參考藥學常用參考書，例如《新編藥物學》、《新編醫(yī)院藥物大全》、《臨床用藥指南》、《臨床用藥雙向指南》、《臨床實用新藥手冊》、《新藥臨床應用手冊》、《新編臨床用藥手冊》等。應當理解，現(xiàn)有技術中，人類藥用劑量或藥用劑量范圍可與哺乳動物，如大鼠、小鼠等，進行換算以得出適合相應動物適用的藥用劑量或劑量范圍。
本發(fā)明提供的藥物組合物，其給藥途徑優(yōu)選經(jīng)口給藥。然而，它們也適合于其他給藥途徑，如胃腸外、舌下、透皮給藥。
本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數(shù)日服用一次。其中優(yōu)選每日服用一次。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成分來自于坦索羅辛，另一個活性成分來自鈣拮抗劑中的一種。本藥物組合物的藥劑可按照常規(guī)方法用適用于經(jīng)口或非經(jīng)口的有機或無機載體、賦型劑及其他添加劑配制成口服固體制劑、口服液體制劑或注射劑。較佳為患者自己容易服用，且保存和攜帶方便的口服固體制劑，具體為片劑、粉劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑、丸劑等。該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、粉劑、錠劑、栓劑、可復制粉劑或液體劑如口服或無菌胃腸外溶液或懸浮液、膜劑或貼劑，應該特別指出的是，將坦索羅辛和鈣拮抗劑制成片劑或膠囊，特別是持續(xù)釋放的緩釋制劑。緩釋制劑可用公知的方法制成片劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑。按照常規(guī)方法制成的片劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑包以油脂類、聚乙二醇脂肪酸酯、羥丙基纖維素等制成緩釋制劑。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領域常識。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲基纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑或其他輔料。致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛蘭、氧化鐵紅、氧化鐵黃等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
該組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂、甘露醇、乳糖、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料。所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒈吐橛秃透鞣N百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料。所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑、注射劑等劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。
術語可藥用載體或賦形劑是指在本領域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質(zhì)。通常這些物質(zhì)是獲得衛(wèi)生行政機構批準用于此目的的，而且作為藥學試劑它們是無活性的?！端帉W賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學會、華盛頓和藥學出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑，特別是乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，以及它們的混合物可用作本發(fā)明組合物活性組分的載體。本發(fā)明中所述的賦形劑和輔料包含(但不限于)淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。應理解，制作過程中所用的藥用輔料和制備方法都是本領域技術人員公知和熟悉的。
人們可以認識到，本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物可以在同一種藥物制劑中或者在不同的藥物制劑中給藥，也可以同時或者相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二種(或附加的)活性成分施與的延遲不應當導致活性成分聯(lián)合應用帶來的有益效果的損失。在說明書聯(lián)合用藥的最低要求是這種聯(lián)合用藥應當是為了得到活性成分聯(lián)合應用的有效作用帶來的好處而進行聯(lián)合應用的。進一步應該說明的是，本發(fā)明藥物組合物的組合方式是指將坦索羅辛和鈣拮抗劑中的一種添加適當?shù)乃幬镙o料制成復方制劑或分別制成中間體藥物后混合或組合。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立存在。
