專利名稱：包含其中具有開口的殼的即釋劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提供即釋活性成分的劑型。該劑型包含固體片心與包圍該片心的殼。該殼具有一個(gè)或多個(gè)開口。
背景技術(shù)：
已知某些含孔隙或浮凸的劑型。例如，本領(lǐng)域已知的用于施用藥學(xué)活性成分的“滲透泵”劑型。它們通常包含包圍著含有藥物的貯槽的半滲透性壁。該壁對(duì)外來(lái)液體的經(jīng)過(guò)是可滲透的，對(duì)藥物的經(jīng)過(guò)是不滲透的，并有穿過(guò)半滲透性壁的通道用于從滲透系統(tǒng)傳遞藥物。例如，美國(guó)專利4,576,604公開了包含藥物區(qū)室的滲透裝置，該區(qū)室被具有通道的壁(包衣)所包圍。該壁可包含藥物的即釋劑量，內(nèi)藥物區(qū)室可包含藥物的緩釋劑量。
美國(guó)專利4,449,983公開了另一種滲透裝置，該裝置包含兩個(gè)從裝置分開釋放的兩種分別安置的藥物。該裝置包含兩個(gè)區(qū)室，每種藥物一個(gè)，被隔離物隔開。每個(gè)區(qū)室有與裝置外部連通的孔。
美國(guó)專利3,823,816公開了一種水溶性的包裝，其形式為充填粉劑、顆粒等的硬殼膠囊。該膠囊是有孔的，孔被水溶性屏障薄膜所覆蓋。該薄膜比膠囊更具水溶性，所以當(dāng)包裝接觸水時(shí)，該薄膜比膠囊先溶解，從而通過(guò)孔來(lái)暴露內(nèi)容物來(lái)溶解和/或釋放，而膠囊是完整的。
美國(guó)專利5,256,444涉及在表面含有一個(gè)或多個(gè)限制區(qū)域的凹雕的劑型。該劑型是用乳膠聚合物噴霧包衣的。當(dāng)置于使用環(huán)境中時(shí)，在限制區(qū)域內(nèi)的乳膠包衣可再生性地排出，使包衣被的片心片劑具有預(yù)定的孔，該孔使片心表面的分離部分暴露在使用環(huán)境中。
制備明膠包衣的劑型的一種已知方法是通過(guò)包衣過(guò)程進(jìn)行的，其中由明膠質(zhì)材料制成的兩個(gè)分離薄膜通過(guò)一對(duì)旋轉(zhuǎn)模子施加到片劑的對(duì)邊，如美國(guó)專利5,146,730和5,459,983所公開的。如美國(guó)專利5,146,730和5,459,983所公開的通過(guò)包衣方法制備用于生產(chǎn)凝膠蓋(gelcap)和凝膠片(geltab)的薄膜制劑通常包含基于水的明膠制品，該制品有約45％的明膠和約9％的增塑劑(甘油和/或山梨醇)(按重量計(jì))。甘油和山梨醇可作為增塑劑單獨(dú)使用或相互聯(lián)合使用。此外，其他糖和多羥基化合物可用作添加劑和增塑劑。如果防折射的明膠包衣藥物片劑是需要的終產(chǎn)品，則增塑劑與明膠在明膠制劑中的比率應(yīng)在約1∶5的范圍。
另一種在片心(或基質(zhì))上形成殼(或包衣)的常規(guī)方法是WO 01/57144公開的使用靜電沉積形成包衣的原理。較佳的是，片心或殼中至少一個(gè)摻入一種或多種“電荷控制劑”，如金屬水楊酸鹽，例如水楊酸鋅、水楊酸鎂和水楊酸鈣；季胺鹽、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、溴化三甲基十四烷基銨(十六烷基溴化銨)；和環(huán)糊精及其加合物，它們的量占?xì)ぶ亓康募s1％到約10％。
現(xiàn)在，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)可由固體片心和包圍該片心的殼制造即釋放劑型，其中，片心的密度至少約為0.9g/cc，孔隙率百分比小于40％，較佳的是小于35％，最好是30％。該殼包含一個(gè)或多個(gè)開口并容易溶解于胃腸液中。較佳地，該殼通過(guò)包衣方法施加到片心上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了包含至少一種活性成分的劑型，它包含片心和包圍該片心的殼，其中，該片心的密度至少約為0.9g/cc，孔隙率百分比小于40％，較佳的是小于35％，最好是30％，該殼包含一個(gè)或多個(gè)開口，殼容易溶解于胃腸液中，在所述劑型與液體介質(zhì)接觸時(shí)，劑型即釋至少一種活性成分。
本發(fā)明還提供了一種包含有外表面的片心與有外表面和內(nèi)表面的殼的劑型，其中，至少一部分殼包繞片心以使殼的內(nèi)表面基本上一致地駐留于片心的外表面上，至少一部分殼包含一個(gè)或多個(gè)開口，一個(gè)或多個(gè)開口的直徑或?qū)挾燃s為200-2000微米，至少一部分殼容易溶解于胃腸液中，殼的平均厚度約為100-400微米，殼包含至少約50％的可結(jié)晶的糖，該劑型基本上不含電荷控制劑，在與液體介質(zhì)接觸時(shí)，所述劑型即釋至少一種活性成分。


