專利名稱：磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物。
背景技術(shù)：
磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)是人體內(nèi)的一種生物活性物質(zhì)，主要存在于心肌、骨骼肌、腦等器官或組織，是人體重要的能量供應(yīng)源，是參與細(xì)胞能量代謝的重要物質(zhì)之一，為ATP補(bǔ)充能量，而ATP是任何細(xì)胞代謝過程中最主要的能量源。
近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)磷酸肌酸具有重要的藥理作用，它是一種重要的心肌保護(hù)劑，其鈉鹽化合物磷酸肌酸鈉已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，磷酸肌酸鈉應(yīng)用于治療心肌缺血、心臟外科手術(shù)中保護(hù)心肌等心肌能量代謝異常的疾病，磷酸肌酸鈉的分子結(jié)構(gòu)式如下 鎂離子(Mg2+)是機(jī)體內(nèi)必要的重要離子，是體內(nèi)許多酶保持活性、不可缺少的一種輔酶，Mg2+對(duì)組織細(xì)胞功能有調(diào)節(jié)和參與作用，是人體繼Na+、K+、Ca2+之后的第四位陽(yáng)離子，在細(xì)胞內(nèi)其含量?jī)H次于K+。人體33％的鎂存在于細(xì)胞內(nèi)，其余大部份以磷酸鎂或碳酸鎂形式沉積在骨骼，大約1％位于細(xì)胞外液。鎂能催化或激活300多種酶系統(tǒng)；是體內(nèi)ATP產(chǎn)生和發(fā)揮作用所必需的陽(yáng)離子；參與體內(nèi)氧化磷酸化過程、DNA及RNA的產(chǎn)生、蛋白質(zhì)的合成以及所有膜的結(jié)構(gòu)；Mg2+及Mg2+-ATP螯合物對(duì)糖酵解具有調(diào)節(jié)作用；Mg2+還可維持細(xì)胞內(nèi)K+的穩(wěn)定，鎂是Na+-K+-ATP酶的激活劑和細(xì)胞氧化磷酸化的必需因子，可維持細(xì)胞內(nèi)外離子的通透性，同時(shí)鎂作為天然的生理性Ca2+拮抗劑，可抑制Ca2+內(nèi)流。臨床病理研究表明，Mg2+對(duì)心肌缺血再灌注而產(chǎn)生的損傷有良好的保護(hù)作用，對(duì)減小心肌梗死面積具有重要意義。鎂缺乏是多種心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，臨床病理研究表明，心肌缺血時(shí)，心肌鎂含量的缺失是其最早變化之一，心肌細(xì)胞內(nèi)鎂濃度的降低也是心肌細(xì)胞損傷最早的標(biāo)志之一，心肌細(xì)胞鎂缺乏時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鉀離子減少，鈣離子增加，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝及離子運(yùn)轉(zhuǎn)障礙，影響心肌的電生理特性。
鑒于相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，磷酸肌酸鈉和Mg2+對(duì)相關(guān)的心血管疾病有不同的作用機(jī)理和治療效果，而單純的給予磷酸肌酸鈉或Mg2+對(duì)相關(guān)的心血管疾病的治療有不足之處，對(duì)于心肌缺血和心肌保護(hù)的治療作用十分有限。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的是提供一種磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，它不僅具有磷酸肌酸的藥理作用，而且提供了Mg2+，使兩者具有良好的藥理協(xié)同作用。
本發(fā)明提供了磷酸肌酸鈉和鎂鹽化合物的組合藥物，鎂鹽是指能提供Mg2+的鹽類化合物，其中磷酸肌酸鈉與鎂元素的質(zhì)量配比范圍為1∶0.001～5，即每1克磷酸肌酸鈉與0.001～5克的鎂元素配比組合。
磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比范圍，優(yōu)選為1∶0.01～0.2；磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比范圍更優(yōu)選為1∶0.02～0.1。