本發(fā)明中的藥物組合物可以變通的以“藥盒”的形式存在?！八幒小笔且环N盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。“藥盒”更適用于個體化用藥。本發(fā)明提供的“藥盒”，它含有藥用劑量的坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體的可藥用鹽中的一種和藥用劑量的鈣拮抗劑及可藥用載體或賦形劑。其中，坦索羅辛可藥用鹽優(yōu)選坦索羅辛鹽酸鹽，鈣拮抗劑優(yōu)選氨氯地平、硝苯地平及其代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種。其中，氨氯地平可藥用酸加成鹽優(yōu)選氨氯地平苯磺酸鹽。從給藥途徑、疾病癥狀、給藥對象的年齡、性別等考慮，根據(jù)各自的情況決定坦索羅辛或其藥學上允許的鹽的給藥量。對于鹽酸坦索羅辛而言，通常口服給藥時，每個成人有效成分約0.1mg～0.8mg/天，最好為0.2mg～0.4mg/天，一天一次，飯后口服。鈣拮抗劑的劑量為臨床上的有效治療量。在本發(fā)明中，坦索羅辛的藥用劑量為0.02mg～1.2mg，坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的劑量相當于0.02mg～1.2mg的坦索羅辛，坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的可藥用酸或堿加成鹽的劑量相當于0.02mg～1.2mg的坦索羅辛；鈣拮抗劑的藥用劑量為藥學可接收的劑量。其中，坦索羅辛的劑量優(yōu)選為0.1mg～0.8mg。
本發(fā)明制劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時使用包括以固定組合使用和非固定組合使用，最佳的以固定組合使用。
本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備治療高血壓或/和與前列腺增生相關的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明提供的藥物組合物對于血壓控制和與前列腺增生相關疾病的癥狀控制有明顯的療效，并且對于二者有顯著的協(xié)同作用，同時并不增加二藥單用時的副作用，患者醫(yī)從性好。其中，坦索羅辛可藥用鹽優(yōu)選坦索羅辛鹽酸鹽；鈣拮抗劑選自氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯?shù)仄?、地爾硫卓、維拉帕米及其代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種。其中優(yōu)選氨氯地平、硝苯地平及其代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種。氨氯地平可藥用酸加成鹽優(yōu)選氨氯地平苯磺酸鹽。本發(fā)明中鈣拮抗劑的劑量為藥學可接受的劑量，本發(fā)明中坦索羅辛的劑量為0.02mg～1.2mg，坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的劑量相當于0.02mg～1.2mg的坦索羅辛，坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的可藥用酸或堿加成鹽的劑量相當于0.02mg～1.2mg的坦索羅辛。坦索羅辛的劑量優(yōu)選0.1mg～0.8mg。
應該理解如前所述高血壓和與前列腺增生相關疾病具有相關性，因而本文中提到的患有高血壓和與前列腺增生相關疾病是指一個患有高血壓的患病個體同時患有與前列腺增生相關疾病或一個患有與前列腺增生相關疾病的患病個體同時患有高血壓，也就是說高血壓和與前列腺增生相關疾病這兩種病癥同時存在于同一患病個體(尤其是老年男性人類患者)身上，其中一種病癥的產(chǎn)生可能是由于其中另一種病癥誘導的，也可能是由不同的因素分別誘導的兩種病癥同時存在于同一患病個體。制備治療同時存在于同一患病個體的高血壓和與前列腺增生相關疾病藥物的應用是本專利申請的組合物的第二個用途，進一步說明的是，該用途不應當限于字面的表述，凡是使用本發(fā)明提供的組合物治療同一患病個體同時存在的高血壓和BPH病癥就可以視作本發(fā)明提供的藥物組合物的用途之一。
當在此使用時，“患病個體”是指已經(jīng)患有某種疾病的擁有生命的個體的一種描述，尤其指哺乳動物，特別指人類。
當在此使用時，“與前列腺增生相關疾病”包括前列腺增生、與前驅前列腺增生相關的疾病、與前列腺增生本身相關的疾病、前列腺增生的并發(fā)癥、前列腺增生手術后并發(fā)癥、以及由于單純不穩(wěn)定性膀胱、逼尿肌受損、非前列腺梗阻和神經(jīng)性病變表現(xiàn)出的良性前列腺增生的有關癥狀、神經(jīng)性膀胱、下尿路綜合征、非前列腺增生疾病導致的尿路梗阻癥狀?！芭c前列腺增生相關的疾病”尤其指良性前列腺增生、伴有尿路梗阻的前列腺增生、伴有尿頻尿急尿失禁等儲尿期癥狀的前列腺增生、前列腺增生手術后并發(fā)癥。前列腺增生手術后并發(fā)癥包括術后排尿困難、術后尿頻、術后尿路梗阻相關癥狀。下尿路綜合征包括由于前列腺增生并發(fā)的排尿困難癥狀，脊髓損失、腦血管意外、帕金森病、神經(jīng)系統(tǒng)的先天性畸形、周圍神經(jīng)病變等所致的神經(jīng)源性膀胱以及女性尿道綜合征。
