專(zhuān)利名稱(chēng)：烏頭注射劑新的給藥途徑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及烏頭注射劑新的給藥途徑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
按照全國(guó)腫瘤防治研究辦公室對(duì)我國(guó)20年惡性腫瘤死亡趨勢(shì)的研究，我國(guó)惡性腫瘤調(diào)整死亡率70年代84.58/10萬(wàn)，90年代為94.36/10萬(wàn)，上升了11.56％。上升的主要惡性腫瘤是胃癌(9.95％)、肝癌(41.17％)、肺癌(11 1.85％)和白血病(30.26％)，給患者造成巨大的生命威脅，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，也給患者家庭乃至整個(gè)社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。
目前，治療胃癌、肝癌等惡性腫瘤的中西藥很多，但是西藥多少有一些副作用。中醫(yī)中藥在治療惡性腫瘤方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，利用中醫(yī)病機(jī)研究思路治療惡性腫瘤有一定的效果，成為近年來(lái)惡性腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。
烏頭注射液是從毛茛科植物烏頭的塊根中提取出的總生物堿制劑。藥理實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用均表明該藥具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗癌及抗炎作用，在臨床上廣泛用于治療癌癥引起的疼痛。
但是，在臨床應(yīng)用方面烏頭注射液采用肌內(nèi)注射方法，通過(guò)組織吸收，速度較慢，劑量較小，而且既增加患者的痛苦，還會(huì)造成注射局部硬結(jié)，甚至腫痛，繼發(fā)感染，經(jīng)常打針還容易導(dǎo)致“臀肌攣縮癥”。該用藥方法明顯的限制其臨床應(yīng)用。因此，針對(duì)此問(wèn)題，我們開(kāi)發(fā)了靜脈給藥途徑，克服了吸收慢、起效時(shí)間長(zhǎng)的缺點(diǎn)。既增加了臨床有效劑量，又能夠較快吸收，血藥濃度較高，提高了生物利用度，使臨床應(yīng)用更加方便，能夠更好為患者服務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供復(fù)方烏頭注射劑，由下述重量配比的原料制備生川烏 250～1000份生草烏 250～1000份優(yōu)選的是生川烏 500份生草烏 500份經(jīng)對(duì)上述配比的中藥原料進(jìn)行提取、精制，得到精制的提取物后，再加入適宜的賦形劑制成的適合藥用的注射制劑。
本發(fā)明所涉及的制劑類(lèi)型，包括小容量注射劑(注射液、注射用濃溶液)特殊類(lèi)型注射劑(凍干粉、無(wú)菌粉末)，其中(1)注射液的制備步驟如下以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，測(cè)定含量，用注射用水調(diào)整含量，灌封，滅菌，即得。
(2)凍干粉針的制備步驟如下以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，測(cè)定含量，用注射用水調(diào)整含量，濾液灌裝于10ml的西林瓶中，每瓶裝2～5ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時(shí)后抽真空。冷凍干燥24小時(shí)后，壓塞、軋蓋，制成凍干品，即得；(3)無(wú)菌粉末的制備步驟如下以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入甘露醇適量，溶解后加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，濾液用無(wú)菌條件下的噴霧干燥塔進(jìn)行噴霧，制成無(wú)菌粉末，包裝，貼簽，即得。
(4)注射用濃溶液的制備以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至規(guī)定體積(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
以上配方組成中，中藥原料藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如注射液1000支，凍干粉針是1000瓶，每次的用量是1～3支(或瓶)。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
本發(fā)明烏頭注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果為了證明新的給藥途徑和原來(lái)該藥途徑的療效是否等效，抑或是哪一種更有效，我們做了臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，具體方法與結(jié)果如下一、對(duì)鎮(zhèn)痛作用的影響1實(shí)驗(yàn)材料1.1動(dòng)物 體重18～22(20.0±0.9)g的♀昆明種小鼠，由山東省衛(wèi)生防疫站實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心供給。