鎂離子(Mg2+)作為一種金屬陽(yáng)離子，不可能獨(dú)立存在，必須是由鎂鹽化合物作為鎂元素(鎂離子)的供體物質(zhì)來(lái)提供，從理論上講，凡是能提供Mg2+的鹽類化合物都是被允許的，本發(fā)明的鎂鹽化合物選自下列化合物氯化鎂、門冬氨酸鎂、硫酸鎂、葡萄糖酸鎂。
更進(jìn)一步的，本發(fā)明磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，鎂鹽還包括維生素C磷酸酯鎂、檸檬酸鎂、酒石酸鎂、碳酸鎂、磷酸鎂、乙酸鎂、草酸鎂、丙戊酸鎂、水楊酸鎂、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、氨基酸的鎂鹽、馬來(lái)酸的鎂鹽、乳酸的鎂鹽、苯磺酸的鎂鹽、果糖二磷酸的鎂鹽，等等。
磷酸肌酸鈉與鎂元素藥物的協(xié)同作用，可在一定的質(zhì)量配比范圍內(nèi)觀察到，方便起見，可將以其單獨(dú)使用時(shí)表現(xiàn)出的最佳療效的劑量組合使用。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明選用氯化鎂、門冬氨酸鎂、硫酸鎂、葡萄糖酸鎂等鎂鹽化合物作為鎂元素(鎂離子)的供體物質(zhì)，它們所含的鎂元素的百分比各不相同，例如，1克氯化鎂(分子式MgCl2)含鎂元素為0.255克，1克門冬氨酸鎂[分子式(C4H6NO4)2Mg]含鎂元素為0.084克，1克硫酸鎂(分子式MgSO4)含鎂元素為0.202克，1克葡萄糖酸鎂(分子式C12H22O14Mg)含鎂元素為0.0586克。
必須理解，本發(fā)明組合藥物包括兩種組合方式一是將磷酸肌酸鈉和鎂鹽制成復(fù)方制劑，使用相應(yīng)的藥用輔料和制備工藝可制成不同的復(fù)方藥物劑型。應(yīng)當(dāng)理解的，復(fù)方制劑是指將磷酸肌酸鈉和鎂鹽化合物作為藥物活性成份而制成單獨(dú)的制劑，如注射用磷酸肌酸鈉氯化鎂凍干粉針劑、注射用磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂凍干粉針劑、磷酸肌酸鈉硫酸鎂注射液、磷酸肌酸鈉氯化鎂葡萄糖注射液、磷酸肌酸鈉氯化鎂氯化鈉注射液、磷酸肌酸鈉氯化鎂果糖注射液、磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂轉(zhuǎn)化糖注射液、磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂片劑、磷酸肌酸鈉葡萄糖酸鎂口服溶液劑等；二是將磷酸肌酸鈉和鎂鹽分別制成單獨(dú)的制劑，在使用時(shí)，患者可以先后依次用藥，也可以將分開的磷酸肌酸鈉的制劑和鎂鹽的制劑混合后同時(shí)用藥，以最終達(dá)到使用本發(fā)明所述的組合藥物的目的，必須的，為了方便患者用藥和表示藥物組合的特征，應(yīng)當(dāng)將兩種單獨(dú)的制劑包裝在同一個(gè)藥盒中；進(jìn)一步的，磷酸肌酸鈉和鎂鹽是單獨(dú)制劑時(shí)，兩者的藥物劑型可以相同，也可以是不同的，如磷酸肌酸鈉粉針劑與門冬氨酸鎂注射液組合用藥物，磷酸肌酸鈉粉針劑與氯化鎂注射液，磷酸肌酸鈉粉針劑與硫酸鎂注射液組合用藥物，等等。
本發(fā)明磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，可以是藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型，例如粉針劑、水針劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液以及口服的速釋或緩釋或控釋等劑型，還可以是以葡萄糖、氯化鈉、果糖、轉(zhuǎn)化糖、木糖醇、麥芽糖等作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的靜脈注射使用(包括靜脈推注和靜脈滴注)的水溶液，例如磷酸肌酸鈉氯化鎂葡萄糖注射液、磷酸肌酸鈉氯化鎂氯化鈉注射液、磷酸肌酸鈉氯化鎂果糖注射液、磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂轉(zhuǎn)化糖注射液，等等，這類注射液通常稱之為“掛輸液”或“打吊瓶”，通常是通過靜脈注射(包括靜脈推注和靜脈滴注)來(lái)使用的。當(dāng)然，這類液體劑型還可以用于心臟手術(shù)中用于心臟停搏液使用，以保護(hù)缺血狀態(tài)下的心肌組織。