為避免疑問，在此給出藥學上可接受形式的藥物組合物中各藥物化合物組分的標量(包括mg量和重量％量)時，所指的標量為參照藥物組合物中各藥物化合物組分的本身的量。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供了一種含有藥用劑量的坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物和坦索羅辛藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種和藥用劑量的鈣拮抗劑及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種以及可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。坦索羅辛和鈣拮抗劑的聯(lián)合效果并不是各個活性物質(zhì)的各自作用的簡單加和，而是導致高血壓狀態(tài)的明顯改善，同時，對于與前列腺增生相關疾病尤其是伴發(fā)下尿路綜合征的癥狀緩解顯著，尤其適用于同時并發(fā)高血壓和與前列腺增生相關疾病的患者。該藥物組合物可以提高鈣拮抗劑的療效，降低鈣拮抗劑的毒副反應，增強坦索羅辛對于與前列腺增生相關疾病尤其是伴發(fā)下尿路綜合征的療效，使患者服用方便，降低醫(yī)療費用。也就是說，坦索羅辛和鈣拮抗劑聯(lián)合給藥取得了協(xié)同效果，同時并不增加單藥分別給藥時的副作用，使患者的依從性增加。
本發(fā)明提供的藥用組合物克服了鈣拮抗劑單藥應用對于血壓控制效果欠佳的不足，并且沒有增加鈣拮抗劑單藥應用時的不良反應，該藥物組合物能夠協(xié)同發(fā)揮降壓作用；1.本發(fā)明提供的藥用組合物克服了坦索羅辛單藥應用時對于與前列腺增生相關疾病癥狀控制效果欠佳的不足，并且沒有增加坦索羅辛單藥應用時的不良反應，該藥物組合物能夠協(xié)同發(fā)揮治療前列腺增生的作用，尤其適用于伴發(fā)下尿路綜合征的前列腺增生；2.本發(fā)明提供的藥用組合物改變了沒有有效藥物同時治療并發(fā)高血壓和與前列腺增生相關疾病的患病個體的高血壓和與前列腺增生相關疾病的兩種癥狀的現(xiàn)狀，為上述兩種癥狀的同時治療提供了一種方便有效的治療藥物；3.本發(fā)明提供的藥物組合物適用于伴有輕度或中度腎功損壞、心動過緩或心功不全、高血糖、動脈粥樣硬化等并發(fā)癥狀中的一種或幾種的生命患病體；4.本發(fā)明提供的藥物組合物優(yōu)選制成一種每日服用一次的復方藥物制劑，不需要特定的生產(chǎn)設備，生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本較低；
5.本發(fā)明提供的藥物組合物制成的復方制劑具有提高患者依從性的優(yōu)點。
下面結合具體實施方式
對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
具體實施例方式
下列實施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護范圍?？梢愿鶕?jù)常規(guī)方法，在標準參考書如藥物制劑常用參考書《藥劑輔料應用與制備》、《藥劑學》、《生物藥劑學與藥物動力學》，中國藥典，英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale TheExtra Pharmacopoeia(倫敦，The Pharmaceutical Press)，Harry’s Cosmeticology(Leonard HillBooks)中描述的方法制備和配制本發(fā)明的藥物組合物。
實施例1制備含有0.2mg坦索羅辛和5mg氨氯地平的復方坦索羅辛氨氯地平片配方坦索羅辛0.2mg氨氯地平5mg乳糖50g微晶纖維素 30g羥丙基纖維素20g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g其他適量制備方法將含有0.2mg坦索羅辛(使用鹽酸坦索羅辛，其用量按照鹽酸坦索羅辛的分子量和坦索羅辛的分子量換算成含有0.2mg坦索羅辛的鹽酸坦索羅辛的量)、5mg氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量換算成含有5mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、50g乳糖、30g微晶纖維素和20g羥丙基纖維素粉碎，干燥，過篩后采用等量遞加法混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3％左右的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，用壓片機壓制成片。制備過程中保證避光操作，尤其是制粒過程；干燥溫度保持在40℃以下，濕度保持在60％以下。制成的復方片劑中每片含坦索羅辛0.2mg、氨氯地平5mg的復方坦索羅辛氨氯地平片，其質(zhì)量比為0.2∶5。但在此使用時，“其他”成分包括制備常規(guī)片劑所需的輔料，包括藥物載體、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、避光劑等，為本領域公認技術。