圖1-5描述了本發(fā)明的劑型。
圖6描述了本發(fā)明的一個(gè)具有開口的實(shí)施方式。
圖7描述了使用包衣方法生產(chǎn)本發(fā)明劑型的方法。
圖8描述了使用包衣方法生產(chǎn)本發(fā)明劑型的另一種方法。
圖9描述了使用包衣方法生產(chǎn)本發(fā)明劑型的另一種方法。
圖10描述了使用包衣方法用含有開口的膠囊生產(chǎn)本發(fā)明劑型的方法。
圖11描述了使用浸漬方法生產(chǎn)本發(fā)明劑型的方法。
圖12描述了使用浸漬方法生產(chǎn)本發(fā)明劑型的另一種方法。
圖13描述了使用轉(zhuǎn)換方法生產(chǎn)本發(fā)明劑型的方法。
圖14描述了使用研磨設(shè)備制備本發(fā)明劑型的殼中開口的方法。
圖15a和15b描述了一種使用熱棒制備本發(fā)明劑型的殼中開口的方法。
圖16a和16b描述了一種使用沖壓設(shè)備制備本發(fā)明劑型的殼中開口的方法。
圖17a和17b描述了通過(guò)注射成型制備本發(fā)明劑型的殼中開口的方法。
具體實(shí)施例方式
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“劑型”可應(yīng)用于設(shè)計(jì)為包含具體預(yù)定量(劑量)的某些成分，例如下文中定義的活性成分的任何固體、半固體或液體組合物。合適的劑型可以是藥學(xué)上的藥物傳遞系統(tǒng)，包括口服施用、含服施用、直腸施用、局部或粘膜傳遞、皮下植入、或者其他植入藥物傳遞系統(tǒng)；或者是用于傳遞礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)品、口腔護(hù)理制劑、食用香料等的組合物。較佳地，本發(fā)明的劑型是固體，但是它可以包含液體或半固體組分。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，該劑型是用于將藥物活性成分送入人胃腸道中的口服系統(tǒng)。
用于本發(fā)明的合適的活性成分包括，例如藥物、礦物質(zhì)、維生素或其他營(yíng)養(yǎng)品質(zhì)、口腔護(hù)理制劑、食用香料、以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)吐藥、抗氣脹藥、抗真菌藥、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張藥、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減輕充血?jiǎng)?、口服避孕藥、利尿藥、祛痰藥、胃腸道制劑、偏頭痛制劑、暈動(dòng)病產(chǎn)品、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸制劑、助睡制劑、尿道制劑、以及它們的混合物。
合適的口腔護(hù)理制劑包括呼吸清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、齲齒抑制劑、局部麻醉劑、粘膜保護(hù)劑等。
合適的食用香料包括薄荷醇、薄荷油、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料、以及它們的混合物等。
合適的胃腸道制劑的例子包括抗酸藥，例如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥鋁碳酸鈉；刺激性輕瀉藥，例如吡沙可啶、波希鼠李皮、二氫蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸和脫氧膽酸、以及它們的混合物；H2受體拮抗劑，例如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、尼扎替丁；質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸道細(xì)胞保護(hù)劑，例如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸道促動(dòng)藥，例如普卡比利；針對(duì)幽門螺桿菌的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉藥，例如地芬諾酯和洛哌丁胺；糖吡咯；鎮(zhèn)吐藥，例如昂丹司瓊；鎮(zhèn)痛藥，例如美沙拉明。