1.2藥品 烏頭注射液(本公司生產(chǎn)，批號(hào)為200568，每1ml含烏頭總生物堿為0.62mg)。
1.3儀器 熱板測(cè)痛儀，由本所儀器設(shè)備科自制，熱板溫度為(55±0.2)℃。
2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.1烏頭注射液的鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn) 取雌性健康昆明種小鼠50只，用熱板法測(cè)其基礎(chǔ)痛閾，以小鼠舔后足為指標(biāo)，選其疼痛反應(yīng)潛伏期在10～30s之間者供實(shí)驗(yàn)，然后按體重分層均等隨機(jī)分3組，每組10只，分別肌內(nèi)注射烏頭注射液2mg·kg-1，靜脈注射2mg·kg-1和等容量生理鹽水作陰性對(duì)照。各組分別于給藥前及給藥后30min各測(cè)痛閾一次，痛閾超過(guò)60s者以60s記。按公式ΔE％＝(藥后痛閾-藥前痛閾)藥前痛閾×100％求出各組小鼠用藥前后的痛閾增加率。用配對(duì)t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)各組小鼠自身用藥前后差異的顯著性，用組間t檢驗(yàn)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)組與空白對(duì)照組及陽(yáng)性藥物對(duì)照組間差異的顯著性。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1烏頭注射液的鎮(zhèn)痛作用.x±s，n＝10

注與自身藥前比P＜0.001；與肌內(nèi)比P＜0.05；與陰性對(duì)照組比P＜0.001；由表1看出，烏頭注射液確有顯著的鎮(zhèn)痛作用，且在用藥后靜脈給藥組療效明顯優(yōu)于肌內(nèi)給藥組和生理鹽水組。
2.2烏頭注射液的靜脈給藥的藥效動(dòng)力學(xué)研究 取雌性昆明種小鼠20只，用熱板法篩選合格動(dòng)物10只(方法同上)。靜脈注射烏頭注射液2mg·kg-1，分別于注射前及注射后15、30、60、90、120、180、240、300、360、420min各測(cè)痛閾一次。超過(guò)60s者，不再延長(zhǎng)測(cè)痛時(shí)間，仍記為60s。結(jié)果顯示，給藥后15min痛閾即明顯升高(P＜0.01)，15～90min達(dá)高峰，90min以后藥效逐漸降低，300min后有波動(dòng)，至420min藥效逐漸消失。以藥前痛閾為標(biāo)準(zhǔn)，同上法計(jì)算出藥后不同時(shí)間的痛閾增加率。按藥代動(dòng)力學(xué)的常規(guī)計(jì)算方法進(jìn)行房室模型擬合和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算。結(jié)果顯示其藥效強(qiáng)度的衰減呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程并基本符合血管外給藥的一房室開(kāi)放模型。以藥后90～300min諸點(diǎn)按最小二乘法進(jìn)行直線回歸，求出其相關(guān)系數(shù)τ＝0.9732(P＜0.05)，消除相的速率常數(shù)K＝0.007968min-1，藥效半衰期t1/2E＝87.0min。用殘數(shù)法求出藥物吸收相的速率常數(shù)K＝0.02654min-1，藥效倍增期為26.12min，藥效達(dá)峰時(shí)間為80.16min，峰強(qiáng)度為149.24ΔE％(58.27s)。藥效持續(xù)時(shí)間約為6～7h。
二、毒理學(xué)研究急性毒性試驗(yàn)表明，小鼠尾靜脈注射烏頭注射液未測(cè)出LD50；長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)小鼠分組，每日尾靜脈注射一次，連注90d，結(jié)果，給藥組小鼠與對(duì)照組小鼠在活動(dòng)、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對(duì)照組均無(wú)明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過(guò)敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
我們由實(shí)驗(yàn)中可以看出，靜脈給予烏頭注射液能夠明顯增加其鎮(zhèn)痛療效，而且明顯優(yōu)于肌內(nèi)給藥方式，通過(guò)靜脈給藥的藥代動(dòng)力學(xué)證明，小鼠對(duì)于靜脈給藥的烏頭注射液具有良好的耐受性，且隨著劑量的增加其有效濃度增大，鎮(zhèn)痛作用加強(qiáng)，說(shuō)明改變?cè)撍幏绞皆谂R床上是可行的，值得推廣。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明注射液的制備方法如下以上兩味藥材各500g，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，測(cè)定含量，用注射用水調(diào)整含量，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例2凍干粉針的制備方法如下以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，測(cè)定含量，用注射用水調(diào)整含量，濾液灌裝于10ml的西林瓶中，每瓶裝2～5ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時(shí)后抽真空。冷凍干燥24小時(shí)后，壓塞、軋蓋，制成凍干品，即得；實(shí)施例3無(wú)菌粉末的制備方法如下以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入甘露醇150g，溶解后加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，濾液用無(wú)菌條件下的噴霧干燥塔進(jìn)行噴霧，制成無(wú)菌粉末，分裝，貼簽，即得。