實施例2～實施例6制備含有不同劑量配比的坦索羅辛和氨氯地平的復方坦索羅辛氨氯地平片制備方法與實施例1相同，按照表1所示配方獲得的粒子制成片劑。
表1含有不同劑量配比的復方坦索羅辛氨氯地平片

實施例2制成的復方坦索羅辛氨氯地平片劑中每片含坦索羅辛0.4mg、氨氯地平5mg，其質(zhì)量比為0.4∶5。
實施例3制成的復方坦索羅辛氨氯地平片劑中每片含坦索羅辛0.02mg、氨氯地平1.0mg，其質(zhì)量比為0.02∶1。
實施例4制成的復方坦索羅辛氨氯地平片劑中每片含有坦索羅辛0.8mg、氨氯地平5mg，其質(zhì)量比為0.8∶5。
實施例5制成的復方坦索羅辛氨氯地平片劑中每片含有坦索羅辛0.1mg、氨氯地平2mg，其質(zhì)量比為0.1∶2實施例6制成的復方坦索羅辛氨氯地平片劑中每片含有坦索羅辛0.2mg、氨氯地平3mg，其質(zhì)量比為0.2∶3實施例7制備含有0.1mg坦索羅辛和5mg硝苯地平的復方坦索羅辛硝苯地平片配方坦索羅辛0.1mg
硝苯地平5mg乳糖50g微晶纖維素 30g羥丙基纖維素20g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g其他適量制備方法與實施例1相同。制成的復方片劑中每片含有坦索羅辛0.2mg、硝苯地平3mg，其質(zhì)量比為0.1∶5。
實施例8制備含有0.2mg坦索羅辛和5mg氨氯地平的復方坦索羅辛氨氯地平膠囊配方坦索羅辛0.2mg氨氯地平5mg微晶纖維素 15g淀粉35g羧甲基淀粉鈉20g其他適量制備方法含有0.2mg坦索羅辛(使用鹽酸坦索羅辛，其用量按照鹽酸坦索羅辛的分子量和坦索羅辛的分子量換算成含有0.2mg坦索羅辛的鹽酸坦索羅辛的量)、5mg氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量換算成含有5mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、15g維晶纖維素、35g淀粉粉碎后均勻混合，與聚維酮水溶液混合制成軟材后制粒、干燥、整粒后加入硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法灌裝膠囊。每個膠囊含坦索羅辛和氨氯地平各0.2mg和5mg，其質(zhì)量配比為0.2∶3。
實施例9制備含有0.2mg坦索羅辛和10mg硝苯地平的復方坦索羅辛硝苯地平膠囊配方坦索羅辛0.2mg硝苯地平10mg微晶纖維素 15g淀粉35g羧甲基淀粉鈉20g
其他適量制備方法同實施例7。每個膠囊含坦索羅辛和硝苯地平各0.2mg和10mg，其質(zhì)量配比為0.2∶10。
實施例10制備含有0.2mg坦索羅辛和5mg氨氯地平的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋膠囊1)含藥量坦索羅辛0.2mg(使用鹽酸坦索羅辛，其用量按照鹽酸坦索羅辛的分子量和坦索羅辛的分子量換算成含有0.2mg坦索羅辛的鹽酸坦索羅辛的量)氨氯地平5mg(使用苯磺酸氨氯地平，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量換算成含有5mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)2)制備空白丸芯稱取微晶纖維素500g置離心包衣造粒機內(nèi)，以蒸餾水為粘合劑，按下列參數(shù)開動離心包衣造粒機主機轉速200r·min-1，鼓風流量400L·min-1，噴氣壓力0.1～0.3MPa，噴氣流量15～20L·min-1，噴漿流量隨造粒時間而變化，調(diào)節(jié)噴漿泵轉速為50r·min-1，持續(xù)5min，再減小噴漿流量至20r·min-1，直至微晶纖維素呈絮狀流動狀態(tài)，至起模長大成目標丸核，拋光。開啟出料口，取出成品，室溫晾至近干，再于60℃烘干2h，篩分選取適宜空白丸核。
3)制備含藥丸芯用離心造粒法制備含藥微丸?？瞻孜⑼铻槟负?，蒸餾水為粘合劑，采用粉末層積法進行實驗。以十二烷基磺酸鈉(SDS)為表面活性劑，坦索羅辛含量占混合粉末總量的80％。固定主機轉速200r·min-1，噴氣流量～20L·min-1，噴氣壓力0.1～0.3MPa，鼓風流量400L·min-1，噴漿泵轉速16r·min-1，供粉速度8r·min-1。形成的微丸在鍋中拋光4min，取出成品，自然陰干，再于40℃烘干，篩分即得含藥丸芯。
4)含藥丸芯的包衣包衣配方1含藥丸芯20克NE30D 15g滑石粉 2gSDS 0.06g水 12ml包衣液的配制將滑石粉及SDS加入水中混勻。按上述包衣液處方進行包衣，包衣工藝條件如下鼓風流量通過鼓風機選擇頻率為40Hz，噴氣壓力0.1Mpa，將恒流泵轉速調(diào)節(jié)為0.8～1.2ml·min-1，包衣溫度約為25℃。