雖然本發(fā)明組合藥物的活性組份可以作為未加工的化學(xué)品給藥，但事實(shí)上，簽于藥品在生產(chǎn)和使用上的必要性，本發(fā)明所述的組合用藥物還可以包含藥劑學(xué)上可以接受的藥用輔料，使用相應(yīng)的、不同的藥用輔料和制備工藝，可以將本發(fā)明組合藥物制成不同的藥物劑型。本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員可以理解到的是，這些藥用輔料是為了便于生產(chǎn)加工成各種劑型、確保藥物的安全、有效與穩(wěn)定等因素，以及根據(jù)不同的藥物劑型和藥物的自身的理化性質(zhì)來(lái)選用的，如賦形劑可選用甘露醇、氨基酸、山梨醇、乳糖、淀粉、微晶纖維素、水、聚乙二醇，等等；PH值調(diào)節(jié)劑可選用鹽酸、枸櫞酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鉀(鈉)，等等；抗氧劑可選用亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、維生素C，等等；金屬絡(luò)合劑選用乙二胺四乙酸及其鹽等。藥用輔料的選擇使用是本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員熟知和顯而易見的。
本發(fā)明提供的磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，具有良好的藥理協(xié)同作用，不僅給心肌組織提供能源，還通過鎂離子調(diào)節(jié)或者參與其生理生化功能，利用它們的協(xié)同作用，來(lái)達(dá)到防治心肌組織或者心臟細(xì)胞功能紊亂及其細(xì)胞病理性損害的目的，有利于心肌組織恢復(fù)其功能。鎂是人體內(nèi)繼Na+、K+、Ca2+之后的第四位陽(yáng)離子，在細(xì)胞內(nèi)其含量?jī)H次于K+，人體33％鎂存在于細(xì)胞內(nèi)，其余大部份以磷酸鎂或碳酸鎂形式沉積在骨骼，僅大約1％位于細(xì)胞外液。鎂能催化或激活300多種酶系統(tǒng)；是體內(nèi)ATP產(chǎn)生和發(fā)揮作用所必需的陽(yáng)離子；參與體內(nèi)氧化磷酸化過程、DNA及RNA的產(chǎn)生、蛋白質(zhì)的合成以及所有膜的結(jié)構(gòu)；鎂及Mg2+-ATP螯合物對(duì)糖酵解具有調(diào)節(jié)作用；鎂是天然的生理性Ca2+拮抗劑，還可維持細(xì)胞內(nèi)K+的穩(wěn)定。
進(jìn)一步的，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)證明本發(fā)明磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物的安全性，以及本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽在治療心肌缺血疾病的效果和優(yōu)越性。
一、以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽的安全性。
SD大鼠18只，體重為260±10g，雌雄各半，隨機(jī)分為四組組，每組6只，各組分別取氯化鎂、門冬氨酸鎂、硫酸鎂、葡萄糖酸鎂作為鎂元素供體物質(zhì)，按磷酸肌酸鈉1g/kg體重和鎂元素0.15g/kg體重的混合溶液(用蒸餾水溶解)對(duì)其進(jìn)行腹腔注射，連續(xù)注射5天，觀察各組大鼠有無(wú)死亡、精神狀態(tài)、飲食、體重。
結(jié)果各組大鼠均存活，精神狀態(tài)、飲食、體重均完全正常。表明磷酸肌酸鈉分別和氯化鎂、門冬氨酸鎂、硫酸鎂、葡萄糖酸鎂作為鎂元素供體物質(zhì)的組合藥物均是十分安全的。
二、以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證本發(fā)明磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物在治療心肌缺血方面的療效優(yōu)勢(shì)。
