專利名稱：一種脂溶性維生素凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于脂溶性維生素制劑領(lǐng)域，更具體地，為一多種脂溶性維生素凍干制劑。
背景技術(shù)：
脂溶性維生素是人體必需的營(yíng)養(yǎng)素，在臨床上危重病人急需補(bǔ)充。脂溶性維生素包括A、D、E、K1四種，在食物中與脂類共同存在，在腸道吸收時(shí)也與脂類吸收有關(guān)，排泄效率低。
維生素A的藥理作用維生素A具有促進(jìn)生長(zhǎng)、維持上皮組織如皮膚、結(jié)膜、角膜等正常功能的作用，并參與視紫紅質(zhì)的合成，增強(qiáng)視網(wǎng)膜感光力；參與體內(nèi)許多氧化過程，尤其是不飽和脂肪酸的氧化，但切不可攝人過多，以免造成慢性中毒。本品有利于人體的生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)上皮組織更新和皮膚生長(zhǎng)，提高免疫力，保護(hù)視力，治療夜肓，防治癌腫。
維生素D的藥理作用維生素D能調(diào)控鈣、磷代謝，增加機(jī)體對(duì)鈣、磷的利用，促進(jìn)骨骼的正常生長(zhǎng)。如果維生素D缺乏，可導(dǎo)致幼兒手足抽搐或驚厥、佝僂病，成人可患骨質(zhì)軟化病和骨質(zhì)疏松癥。
維生素E的藥理作用維生素E是一種基本營(yíng)養(yǎng)素，確切功能尚不明，屬于抗氧化劑，可結(jié)合飲食中的硒，防止膜及其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)的多價(jià)不飽和脂酸，使免受自由基損傷；保護(hù)紅細(xì)胞免于溶血，保護(hù)神經(jīng)與肌肉免受氧自由基損傷，維持神經(jīng)、肌肉的正常發(fā)育與功能。亦可能為某些酶系統(tǒng)的輔助因子。
維生素K1的藥理作用維生素K1是肝內(nèi)合成凝血酶原的必需物質(zhì)，當(dāng)缺乏時(shí)，可造成凝血障礙，而引起出血，此時(shí)給予維生素K1可達(dá)到止血作用。此外本品還有鎮(zhèn)痛作用。
目前已經(jīng)上市的脂溶性維生素制劑為上述四種脂溶性維生素的注射液，見衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(二部)，第五冊(cè)，第85-89頁(yè)。此制劑在臨床上使用時(shí)必須將其加入到脂肪乳輸液瓶中應(yīng)用，患者順應(yīng)性較差，且其在臨床上常與水溶性維生素注射液共用，而水溶性維生素注射液為無菌水溶液，與脂溶性維生素配伍時(shí)，需加入脂肪乳后進(jìn)行靜滴，臨床使用不便。而且上述的脂溶性維生素的注射液的儲(chǔ)存條件為2-10度，加上安瓶易碎，使得藥品的儲(chǔ)存及運(yùn)輸不方便。為此需要更方便患者使用的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明在脂溶性維生素中適當(dāng)?shù)丶尤胗H水性表面活性劑聚山梨酯80和甘露醇，利用凍干工藝，在凍干過程中調(diào)節(jié)凍干溫度和凍干速度、凍干后充氮?dú)獗４娴确椒ń鉀Q了上述脂溶性維生素制劑不溶于水的問題，其水溶性良好，可以在常溫儲(chǔ)存，易于運(yùn)輸，臨床使用方便。
本發(fā)明的制劑各組分的含量如下組分 單位劑量含量范圍維生素A2000～4000IU維生素D2200～400IU維生素E5～15IU維生素K1100～200μg聚山梨酯80 30～70mg甘露醇 30-200mg
優(yōu)選組分1含量/瓶維生素A 3300IU維生素D2200IU維生素E 10IU維生素K1150μg聚山梨酯80 50mg甘露醇 100mg組分2用量/瓶維生素A 2300IU維生素D2400IU維生素E 7IU維生素K1200μg聚山梨酯80 50mg甘露醇 100mg上述維生素經(jīng)過預(yù)處理、凍干、充氮得到產(chǎn)品。本發(fā)明的制劑很方便地溶于水，在臨床上可以直接溶解于生理鹽水或5％葡萄糖注射液中，方便患者使用。
除非特別言明，本發(fā)明中所稱的維生素A均為維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)例僅用于說明本發(fā)明，不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
本發(fā)明中的各種原、輔料如非特別言明，均為市售藥用級(jí)別。
實(shí)施例脂溶性維生素凍干制劑的制備實(shí)施例1維生素A棕櫚酸酯330萬單位維生素D220萬單位維生素E1萬單位維生素K10.15g聚山梨酯80 50g甘露醇 100g注射用水 至3000ml共制成 1000瓶制備工藝如下預(yù)處理稱取甘露醇加水適量加熱溶解，冷卻，備用。稱取維生素A棕櫚酸酯，維生素K1，維生素E，維生素D2及聚山梨酯80，混勻，加水溶解，加入甘露醇溶液中，檢驗(yàn)藥液pH值(如有必要用氫氧化鈉或鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH值為6.5～9.0)，加注射用水至全量，加入0.01％(g/ml)活性炭，在室溫下，攪拌30分鐘，用鈦濾棒過濾，用0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝。壓半塞。
凍干(1)預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，-40℃時(shí)，預(yù)凍5小時(shí)。
(2)升華干燥抽真空，使真空度低于20Pa，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，從-40℃至慢慢升溫至0℃，升華干燥時(shí)間為18小時(shí)。
(3)再干燥快速升溫至30℃，并保持溫度7小時(shí)。
充氮凍干結(jié)束后，向凍干室內(nèi)沖氮?dú)夂蟀b成成品。
實(shí)施例2維生素A棕櫚酸酯230萬單位維生素D240萬單位維生素E7千單位維生素K10.20g聚山梨酯80 50g甘露醇 100g注射用水 至3000ml共制成 1000瓶制備方法同實(shí)施例1相同，只是凍干過程中再干燥的時(shí)間為9小時(shí)。
