專利名稱：了哥王緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，尤其涉及一種了哥王緩釋制劑。
背景技術(shù)：
了哥王(Radix Wikstroemiae lndicae)是常用中草藥，又名地棉皮、山豆了、山棉皮、黃皮子、地棉根、九信草、哥春光、雀兒麻等，為瑞香科蕪花屬植物南嶺蕘花[wikstroemia indica(L.)C.A.Mey.]的根。了哥王含有南蕘素、蕘花素、羥基蕘花素、西瑞香素、牛蒡酚、南蕘酚、羅紅松脂酚、松脂醇、β-谷甾醇、7-酮-β-谷甾醇、豆甾烷-3，7-二醇、多糖類、酸性樹脂、揮發(fā)油、皂苷等成份，藥理作用廣泛。性寒味苦，辛，微溫，功能清熱解毒，散瘀逐水，可用于治療支氣管炎、肺炎、腮腺炎、淋巴結(jié)炎、風(fēng)濕痛、瘡癤癰疽等病。
目前已有了哥王片劑生產(chǎn)上市，具有較強(qiáng)的抗菌、抗炎、抗病毒作用，對流行性感冒、扁桃體炎、急性呼吸道感染、單純性淋巴結(jié)腫大、乳腺炎等癥有顯著療效，對治療慢性支氣管炎、慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化等癥也有一定作用。原片劑的工藝技術(shù)特點是將處方中的藥材提取后，濾液濃縮成浸膏，將濾膏干燥、粉碎后加入適當(dāng)?shù)妮o料，進(jìn)行制粒、干燥后壓制成片劑，并包糖衣。
中國專利ZL98114403.9公開了一種抗愛滋病新藥了哥王提取物的制備方法，它以了哥王提取物為原料，制成可以治療愛滋病的各種制劑。采用溶劑提取法、反相柱層析法等工藝中的一種或者多種工藝，并結(jié)合濃縮干燥等常用干燥方法制備成了哥王提取物，將制成的了哥王提取物作為抗愛滋病(AIDS)活性成分，使之與適宜的賦形劑相結(jié)合，按照常規(guī)方法制成的口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型在愛滋病(AIDS)及其各種并發(fā)癥治療中進(jìn)行應(yīng)用。
中國專利申請200410023031.5公開了一種了哥王分散片，主要成分為中藥了哥王，它是取了哥王浸膏或干膏粉加入適量輔料經(jīng)制粒、干燥、壓片等工藝方法制成的分散片，輔料包含乳糖、甘露醇、硫酸鈣、淀粉、木糖醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、微粉硅膠中一種或多種的不同組合。了哥王分散片是由藥物與速崩劑及賦形劑組成，與普通的片劑相比，口服后在水中迅速地崩解成均勻分散的細(xì)微顆粒，有利于藥物的溶出、吸收。
目前國內(nèi)已研制并應(yīng)用于臨床的為了哥王片，每片含了哥王提取物0.22g，服用量為每次3片，每日3次，每療程8天。每日口服次數(shù)較多，療程長，病人服用較為麻煩，易出現(xiàn)漏服和夜間服藥間隔時間過長而不能維持有效的血藥濃度和發(fā)揮持續(xù)的治療效果，出現(xiàn)治療上的盲區(qū)。
因此，開發(fā)一種新的、方便、有效、作用周期長的藥物釋放系統(tǒng)，使其在較長的時間范圍內(nèi)，持續(xù)、穩(wěn)定定量地釋放藥物，使患者每日只服用一次，可以避免上述不利因素的產(chǎn)生，將會對醫(yī)、護(hù)、病人產(chǎn)生十分有利的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種了哥王緩釋制劑。所述了哥王緩釋制劑，以不同的釋藥機(jī)制延長作用時間、減少服藥次數(shù)、降低藥物的副作用和提高病人的用藥順從性。
根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種了哥王緩釋制劑，該制劑包含了哥王提取物；和藥學(xué)上可接受的起緩釋作用的輔料；兩者的重量比為2～8∶1～7。
所述了哥王為瑞香科植物了哥王(Wikstroemia indica(L.)C.A.Mey.)的干燥根或根皮。全年均可采挖，洗凈，曬干，或剝?nèi)「?，曬干?br> 本發(fā)明所用了哥王提取物可以通過以下制備方法得到將了哥王凈選，除去雜質(zhì)，粉碎，檢查合格備用；加水煎煮1～3次，每次4～6小時，合并煎煮液，過濾，將濾液濃縮成稠膏狀(相對密度1.3)，80℃以下干燥，將干浸膏粉碎成細(xì)粉即得了哥王提取物。
本發(fā)明所用的了哥王提取物也可以采用現(xiàn)有技術(shù)已公開的其它制備方法制備得到，例如中國專利ZL98114403.9中公開的方法。
優(yōu)選的，該緩釋制劑按重量百分比包含如下成份了哥王提取物10～80％；
起緩釋作用的輔料10～40％；其它輔料0～70％；所述其它輔料為選自增塑劑、潤滑劑、粘合劑、溶劑和賦形劑等的一種或多種。
其中，增塑劑可采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉漿等；潤滑劑可采用硬脂酸鎂、滑石粉、液體石蠟、膠態(tài)二氧化硅；溶劑可采用乙醇、水、丙酮、甲醇、氯仿等；賦形劑可采用糊精、淀粉、乳糖、微晶纖維素等。
所述了哥王緩釋制劑包括骨架型緩釋制劑、膜控型緩釋制劑、滲透泵型緩釋制劑以及先制成微囊、微球、小丸再制成的緩釋制劑。
所述起緩釋作用的輔料為骨架材料和/或包衣材料，即，兩種材料可單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用。