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分可選自吡沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、普卡比利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉明、鉍、抗酸藥和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、以及它們的混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分可選自鎮(zhèn)痛藥、消炎劑和解熱藥，例如非甾體類消炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；醋酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美汀等；芬那酸衍生物，如甲芬那酸，甲氯滅酸、氟芬那酸等；聯(lián)苯基羧酸衍生物，如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類制劑，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性成分可選自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普嗪、普拉洛芬、舒洛芬和其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、以及它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性成分可選自對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞來(lái)昔布和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、以及它們的混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分可選自假麻黃堿、去甲麻黃堿、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、艾司咪唑、特非那定、弗克芬德、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、它們的混合物和藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、及其組合。
合適的聚二甲基硅氧烷的例子包括，但不限于二甲聚硅氧烷和二甲基硅油，由美國(guó)專利4,906,478、5,275,822和6,103,260公開，這些專利的內(nèi)容在本文中引用作為參考。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“二甲基硅油”指的是聚二甲基硅氧烷的大類，包括，但不限于二甲基硅油和二甲聚硅氧烷。
治療有效量的劑型中存在一種或幾種活性成分，該量口服時(shí)產(chǎn)生所需的治療反應(yīng)，且是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員容易確定的。如本領(lǐng)域所知，為確定該量，必須考慮施用的具體活性成分，該活性成分的生物利用度特征，劑量方案，病人的年齡和體重，以及其他因素。通常，劑型包含至少約1重量％，較佳的是至少約5重量％，例如至少約25重量％的一種或多種活性成分的混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，片心包含總共至少約50重量％，例如至少約70重量％，如至少約80重量％的一種或多種活性成分，以片心的重量計(jì)。
該劑型中的一種或多種活性成分可以呈任何形式。例如，活性成分可以在分子水平分散(例如融化或溶解)在劑型內(nèi)，或者可以呈微粒的形式，該微粒也可包衣或不包衣。如果活性成分呈微粒形式，微粒(包衣或不包衣)的平均粒度通常約為1-2000微米。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，該微粒是平均粒度約為1-300微米的晶體。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，該微粒是平均粒度約為50-2000微米，較佳的是約50-1000微米，更好是約100-800微米的顆粒和小丸。