包衣配方2含藥丸芯20克RS30D 6g滑石粉 0.8gPEG6000 0.1gTEC 0.3gSDS 0.01g水 10ml包衣液的配制將PEG6000加入水中，然后加入滑石粉及其他添加劑，攪拌10分鐘攪勻。經(jīng)80目過篩。在包衣過程中持續(xù)攪拌。
5)按照處方量的氨氯地平和淀粉，將兩者混合均勻，用10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制備軟材，40度烘干，整粒，加入1％的硬脂酸鎂，得到氨氯地平的顆粒。
氨氯地平顆粒的處方如下氨氯地平5mg淀粉20mg硬脂酸鎂1％10％聚乙烯吡咯烷酮 適量6)按照處方量的藥物，在膠囊中裝入坦索羅辛微丸和氨氯地平藥物顆粒，即得含有0.2mg坦索羅辛和5mg氨氯地平的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋膠囊。
實施例11～實施例15制備含有不同劑量配比的坦索羅辛和氨氯地平的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋膠囊制備方法與實施例10相同，按照表2所示配方獲得的粒子制成片劑。
表2含有不同劑量配比的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋膠囊

實施例11制成的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋膠囊中每個膠囊中含有坦索羅辛0.4mg、氨氯地平15mg，其質(zhì)量比為0.4∶5。
實施例12制成的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋膠囊中每個膠囊中含有坦索羅辛0.02mg、氨氯地平1.0mg，其質(zhì)量比為0.02∶1。
實施例13制成的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋膠囊中每個膠囊中含有坦索羅辛0.8mg、氨氯地平5mg，其質(zhì)量比為0.8∶5。
實施例14制成的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋膠囊中每個膠囊中含有坦索羅辛0.1mg、氨氯地平2mg，其質(zhì)量比為0.1∶2。
實施例15制成的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋膠囊中每個膠囊中含有坦索羅辛0.2mg、氨氯地平3mg，其質(zhì)量比為0.2∶3。
實施例16制備含有0.1mg坦索羅辛和10mg硝苯地平的復方坦索羅辛硝苯地平緩釋膠囊制備方法同實施例10。每個緩釋膠囊含有0.1mg坦索羅辛和10mg硝苯地平，其質(zhì)量比為0.1∶10。
實施例17制備含有0.2mg坦索羅辛和5mg氨氯地平的復方坦索羅辛氨氯地平緩釋雙層片劑坦索羅辛緩釋片層組成坦索羅辛0.2mgHPMC K4M30mg微晶纖維素 40mg乳糖20mg硬脂酸鎂1％氨氯地平普通片層組成氨氯地平5mg淀粉20mg羧甲基淀粉鈉20mg磷酸氫鈣40mg硬脂酸鎂1％制備方法(1)坦索羅辛緩釋層將坦索羅辛過80目篩，并按處方量取輔料，按照等量遞加法混合均勻，用10％PVP無水乙醇溶液制粒，用20目篩制粒，于60℃干燥2小時，用18目篩整粒，然后加入硬酯酸鎂，進行中間體檢驗，得到顆粒A。
(2)氨氯地平普通片層取3mg氨氯地平，按照處方通過等量遞加法分別加入淀粉、羧甲基淀粉鈉和磷酸氫鈣，均勻混合，用5％聚維酮K29/30-無水乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，控制顆粒的含水量為2％-3％，得到顆粒B；(3)雙層片制備方法將上述制備好的坦索羅辛和氨氯地平顆粒分別裝入飼料斗中，用壓片機壓制成雙層片。制成的片劑需避光，并用硬鋁泡罩包裝。制成的復方片劑中每片含坦索羅辛0.2mg、氨氯地平5mg，其質(zhì)量比為0.2∶5。
實施例18制備含有0.1mg坦索羅辛和20mg硝苯地平的復方坦索羅辛硝苯地平緩釋雙層片劑制備方法同實施例17。每個緩釋雙層片中含有0.1mg坦索羅辛和20mg硝苯地平，其質(zhì)量比為0.2∶20。
實施例19制備含有5.2mg活性成分的復方坦索羅辛氨氯地平控釋膠囊(每粒膠囊中含有氨氯地平普通片和坦索羅辛滲透泵控釋片)氨氯地平普通片層的組成氨氯地平5mg淀粉20mg羧甲基淀粉鈉20mg磷酸氫鈣40mg硬脂酸鎂1％坦索羅辛滲透泵控釋片的組成1、片芯組成(1)含藥層坦索羅辛0.2mg聚氧乙烯90g滑石粉 0.8g氧化鐵黃0.2g硬脂酸鎂1g(2)助推層的組成聚氧乙烯50g羥丙甲纖維素5g
氯化鈉20g聚維酮(K30) 20g硬脂酸鎂 1g2、半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素22.5g聚乙二醇(PEG4000) 1.0g丙酮水 805ml3、防潮包衣液組成羥丙甲纖維素 20g1，2-丙二醇 10ml滑石粉10g二氧化鈦 10g乙醇水 500ml制備工藝1.含藥層將坦索羅辛和聚氧乙烯混合均勻，加入10％聚維酮溶液制軟材，用20目篩制粒，于40℃干燥12小時，用18目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂混合均勻，得顆粒A，測定顆粒A的坦索羅辛含量后，備用。