所述骨架材料選自纖維素衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯基聚合物類和其它輔助料。
其中，所述纖維素衍生物類為選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或多種；所述丙烯酸樹脂類為丙烯酸樹酯II和/或丙烯酸樹酯III；所述乙烯基聚合物類為選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚氯乙烯的一種或多種；所述其它輔助料為選自十八醇烷、殼多糖、硬脂酸、聚乙二醇、明膠、甘露醇、山梨醇的一種或多種。
所述包衣材料為選自纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、丙烯酸類均聚物和共聚物、天然藥用高分子材料的一種或多種。
其中，所述纖維素酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚的酯類為羥丙基甲基纖維素酞酸酯；所述丙烯酸類均聚物和共聚物為選自丙烯酸樹脂系列的一種或多種，例如，丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號等。
所述天然藥用高分子材料為殼多糖和/或脫乙酰殼多糖。
本發(fā)明所述了哥王緩釋制劑的劑型主要為片劑、還可為丸劑、顆粒劑等。
所述了哥王緩釋制劑的單位劑型中可包含200mg～1000mg的了哥王提取物，每日給藥次數(shù)由普通制劑的三次減少為一次。在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，了哥王緩釋制劑的單位劑型中包含660mg的了哥王提取物。
本發(fā)明所述了哥王緩釋制劑可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法制備。例如，將了哥王提取物與骨架材料混合，加入粘合劑制粒，加入潤滑劑后直接壓片。又如，將了哥王提取物與骨架材料混合或了哥王與賦形劑輔料混合，加入粘合劑制成藥芯、顆粒、丸劑、片劑等，再進(jìn)行包衣。
體外釋放度試驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的了哥王緩釋片在12小時內(nèi)逐步釋放藥物，維持治療所需的血藥濃度，從而與普通片相比，可達(dá)到減少服用次數(shù)，作用持久，服用方便的目的。
為了更好地理解本發(fā)明的本質(zhì)，下面通過對本發(fā)明較佳實施方式的描述，詳細(xì)說明但不限制本發(fā)明。
具體實施例方式
本發(fā)明所用試驗材料如無特別說明，均為市售購買產(chǎn)品。(中草藥了哥王為廣州清平藥材市場購得。)本發(fā)明所用了哥王提取物的制備方法是將了哥王凈選，除去雜質(zhì)，粉碎，檢查合格備用；加水煎煮2次，每次5小時，合并煎煮液，過濾，將濾液濃縮成稠膏狀(相對密度1.3)，80℃以下干燥，將干浸膏粉碎成細(xì)粉即得了哥王提取物。
了哥王緩釋制劑的制備實施例1了哥王提取物660mg甲基纖維素 320mg乳糖120mg硬脂酸鎂50mg微晶纖維素 100mg將了哥王提取物與微晶纖維素混合10分鐘，加入甲基纖維素、乳糖混勻，溶于乙醇中做濕潤制成軟材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得了哥王緩釋片。
實施例2了哥王提取物 1000mg乙基纖維素200mg乳糖 70mg硬脂酸鎂 75mg將了哥王提取物與乙基纖維素、乳糖混勻，制軟材，20目篩制粒，干燥，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得了哥王緩釋片。
實施例3了哥王提取物 200mg殼多糖 15mg羥丙基甲基纖維素K1550mg硬脂酸鎂 10mg將了哥王提取物和殼多糖混勻，加入羥丙基甲基纖維素制粒，干燥，加入硬脂酸鎂混勻，整粒，壓片即得了哥王緩釋片。
實施例4片芯了哥王提取物 660mg乳糖 60mg羥丙基甲基纖維素K100 20mg硬脂酸鎂 25mg包衣液醋酸纖維素丁酸酯 20g聚乙二醇400 22ml丙酮 130ml將了哥王提取物與乳糖混合均勻，加入羥丙基甲基纖維素制軟材，過16目篩制濕顆粒，干燥，過14目篩制粒，加入硬脂酸鎂混勻后進(jìn)行壓片，包衣，激光打孔，即得了哥王緩釋片。
實施例5片芯了哥王提取物 200mg羥丙基甲基纖維素K15 55mg硬脂酸鎂 3mg包衣液醋酸纖維素3g聚乙二醇400 2.5ml鄰苯二甲酸二乙酯 2.5ml丙酮 加入25ml取了哥王提取物和輔料充分混勻后加粘合劑，制軟材，過20目尼龍篩制濕顆粒，干燥，過篩整粒，壓片，包衣即得了哥王緩釋片。
實施例6丸芯了哥王提取物600mg淀粉200mg糊精250mg包衣液聚乙烯吡咯烷酮 7g聚乙二醇400 20ml鄰苯二甲酸二乙酯0.1g滑石粉 適量乙醇加至120ml將了哥王提取物與適當(dāng)比例的淀粉、糊精充分混勻，用一定濃度的乙醇于包衣鍋內(nèi)制成微丸丸心，取出，干燥，即制成的干燥丸心，除去細(xì)粉后稱重，置包衣鍋內(nèi)包衣，即得了哥王控釋微丸，可進(jìn)一步加工成其他劑型。