運(yùn)用結(jié)扎大鼠冠脈左束支造成心肌缺血模型(參考文獻(xiàn)李保等，山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005年2月，36(1)11～12)，將模型成功大鼠隨機(jī)分為四組(每組6只)，以氯化鎂作鎂元素供體物質(zhì)，分別用磷酸肌酸鈉和低劑量鎂元素、磷酸肌酸鈉和高劑量鎂元素進(jìn)行治療，并選用的磷酸肌酸鈉作療效對(duì)比組，用僅給予注射生理鹽水的模型大鼠作為空白對(duì)照組，具體如下(1).磷酸肌酸鈉和低劑量鎂元素組按大鼠體重給予注射磷酸肌酸鈉50mg/kg體重和鎂離子2mg/kg體重；(2).磷酸肌酸鈉和高劑量鎂元素組按大鼠體重給予注射磷酸肌酸鈉50mg/kg體重和鎂離子5mg/kg體重；
(3).磷酸肌酸鈉組按大鼠體重給予注射磷酸肌酸鈉50mg/kg體重；(4).空自對(duì)照組給予大鼠注射生理鹽水。
用蒸餾水將各組藥物分別溶解后，在動(dòng)物模型成功15min后，按以上各組的劑量注射，通過股靜脈分別給予相應(yīng)藥物。
數(shù)據(jù)測(cè)定(1).超氧化物歧化酶(SOD)和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)的測(cè)定藥物注射4.5小時(shí)后，放血處死大鼠，取心室肌，制成冰生理鹽水組織勻漿，測(cè)定SOD酶活性和MDA的含量；其中SOD測(cè)定方法按鄰苯三酚自氧化法測(cè)定，MDA的含量測(cè)定方法按硫代巴比妥酸比色法測(cè)定。
(2).心肌梗死范圍的測(cè)定藥物注射4.5小時(shí)后，放血處死大鼠，立即取出其心臟，對(duì)心肌進(jìn)行TTC染色，分離心肌片中梗死區(qū)，計(jì)算梗死心肌濕重量占全心室濕重的百分比。
測(cè)得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下(n＝6，x±s)表1

*相對(duì)于空白對(duì)照組p＜0.01；**相對(duì)于磷酸肌酸鈉組p＜0.01；##相對(duì)于磷酸肌酸鈉組p＜0.05；#相對(duì)于空白對(duì)照組p＜0.05由上表數(shù)據(jù)可以看出，運(yùn)用結(jié)扎大鼠冠脈左束支造成心肌缺血模型后分別給予磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，無(wú)論低劑量鎂鹽組和高劑量鎂鹽組，對(duì)于提高心肌的SOD含量有十分顯著差異(p＜0.01)，且與磷酸肌酸鈉組相比有顯著差異(p＜0.05)；由于心肌缺血而引起的心肌損害產(chǎn)物丙二醛的含量顯著降低，相對(duì)于磷酸肌酸鈉組有十分顯著差異(p＜0.01)，說(shuō)明對(duì)心肌組織的缺血性損害有十分顯著的保護(hù)作用；心肌梗死范圍相對(duì)空白對(duì)照組有非常顯著的效果(p＜0.01)，心肌梗死范圍相對(duì)磷酸肌酸鈉組組也有非常顯著的效果(p＜0.01)。
本發(fā)明提供的磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，與已有的鎂鹽化合物及磷酸肌酸鈉相比，由磷酸肌酸鈉為機(jī)體提供能量，鎂鹽化合物又提供了鎂離子，兩者不同的藥理作用具有很好的藥理協(xié)同性和互補(bǔ)性，更有利于心肌缺血和心肌保護(hù)的治療，對(duì)于心肌損傷疾病的急救和康復(fù)、降低致殘與致死率、提高預(yù)后具有重要的意義。
具體實(shí)施例方式
以下面的幾個(gè)實(shí)施例，進(jìn)一步通過其制備來(lái)說(shuō)明本發(fā)明磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，但并不表示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1.注射用磷酸肌酸鈉氯化鎂凍干粉針劑處方磷酸肌酸鈉50g氯化鎂5g(含鎂元素1.275g)甘露醇17g吐溫-80 0.8g