2.助推層將過60目篩的聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素、氯化鈉、聚維酮K30和氧化鐵紅按處方量混合均勻，加入10％聚維酮溶液制軟材，用20目篩制粒，于40℃干燥12小時，用18目篩整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，得顆粒B，備用。
3.壓片與包衣用上述A、B顆粒壓制雙層片心后，用半透膜包衣液進行包衣，包衣后的產(chǎn)品在40℃下干燥48小時，然后在片劑的黃色含藥層表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液進行包衣，再于40℃下干燥12小時，即得坦索羅辛控釋片。
4.將坦索羅辛控釋片與氨氯地平普通片裝入膠囊即得復方坦索羅辛氨氯地平控釋膠囊。
實施例20制備含有30.2mg活性成分的復方坦索羅辛硝苯地平控釋膠囊(每粒膠囊中含有坦索羅辛和硝苯地平滲透泵控釋片)制備方法同實施例19。其中含藥層中包括硝苯地平。每個控釋膠囊中含有0.2mg坦索羅辛和30mg硝苯地平，其質(zhì)量比為0.2∶30。
實施例21含有坦索羅辛氨氯地平的藥物組合物對自發(fā)性高血壓大鼠的協(xié)同降壓作用將雄性自發(fā)性高血壓大鼠隨機分組，按照表3、4中顯示的劑量連續(xù)2周每天灌胃給藥。以鼠尾動脈血壓儀分別測定第1天給藥后2小時、4小時、24小時自發(fā)性高血壓大鼠收縮期尾動脈血壓，測定第7、14天給藥后4小時的大鼠收縮期尾動脈血壓，以及測定停藥后24、48、72小時的大鼠收縮期尾動脈血壓。每組10只大鼠測得的收縮壓以平均值±標準差(X±S)表示。統(tǒng)計學采用t檢驗。坦索羅辛是鹽酸坦索羅辛，購自山之內(nèi)制藥株式會社；氨氯地平是苯磺酸氨氯地平，購自輝瑞制藥有限公司(中國大連)。
結果表3含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物連續(xù)2周灌胃給藥，對自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓的影響(X±S，n＝10)

*P＜0.05，與模型組比較；**P＜0.01，與模型組比較；aP＜0.01，與氨氯地平(0.5mg/kg)組比較；bP＜0.01，與坦索羅辛(0.02mg/kg)組比較。
表4含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物連續(xù)2周灌胃給藥，對自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓的影響(X±S，n＝10)

**P＜0.01，與模型組比較；aP＜0.01，與氨氯地平(0.5mg/kg)組比較；bP＜0.01，與坦索羅辛(0.02mg/kg)組比較。
表3、4得到的結果非常清楚地表明將含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物對于自發(fā)性高血壓大鼠給藥2、4、24小時、以及給藥第7、14天灌胃給藥后4小時與坦索羅辛(0.02mg/kg)或氨氯地平(0.5mg/kg)組的降壓效果相比有顯著性差異，含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物組降壓作用顯著強于坦索羅辛(0.02mg/kg)組和氨氯地平(0.5mg/kg)組，表明含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物具有令人驚奇的降壓作用。停藥后24、48、72小時，服用含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物的大鼠血壓仍然顯著低于坦索羅辛(0.02mg/kg)組和氨氯地平(0.5mg/kg)組，表明含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物降壓作用維持時間顯著延長。
實施例22含有坦索羅辛氨氯地平的藥物組合物與其他藥物組合物降壓作用的比較參照美國專利4925837提供的方法，將雄性自發(fā)性高血壓大鼠隨機分組，按照表5中顯示的劑量灌胃給藥。分別測定連續(xù)給藥第14天給藥后4小時、以及停藥后第24小時的大鼠收縮期鼠尾動脈血壓。每組10只大鼠測得的收縮壓以平均值±標準差(X±S)表示。統(tǒng)計學檢驗方法采用t檢驗。
下述藥物組合物中各藥物購自坦索羅辛日本山之內(nèi)制藥株式會社特拉唑嗪浙江黃巖延年褪黑色素有限公司。
氨氯地平輝瑞制藥有限公司(中國大連)。
多沙唑嗪浙江黃巖延年褪黑色素有限公司。
硝苯地平浙江泰利森藥業(yè)有限公司。
哌唑嗪白求恩醫(yī)科大學制藥廠。
阿芙唑嗪杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司。
地爾硫卓山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所。