片心可以呈任何固體形式。片心可通過(guò)任何適宜的方法制備，包括例如壓制或模制。本文中使用的“片心”是指一種材料至少部分地被其他材料包封或包圍。較佳地，片心是自給的單一物體，如片劑或膠囊。通常，片心包含固體，例如，片心可以是壓制或模制的片劑、硬膠囊或軟膠囊、栓劑，或者糖膏劑形式如錠劑、牛軋?zhí)?、焦糖、方旦糖或脂肪系組合物。在一些其他實(shí)施方式中，片心或片心的一部分可以呈最終的劑型中的半固體或液體形式。例如，片心可以包含液體充填的膠囊，或半固體方旦糖材料。在片心包含可流動(dòng)成分，如許多顆?；蛭⒘；蛞后w的實(shí)施方式中，片心宜另外包含包封成分，如膠囊殼或包衣以用于容納可流動(dòng)的材料。在片心包含包封成分的一些具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的殼或殼的一部分與片心的包封成分直接接觸，片心的包封成分把殼與片心的可流動(dòng)成分分開。
在一個(gè)實(shí)施方式中，片心是壓制的片劑，其硬度約為2-30kp/cm2，例如約為6-25kp/cm2。術(shù)語(yǔ)“硬度”是本領(lǐng)域中用來(lái)描述片心或包衣的固體劑型的直徑破壞強(qiáng)度，通過(guò)常規(guī)的藥學(xué)硬度測(cè)試設(shè)備，如Schleuniger硬度測(cè)試儀來(lái)測(cè)定。為了比較不同大小片劑的值，破壞強(qiáng)度對(duì)破壞區(qū)域必須標(biāo)準(zhǔn)化。該標(biāo)準(zhǔn)化的值以kp/cm2表示，有時(shí)候在本領(lǐng)域被稱為片劑抗張強(qiáng)度。片劑硬度測(cè)試的一般討論可見Leiberman等的“藥物剖型-片劑”(Pharmaceutical DosageForms-Tablets)(第2卷，第2版，Marcel Dekker公司，1990年，第213-217、327-329頁(yè))。
片心可以是各種不同形狀中的一種。例如，片心的形狀可以是多面體，如立方體、角錐體、棱柱體等；或者可以是有非平面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、截圓錐體、圓柱體、球體、圓枕體等。在一些實(shí)施方式中，片心具有一個(gè)或多個(gè)主要面。例如，在片心是壓制的片劑的實(shí)施方式中，片心表面通常有兩個(gè)相對(duì)的主要面，它們是壓制機(jī)中上下沖床面的接觸形成的。在該實(shí)施方式中，片心表面通常還包含位于兩個(gè)主要面之間的“腹帶”，它是與壓制機(jī)中的模子壁接觸形成的。片心還可包含多層片劑。
可采用的例舉的片心形狀包括由“Elizabeth公司片劑設(shè)計(jì)培訓(xùn)手冊(cè)”(TheElizabeth Companies Tablet Design Training Manual)(Elizabeth Carbide Die公司，第7頁(yè)(McKeesport，Pa.)(在本文中引用作為參考)描述的壓制工具形狀制成的片劑形狀，具體如下(片劑形狀與壓制工具的形狀正好相反)1.淺凹面2.標(biāo)準(zhǔn)凹面3.深凹面4.特深凹面5.修飾球凹面6.標(biāo)準(zhǔn)凹面平分7.標(biāo)準(zhǔn)凹面雙平分8.標(biāo)準(zhǔn)凹面歐洲平分
9.標(biāo)準(zhǔn)凹面部分平分10.雙弧形11.斜面和凹面12.平面13.平面對(duì)斜邊(F.F.B.E.)14.F.F.B.E.平分15.F.F.B.E.雙平分16.環(huán)形17.淺凹18.橢圓19.卵形20.囊狀21.長(zhǎng)方形22.正方形23.三角形24.六邊形25.五邊形26.八邊形27.菱形28.箭頭形29.彈頭形30.淺凹面31.標(biāo)準(zhǔn)凹面32.深凹面33.特深凹面34.修飾球凹面35.標(biāo)準(zhǔn)凹面平分36.標(biāo)準(zhǔn)凹面雙平分37.標(biāo)準(zhǔn)凹面歐洲平分38.標(biāo)準(zhǔn)凹面部分平分39.雙弧形
40.斜面和凹面41.平面42.平面對(duì)斜邊(F.F.B.E.)43.F.F.B.E.平分44.F.F.B.E.雙平分45.環(huán)形46.淺凹47.橢圓48.卵形49.囊狀50.長(zhǎng)方形51.正方形52.三角形53.六邊形54.五邊形55.八邊形56.菱形57.箭頭形58.彈頭形59.筒形60.半月形61.盾形62.心形63.杏仁形64.家用盤形65.平行四邊形66.梯形67.圖8/杠鈴形68.蝶形領(lǐng)結(jié)形69.不等邊三角形片心通常包含活性成分和多種賦形劑，取決于它的制備方法。