pH調(diào)節(jié)溶液 適量注射用水加至500ml取以上處方量的吐溫-80用400ml注射用水溶解，再加入處方量的磷酸肌酸鈉、氯化鎂和甘露醇，充分溶解后用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH＝6.5～7.5，再加入針用活性炭保溫半小時(shí)，濾除針用活性炭后，加注射用水至500ml，精濾，檢測(cè)含量合格后，將濾液分裝入100支西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝進(jìn)行冷凍干燥，即可制備成100瓶注射用的凍干粉復(fù)方針劑，每瓶藥中含0.5g磷酸肌酸鈉，含0.05g氯化鎂(相當(dāng)于鎂元素0.0128g)。磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.0255。
實(shí)施例2.注射用磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂凍干粉針劑處方磷酸肌酸鈉 100g門冬氨酸鎂 50g(含鎂元素4.2g)甘露醇 25g吐溫-80 1.2g亞硫酸氫鈉 0.2gpH調(diào)節(jié)溶液 適量注射用水 加至800ml取以上處方量的吐溫-80用700ml注射用水溶解，再加入處方量的磷酸肌酸鈉、門冬氨酸鎂、甘露醇和亞硫酸氫鈉，充分溶解后用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH＝6.5～7.5，再加入針用活性炭保溫半小時(shí)，濾除針用活性炭后，加注射用水至800ml，精濾，檢測(cè)含量合格后，將濾液分裝100支西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝進(jìn)行冷凍干燥，即可制備成100瓶注射用的凍干粉復(fù)方針劑，每瓶藥中含1g磷酸肌酸鈉，含0.5g門冬氨酸鎂(相當(dāng)于鎂元素0.042g)。磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.042。
實(shí)施例3.注射用磷酸肌酸鈉硫酸鎂凍干粉針劑處方磷酸肌酸鈉50g硫酸鎂 50g(含鎂元素10.1g)甘露醇 20g吐溫-80 1gpH調(diào)節(jié)溶液 適量注射用水 加至500ml取以上處方量的吐溫-80用400ml注射用水溶解，再加入處方量的磷酸肌酸鈉、硫酸鎂、甘露醇，充分溶解后用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH＝6.5～7.5，再加入針用活性炭保溫半小時(shí)，濾除針用活性炭后，加注射用水至500ml，精濾，檢測(cè)含量合格后，將濾液分裝入100支西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝進(jìn)行冷凍干燥，即可制備成100瓶注射用的凍干粉復(fù)方針劑，每瓶藥中含0.5g磷酸肌酸鈉，含0.5g硫酸鎂(相當(dāng)于鎂元素0.101g)。磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.202。
實(shí)施例4.注射用磷酸肌酸鈉葡萄糖酸鎂凍干粉針劑處方磷酸肌酸鈉50g
葡萄糖酸鎂 50g(含鎂元素2.93g)甘露醇 20g吐溫-80 1gpH調(diào)節(jié)溶液 適量注射用水 加至500ml取以上處方量的吐溫-80用400ml注射用水溶解，再加入處方量的磷酸肌酸鈉、葡萄糖酸鎂和甘露醇，充分溶解后用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH＝6.5～7.5，再加入針用活性炭保溫半小時(shí)，濾除針用活性炭后，加注射用水至500ml，精濾，檢測(cè)含量合格后，將濾液分裝入100支西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝進(jìn)行冷凍干燥，即可制備成100瓶注射用的凍干粉復(fù)方針劑，每瓶藥中含0.5g磷酸肌酸鈉，含0.5g葡萄糖酸鎂(相當(dāng)于鎂元素0.0293g)。磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.0586。
實(shí)施例5.磷酸肌酸鈉凍干粉針和氯化鎂注射液的組合藥物將磷酸肌酸鈉制成每支西林瓶含0.5g磷酸肌酸鈉的凍干粉針，將氯化鎂制成每支安瓿瓶含0.1g氯化鎂的注射液，貼標(biāo)簽后，將該凍干粉針與注射液包裝在同一個(gè)包裝盒中，即得磷酸肌酸鈉凍干粉針和氯化鎂注射液的組合藥物，磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.1275。