表5含有坦索羅辛氨氯地平的藥物組合物與其他藥物組合物對自發(fā)性大鼠收縮期動脈血壓(mmHg)的作用比較(X±S，n＝10)


*P＜0.01，與模型組相比；▲P＜0.01，與其它藥物復方組相比由表5得到的結果非常清楚地表明含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物連續(xù)給藥第14天以及停藥后24小時的降壓效果與其它藥物組合物相比，有令人驚奇的區(qū)別，具有顯著性的統(tǒng)計學意義。說明含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物優(yōu)于現(xiàn)有的上述藥物組合物。
實施例23含有坦索羅辛氨氯地平的藥物組合物對前列腺增生大鼠的治療作用雄性大鼠，戊巴比妥鈉麻醉后，在無菌條件下手術切除雙側睪丸7天后，每只大鼠皮下注射溶解于橄欖油的丙酸睪丸素注射液(0.5mg/天)28天，制造BPH及BPH伴發(fā)的排尿障礙大鼠模型，按照表6中顯示的劑量連續(xù)14天灌胃給藥。于給藥第14天檢測大鼠膀胱內(nèi)壓力、大鼠膀胱容量，于給藥第14天稱量大鼠體重后，處死大鼠，分離大鼠前列腺，并稱量前列腺濕重。前列腺增生以前列腺PI值前列腺濕重(mg)/體重(100g)及膀胱內(nèi)壓力為增生指標，排尿障礙以膀胱內(nèi)壓力和膀胱容量為監(jiān)測指標。每組10只大鼠測得的上述結果以(平均值±標準差)(X±S)表示，統(tǒng)計學檢驗方法采用t檢驗。
表6含有坦索羅辛氨氯地平的藥物組合物對前列腺增生尤其伴有排尿障礙的前列腺增生大鼠的治療作用(X±S，n＝10)

表注前列腺PI＝前列腺濕重(mg)/體重(100g)▲p＜0.01與對照組相比；*p＜0.01與模型組相比；ap＜0.05與氨氯地平(0.5mg/kg)組相比；bp＜0.05與坦索羅辛(0.02mg/kg)組相比表6得到的結果清楚地顯示含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物組顯著改善BPH大鼠的癥狀，并有減輕前列腺增生的作用，其治療的作用顯著優(yōu)于單用坦索羅辛(0.02mg/kg)組和單用氨氯地平(0.5mg/kg)組，并且產(chǎn)生了協(xié)同作用。
實施例24含有坦索羅辛氨氯地平的藥物組合物對并發(fā)BPH和高血壓的大鼠的治療作用雄性自發(fā)性高血壓大鼠，戊巴比妥鈉麻醉后，在無菌條件下手術切除雙側睪丸7天后，每只大鼠皮下注射溶解于橄欖油的丙酸睪丸素注射液(0.5mg/天)28天，制造BPH及BPH誘導的模型，按照表7中顯示的劑量連續(xù)14天灌胃給藥。分別于給藥第7天和14天的給藥4小時測定大鼠尾動脈血壓；于給藥第14天檢測大鼠膀胱內(nèi)壓力、大鼠膀胱容量，于給藥第14天稱量大鼠體重后，處死大鼠，分離大鼠前列腺，并稱量前列腺濕重。前列腺增生以前列腺PI值前列腺濕重(mg)/體重(100g)及膀胱內(nèi)壓力為增生指標，尿路梗阻以膀胱內(nèi)壓力和膀胱容量為監(jiān)測指標。每組10只大鼠測得的上述結果以(平均值±標準差)(X±S)表示，統(tǒng)計學檢驗方法采用t檢驗。
表7含有坦索羅辛氨氯地平的藥物組合物對并發(fā)BPH和高血壓大鼠的治療作用(X±S，n＝10)

表注前列腺PI＝前列腺濕重(mg)/體重(100g)▲p＜0.01與對照組相比；*p＜0.01與模型組相比；ap＜0.05與氨氯地平(0.5mg/kg)組相比；bp＜0.05與坦索羅辛(0.02mg/kg)組相比表7得到的結果清楚地顯示含有坦索羅辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的藥物組合物組顯著改善并發(fā)BPH和高血壓大鼠的尿路梗阻癥狀和高血壓癥狀，并有減輕前列腺增生的作用，其治療尿路梗阻和降壓的作用顯著優(yōu)于單用坦索羅辛(0.02mg/kg)組和單用氨氯地平(0.5mg/kg)組，并且產(chǎn)生了協(xié)同作用。
權利要求
1.一種藥物組合物，含有1)藥用劑量的坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物和坦索羅辛藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種，2)藥用劑量的鈣拮抗劑及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種，以及3)可藥用載體或賦形劑。
2.根據(jù)權利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的可藥用鹽為坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體鹽酸鹽。
3.根據(jù)權利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的鈣拮抗劑選自氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、貝尼地平、樂卡地平、馬尼地平、西尼地平、尼魯?shù)仄?、芐普地爾、地爾硫卓、維拉帕米中的一種。