實(shí)施例4注射用濃溶液的制備方法以上兩味各1000g，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至1000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，濾液在無(wú)菌條件下減壓濃縮至適量，灌封，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方烏頭注射劑，其特征在于由下述重量配比的原料制成生川烏 250～1000份生草烏 250～1000份。
2.權(quán)利要求1的注射劑，其特征在于，由下述重量配比的原料制成生川烏 500份生草烏 500份。
3.權(quán)利要求1的新用法，指烏頭注射劑用于靜脈滴注、靜脈推注等多種靜脈給藥。
4.權(quán)利要求2的注射制劑，其特征在于，是小容量注射劑(注射液、注射用濃溶液)和特殊類(lèi)型注射劑(凍干粉、無(wú)菌粉末)等劑型。
5.權(quán)利要求4的注射劑，其特征在于，是凍干粉針劑。
6.權(quán)利要求5的注射劑，其特征在于，制劑中含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、山梨醇、乳糖。
7.權(quán)利要求5所述的凍干粉，其特征在于，制劑中可以含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉、甘氨酸、乳糖等。
8.權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)注射劑的制備方法，其特征在于(1)注射液的制備步驟如下以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，測(cè)定含量，用注射用水調(diào)整含量，灌封，滅菌，即得。(2)凍干粉針的制備步驟如下以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，測(cè)定含量，用注射用水調(diào)整含量，濾液灌裝于20ml的西林瓶中，每瓶裝5～7ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時(shí)后抽真空。冷凝溫度保持不變，24小時(shí)后，開(kāi)箱，制成凍干品，壓蓋，蠟封，貼簽，即得。(3)無(wú)菌粉末的制備步驟如下以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，濾液用無(wú)菌條件下的噴霧干燥塔進(jìn)行噴霧，制成無(wú)菌粉末，包裝，貼簽，即得。(4)注射用濃溶液的制備以上兩味，粉碎，用乙醇冷浸提取2次，每次48小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；藥渣加水(pH4～5)，煮沸3次，每次1小時(shí)，合并水提取液，濃縮至約1000g，加入乙醇提取液，攪拌均勻，放置24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味，加水至2000ml(pH3)，煮沸1小時(shí)，冷卻，濾過(guò)，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性碳(g/ml)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，濾液在無(wú)菌條件下減壓濃縮至適量，灌封，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療胃癌、肝癌等晚期癌癥的疼痛的中藥注射劑新的給藥途徑及其制備工藝、新的適應(yīng)癥。該注射劑以生川烏、生草烏為原料；本發(fā)明注射用濃溶液、凍干粉、無(wú)菌粉末，是將以上兩味，粉碎，醇提，合并醇提液；藥渣加水(pH4～5)，合并水提取液，濃縮，加入醇提液，混勻，反復(fù)醇沉，調(diào)pH值至6.5～7.0，加入0.15％活性炭(g/ml)(同時(shí)可根據(jù)制劑需要加入藥物可接受的賦型劑)，煮沸10分鐘，濾過(guò)，測(cè)定含量，用注射用水調(diào)整含量，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成；新的給藥途徑供靜脈注射用。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1742832SQ20051008773
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2005年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月8日
發(fā)明者劉露 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司