使用時(shí)可以用氯化鎂注射液將磷酸肌酸鈉凍干粉針溶解后成為混合溶液一起使用，也可以用適量注射用水將磷酸肌酸鈉凍干粉針溶解后與氯化鎂注射液混合使用，或先后依次使用。
實(shí)施例6.磷酸肌酸鈉凍干粉針和門冬氨酸鎂注射液的組合藥物類似的，將磷酸肌酸鈉制成每支西林瓶含1g磷酸肌酸鈉的凍干粉針，將門冬氨酸鎂制成每支安瓿瓶含1g門冬氨酸鎂的注射液，貼標(biāo)簽后，將該凍干粉針與注射液包裝在同一個(gè)包裝盒中，即得磷酸肌酸鈉凍干粉針和門冬氨酸鎂注射液的組合藥物，磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.084。
使用時(shí)可以用門冬氨酸鎂注射液將磷酸肌酸鈉凍干粉針溶解后成為混合溶液一起使用，也可以用適量注射用水將磷酸肌酸鈉凍干粉針溶解后與門冬氨酸鎂注射液混合使用，或先后依次使用。
實(shí)施例7.磷酸肌酸鈉凍干粉針和硫酸鎂注射液的組合藥物類似的，將磷酸肌酸鈉制成每支西林瓶含1g磷酸肌酸鈉的凍干粉針，將硫酸鎂制成每支安瓿瓶含0.5g硫酸鎂的注射液，貼標(biāo)簽后，將該凍干粉針與注射液包裝在同一個(gè)包裝盒中，即得磷酸肌酸鈉凍干粉針和硫酸鎂注射液的組合藥物，磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.101。
使用時(shí)可以用門冬氨酸鎂注射液將磷酸肌酸鈉凍干粉針溶解后成為混合溶液一起使用，也可以用適量注射用水將磷酸肌酸鈉凍干粉針溶解后與硫酸鎂注射液混合使用，或先后依次使用。
實(shí)施例8.磷酸肌酸鈉凍干粉針和葡萄糖酸鎂凍干粉針的組合藥物類似的，將磷酸肌酸鈉制成每支西林瓶含0.75g磷酸肌酸鈉的凍干粉針，將葡萄糖酸鎂制成每支安瓿瓶含1g葡萄糖酸鎂的凍干粉針，貼標(biāo)簽后，將兩種凍干粉針包裝在同一個(gè)包裝盒中，即得磷酸肌酸鈉凍干粉針和葡萄糖酸鎂凍干粉針的組合藥物，磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.078。
使用時(shí)可以用適量注射用水將磷酸肌酸鈉凍干粉針和葡萄糖酸鎂凍干粉針分別溶解后混合使用，或先后依次使用。
實(shí)施例9.磷酸肌酸鈉氯化鎂注射液取一瓶按實(shí)施例1制備的注射用磷酸肌酸鈉氯化鎂凍干粉針劑，用5ml注射用水將其溶解，即得到磷酸肌酸鈉氯化鎂注射液。磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.0255。
實(shí)施例10.磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂葡萄糖注射液取一瓶按實(shí)施例2制備的注射用磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂凍干粉針劑，另取250ml葡萄糖注射液(濃度為5％)一瓶，用5ml葡萄糖溶液將注射用磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂凍干粉針劑溶解后加入到250ml葡萄糖注射液之中，充分混合均勻，即得磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂葡萄糖注射液。磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.042。
實(shí)施例11.磷酸肌酸鈉葡萄糖酸鎂口服溶液處方磷酸肌酸鈉 1g葡萄糖酸鎂 1g乙二胺四乙酸鈉 0.005g維生素C(作抗氧劑用)0.01g甜味劑 適量蒸餾水 加至10ml
將上述組份完全溶解于水中，混合均勻至澄明溶液，過濾后用玻璃瓶包裝密封，即得磷酸肌酸鈉葡萄糖酸鎂口服溶液，其中含磷酸肌酸鈉1g，葡萄糖酸鎂1g，磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.0586。
實(shí)施例12.復(fù)方磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂片處方磷酸肌酸鈉 25g門冬氨酸鎂 35g淀粉35g微晶纖維素 15g硬脂酸鎂2g將上述物料粉末除硬脂酸鎂外充分混勻，用蒸餾水潤(rùn)濕后，濕法制粒，烘干整粒后加入硬脂酸鎂，混勻后壓制成100片，即得復(fù)方磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂片，每片含磷酸肌酸鈉0.25g，門冬氨酸鎂0.35g，磷酸肌酸鈉和鎂元素的質(zhì)量配比為1∶0.1176。