4.根據(jù)權利要求3中所述的藥物組合物，其特征在于所述的鈣拮抗劑為氨氯地平或硝苯地平。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的坦索羅辛的含量是0.02mg-1.2mg，坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的可藥用鹽的量相當于0.02mg-1.2mg的坦索羅辛。
6.根據(jù)權利要求5中所述的藥物組合物，其特征在于所述的坦索羅辛的含量為0.1mg-0.8mg。
7.根據(jù)權利要求6中所述的藥物組合物，其特征在于所述的坦索羅辛的含量為0.1mg、0.2mg、0.4mg或0.8mg。
8.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨氯地平的含量為2mg～10mg；所述的硝苯地平的含量為5mg～30mg。
9.權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物的制藥劑型包括藥學上可接受的劑型。
10.根據(jù)權利要求9所述的制藥劑型，其特征在于所述的制藥劑型包括普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔崩解片、口腔速崩片、口腔速溶片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑、貼劑。
11.一種藥盒，含有1)第一種單位劑量形式的藥用劑量的坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物和坦索羅辛藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種，2)第二種單位劑量形式的藥用劑量的鈣拮抗劑及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種以及可藥用載體或稀釋劑，以及3)用于盛放所述第一種和第二種單位劑量形式的容器。
12.根據(jù)權利要求11中所述的藥盒，其特征在于所述的坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的可藥用鹽為坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體鹽酸鹽。
13.根據(jù)權利要求11中所述的藥盒，其特征在于所述的鈣拮抗劑選自氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、貝尼地平、樂卡地平、馬尼地平、西尼地平、尼魯?shù)仄?、芐普地爾、地爾硫卓、維拉帕米中的一種。
14.根據(jù)權利要求13中所述的藥盒，其特征在于所述的鈣拮抗劑為氨氯地平或硝苯地平。
15.根據(jù)權利要求11至14中任一項所述的藥盒，其特征在于所述的坦索羅辛的含量是0.02mg-1.2mg，坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物或坦索羅辛藥用前體的可藥用鹽的量相當于0.02mg-1.2mg的坦索羅辛。
16.根據(jù)權利要求15中所述的藥盒，其特征在于所述的坦索羅辛的含量為0.1mg-0.8mg。
17.根據(jù)權利要求16中所述的藥盒，其特征在于所述的坦索羅辛的含量為0.1mg、0.2mg、0.4mg或0.8mg。
18.根據(jù)權利要求11至14中任一項所述的藥盒，其特征在于所述的氨氯地平的含量為2mg～10mg；所述的硝苯地平的含量為5mg～30mg。
19.權利要求1-8中任一項所述的藥物組合物在制備治療高血壓或/和與前列腺增生相關疾病藥物中的用途。
20.根據(jù)權利要求19所述的用途，其特征在于所述的與前列腺增生相關疾病是前列腺增生、前列腺增生伴發(fā)的下尿路綜合征、下尿路綜合征。
21.權利要求11-18中任一項所述的藥盒在制備治療高血壓或/和與前列腺增生相關的疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有坦索羅辛和鈣拮抗劑的藥物組合物，屬于藥學領域。組合物包含藥用劑量的坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體或坦索羅辛、坦索羅辛活性代謝產(chǎn)物、坦索羅辛藥用前體的可藥用酸加成鹽中的一種，藥用劑量的鈣拮抗劑及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種，以及可藥用載體或賦形劑。本發(fā)明還涉及該組合物在制備治療高血壓或/和與前列腺增生相關疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61P13/08GK1903189SQ200510085388
公開日2007年1月31日 申請日期2005年7月27日 優(yōu)先權日2005年7月27日
發(fā)明者王燕, 李華, 林雅軍, 于多, 王文艷, 戴成祥, 李勁彤, 劉平, 邢厚恂, 陳光亮, 徐希平 申請人:北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司