實(shí)施例3維生素A棕櫚酸酯400萬單位維生素D230萬單位維生素E15千單位維生素K10.15g聚山梨酯80 70g甘露醇 50g注射用水 至3000ml共制成 1000瓶制備方法同實(shí)施例1相同，只是凍干過程中再干燥的時(shí)間為3小時(shí)。。
實(shí)施例4維生素A醋酸酯2000萬單位維生素D220萬單位維生素E 5千單位維生素K10.1g聚山梨酯80 30g甘露醇 30g注射用水 至3000ml共制成 1000瓶制備方法同實(shí)施例1相同。
實(shí)驗(yàn)例1穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)備日本島津LC-10A液相色譜儀，CR-3A記錄儀，SPD-10AV檢測(cè)器。
實(shí)驗(yàn)方法按《中國(guó)藥典》2000年版附錄XIX C要求進(jìn)行高溫(60℃)、高溫(40℃)試驗(yàn)。含量測(cè)定見衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(二部)，第五冊(cè)，第85-89頁(yè)。配伍實(shí)驗(yàn)中也同。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果60℃實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果見表1。
表160℃穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

40℃實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表2表240℃穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由以上兩表可知，本發(fā)明公開的制劑穩(wěn)定。
實(shí)驗(yàn)例2溶解性實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1制備的制劑，利用5ml生理鹽水溶解，完全溶解成澄明的水溶液；實(shí)施例2制備的制劑，利用5ml生理鹽水溶解，完全溶解成澄明的水溶液；按通用標(biāo)準(zhǔn)1克物質(zhì)溶解在30～100克水中即為溶解，故本發(fā)明的制劑在生理鹽水中為溶解。
實(shí)驗(yàn)例3配伍試驗(yàn)取按實(shí)施例1、實(shí)施例2制備的制劑各一支，分別加生理鹽水或5％葡萄糖注射液各5ml，樣品迅速溶解，然后稀釋到250ml生理鹽水和250ml5％葡萄糖注射液中，在0，24小時(shí)測(cè)定溶液中各成分的峰面積、溶液pH值及溶液澄明度，結(jié)果見表3、表4。
表3生理鹽水配伍實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表45％葡萄糖注射液配伍試驗(yàn)結(jié)果

以上結(jié)果表明，24小時(shí)內(nèi)，本發(fā)明公開的制劑在生理鹽水和5％葡萄糖注射液中性質(zhì)穩(wěn)定，峰面積沒有發(fā)生明顯變化。因維生素D2需加正己烷提取，且其被生理鹽水和5％葡萄糖注射液稀釋后，含量已低于其定量限，故未測(cè)定其含量。因維生素A棕櫚酸酯、維生素D2對(duì)光較敏感，故本品應(yīng)稀釋后，應(yīng)立即使用。
權(quán)利要求
1.一種脂溶性維生素凍干制劑，其單位劑量中各組分的含量如下維生素A2000～4000IU維生素D2200～400IU維生素E5～15IU維生素K1100～200μg聚山梨酯80 30～70mg甘露醇 30-200mg。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其單位劑量中各組分的含量如下維生素A3300IU維生素D2200IU維生素E10IU維生素K1150μg聚山梨酯80 50mg甘露醇 100mg。
3.權(quán)利要求1所述的制劑，其單位劑量中各組分的含量如下維生素A2300IU維生素D2400IU維生素E7IU維生素K1200μg聚山梨酯80 50mg甘露醇 100mg。
4.權(quán)利要求1-3任一所述的制劑，其中維生素A為維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯。
5.權(quán)利要求1-3任一所述的制劑，其制備方法包括預(yù)處理、凍干、充氮三個(gè)步驟。
6.權(quán)利要求5所述的制備方法，其中預(yù)處理步驟包括取甘露醇加水加熱溶解，冷卻至室溫。稱取維生素A、維生素K1、維生素E、維生素D2及聚山梨酯80，混勻，加水溶解，加入甘露醇溶液中，調(diào)節(jié)pH值為6.5~9.0，加注射用水至全量，加入活性炭，攪拌30分鐘，后經(jīng)過初濾和精濾。
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其中活性碳的加入量為0.01％g/ml。
8.權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其中初濾為鈦濾棒過濾，精濾為0.22μm微孔濾膜過濾。
9.權(quán)利要求5所述的制備方法，其中凍干步驟包括(1)預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，-40℃時(shí)，預(yù)凍5小時(shí)；(2)升華干燥抽真空，使真空度低于20Pa，緩緩加熱，從-40℃緩慢上升至0℃，升華干燥時(shí)間為18小時(shí)；(3)再干燥快速升溫至30℃，并保持溫度3~9小時(shí)。
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其中再干燥的時(shí)間為7小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種脂溶性維生素凍干制劑及其制備方法。本發(fā)明公開的制劑解決了脂溶性維生素制劑難溶于水，臨床使用不方便等問題，穩(wěn)定性好，使用方便。
文檔編號(hào)A61K31/045GK1903207SQ20051008571
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者吳玉柱, 寧輝, 于偉江, 張慧, 黃永, 寧巖, 李娟 申請(qǐng)人:青島眾智醫(yī)藥科技有限公司