實(shí)施例13.復(fù)方磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂腸溶片將實(shí)施例12制備的片劑用包腸溶衣溶液包裹，即得復(fù)方磷酸肌酸鈉門冬氨酸鎂腸溶片。其中，包腸溶衣溶液可選用如下處方的包衣溶液鄰苯二甲酸醋酸纖維素10g，十八醇4.0g，苯二甲酸二乙酯1.0ml，異丙醇40ml，丙酮45ml。
權(quán)利要求
1.磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，其中磷酸肌酸鈉與鎂元素的質(zhì)量配比范圍為1∶0.001～5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其特征在于磷酸肌酸鈉與鎂元素的質(zhì)量配比范圍為1∶0.01～0.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其特征在于磷酸肌酸鈉與鎂元素的質(zhì)量配比范圍為1∶0.02～0.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述，其特征在于鎂鹽化合物選自下列化合物氯化鎂、門冬氨酸鎂、硫酸鎂、葡萄糖酸鎂。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述，其特征在于鎂鹽化合物選自下列化合物維生素C磷酸酯鎂、檸檬酸鎂、酒石酸鎂、碳酸鎂、磷酸鎂、乙酸鎂、草酸鎂、丙戊酸鎂、水楊酸鎂、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、氨基酸的鎂鹽、馬來(lái)酸的鎂鹽、乳酸的鎂鹽、苯磺酸的鎂鹽、果糖二磷酸的鎂鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述，其特征在于將磷酸肌酸鈉和鎂鹽制成復(fù)方制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述，其特征在于將磷酸肌酸鈉和鎂鹽分別制成單獨(dú)的制劑，并且將兩種單獨(dú)的制劑包裝在同一個(gè)藥盒中。
8.根據(jù)權(quán)利要求6和7中任何一項(xiàng)所述，其特征在于藥物的劑型是藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述，其特征在于藥物劑型是粉針劑、水針劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、口服的速釋或緩釋或控釋劑型，以及以葡萄糖、氯化鈉、果糖、轉(zhuǎn)化糖、木糖醇、麥芽糖作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的靜脈用注射液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述，其特征在于組合藥物可以包含藥用輔料。
全文摘要
磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，其中磷酸肌酸鈉與鎂元素的質(zhì)量配比范圍為1∶0.001～5，優(yōu)選1∶0.01～0.2，更優(yōu)選1∶0.02～0.1。本發(fā)明組合藥物包括兩種組合方式一是將磷酸肌酸鈉和鎂鹽制成復(fù)方制劑，二是將磷酸肌酸鈉和鎂鹽分別制成單獨(dú)的制劑，并且將兩種單獨(dú)的制劑包裝在同一個(gè)藥盒中。該組合藥物由于兩者不同的藥理作用具有很好的藥理協(xié)同性和互補(bǔ)性，更有利于心肌缺血和心肌保護(hù)的治療。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1729988SQ20051008839
公開日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2005年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月5日
發(fā)明者楊喜鴻 申請(qǐng)人:楊喜鴻