了哥王緩釋制劑的體外釋放度研究實施例7取了哥王緩釋片A、B、C(分別依次按照實施例1、2、4制備)，普通素片(每片220mg，江西三越藥業(yè)有限責(zé)任公司售)各一片，900ml 0.1mol/L HCl溶液作溶劑，溫度37℃，轉(zhuǎn)速100r/min，分別于1、2、4、6、8、10、12小時定時定點取樣5ml(同時補(bǔ)充5ml同樣的介質(zhì))，0.45μm微孔濾膜過濾，高效液相法測定了哥王提取物中有效成份南蕘苷的累積釋藥量，計算相對累積釋藥百分率。了哥王緩釋片與了哥王片的累積釋藥率如表1所示。
試驗結(jié)果表明，普通片在1小時累積釋藥率已超過85％，此后釋藥量變化不大，而緩釋片釋藥效果明顯，12小時的釋藥曲線符合Higuchi方程，且12小時釋藥量可達(dá)90％以上。本發(fā)明的了哥王緩釋片在12小時內(nèi)逐步釋放藥物，維持治療所需的血藥濃度，從而達(dá)到減少服用次數(shù)，作用持久，服用方便的目的。
表1了哥王緩釋片與了哥王普通片的平均累積釋藥百分率比較(n＝6)

以上對本發(fā)明較佳實施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種了哥王緩釋制劑，其特征在于其按重量百分比包含下列組分了哥王提取物 20～80％；起緩釋作用的輔料 10～70％；其它輔料 0～70％；所述其它輔料為選自增塑劑、潤滑劑、粘合劑、溶劑和賦形劑的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的了哥王緩釋制劑，其特征在于所述起緩釋作用的輔料為骨架材料和/或包衣材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的了哥王緩釋制劑，其特征在于所述骨架材料選自纖維素衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯基聚合物類和其它輔料；其中，所述纖維素衍生物類為選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或多種；所述丙烯酸樹脂類為丙烯酸樹酯II號和/或丙烯酸樹酯III號；所述乙烯基聚合物類為選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚氯乙烯的一種或多種；所述其它輔料為選自十八醇烷、殼多糖、硬脂酸、聚乙二醇、明膠、甘露醇、山梨醇的一種或多種；所述包衣材料為選自纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、丙烯酸類均聚物和共聚物、天然藥用高分子材料的一種或多種；其中，所述纖維素酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚的酯類為羥丙基甲基纖維素酞酸酯；所述丙烯酸類均聚物和共聚物為丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號的一種或多種；所述天然藥用高分子材料為殼多糖和/或脫乙酰殼多糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的了哥王緩釋制劑，其特征在于所述了哥王緩釋制劑的單位劑型中包含200mg～1000mg的了哥王提取物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的了哥王緩釋制劑，其特征在于其單位劑型中包含下列組分了哥王提取物 660mg甲基纖維素320mg乳糖 120mg硬脂酸鎂 50mg微晶纖維素100mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的了哥王緩釋制劑，其特征在于其單位劑型中包含下列組分了哥王提取物 1000mg乙基纖維素200mg乳糖 70mg硬脂酸鎂 75mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的了哥王緩釋制劑，其特征在于其單位劑型中包含下列組分片芯了哥王提取物 660mg乳糖 60mg羥丙基甲基纖維素K100 20mg硬脂酸鎂 25mg包衣液醋酸纖維素丁酸酯 20g聚乙二醇400 22ml丙酮 130ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7之一所述的了哥王緩釋制劑，其特征在于所述了哥王提取物通過下述方法制備得到將了哥王凈選，除去雜質(zhì)，粉碎，檢查合格備用；加水煎煮1～3次，每次4～6小時，合并煎煮液，過濾，將濾液濃縮成稠膏狀，80℃以下干燥，將干浸膏粉碎成細(xì)粉即得了哥王提取物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種了哥王緩釋制劑。該制劑包含按重量計下述成分了哥王提取物20～80％；起緩釋作用的輔料10～70％；其它輔料0～70％；所述起緩釋作用的輔料為骨架材料和/或包衣材料。本發(fā)明提供的了哥王緩釋制劑能延長藥物作用時間、減少服用次數(shù)、降低藥物的副作用和提高用藥順應(yīng)性，為患者提供更安全、有效、可靠的藥物治療手段。
文檔編號A61P11/00GK1726979SQ20051008707
公開日2006年2月1日 申請日期2005年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日
發(fā)明者王兵, 張麗娟, 楊銳, 馮漢林, 于琳 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司