在片心通過(guò)壓制方法制備的實(shí)施方式中，合適的賦形劑包括本領(lǐng)域已知的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等。在片心通過(guò)壓制方法制備和對(duì)其包含的活性成分另外給予改進(jìn)釋放的實(shí)施方式中，該片心進(jìn)一步包含改進(jìn)釋放的可壓縮賦形劑較佳。
用于通過(guò)壓制方法制備片心的合適的填充劑包括水溶壓縮性碳水化合物，例如糖，包括葡萄糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖；糖醇類，包括甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麥芽糖糊精等；水不溶性塑性變形材料，例如微晶纖維素或其他纖維素衍生物；水不溶性脆性破裂材料，例如磷酸二鈣、磷酸三鈣等，以及它們的混合物。
用于通過(guò)壓制方法制備片心的合適的粘合劑包括干粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素等；濕粘合劑如水溶聚合物，包括水性性膠體如金合歡膠、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素、他拉膠、阿拉伯膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭膠、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小片心菌葡聚糖、菊粉、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、殼多糖、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、蔗糖、淀粉等；它們的衍生物，以及它們的混合物。
用于通過(guò)壓制方法制備片心的合適的崩解劑包括淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。
用于通過(guò)壓制方法制備片心的合適的潤(rùn)滑劑包括長(zhǎng)鏈脂肪酸和它們的鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石、甘油酯和蠟。
用于通過(guò)壓制方法制備片心的合適的助流劑包括膠體二氧化硅等。
在某些實(shí)施方式中，片心或片心的一部分可任選地包含本領(lǐng)域已知的釋放改進(jìn)賦形劑(如提交于2002年9月28日的共同轉(zhuǎn)讓的待審美國(guó)申請(qǐng)10/432488所公開，所述公開的內(nèi)容參考結(jié)合于此)。通過(guò)壓制方法制備片心的合適的釋放改進(jìn)可壓制賦形劑包括可膨脹易蝕親水性材料、不溶性可食用材料、pH依賴性聚合物等。
用于通過(guò)壓制方法制備片心的合適的藥學(xué)上可接受的輔助劑包括防腐劑、高強(qiáng)度甜味劑如阿斯巴甜、乙酰舒泛鉀、三氯半乳蔗糖和糖精；矯味劑，著色劑，抗氧化劑，表面活性劑，濕潤(rùn)劑等，以及它們的混合物。
在通過(guò)壓制方法制備一個(gè)或多個(gè)片心的實(shí)施方式中，可使用本領(lǐng)域已知的干混合(即直接壓制)或濕法制粒。在干混合(即直接壓制)方法中，一種或多種活性成分與賦形劑一起，在合適的攪拌機(jī)中混合，隨后直接轉(zhuǎn)移到壓制機(jī)中壓制成片劑。在濕法制粒中，一種或多種活性成分、合適的賦形劑、以及濕粘合劑(如水煮淀粉糊，或聚乙烯吡咯烷酮溶液)的溶液或分散液被混合并成粒。或者，在賦形劑中可包括干粘合劑，并且混合物可與水或其他合適的溶劑成粒。用于濕法制粒的合適的設(shè)備是本領(lǐng)域已知的，包括低剪切，如行星式混合器、高剪切混合器、以及流化床，包括旋轉(zhuǎn)流化床。干燥產(chǎn)生的粒狀材料，并且任選地與其他成分(例如輔助劑和/或賦形劑如潤(rùn)滑劑、著色劑等)干燥混合。所得的干燥混合物適合壓制。直接壓制和濕法制粒的方法是本領(lǐng)域已知的，并詳細(xì)描述在例如Lachman等的“工業(yè)藥學(xué)的理論和實(shí)踐”(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)(第11章，第3版，1986年)中。
通常，使用本領(lǐng)域已知的旋轉(zhuǎn)壓制機(jī)(例如購(gòu)自Fette America公司(Rockaway，NJ州)或Manesty Machines有限公司(Liverpool，UK)的那些)將干混合或濕法制粒的粉劑混合物壓制成片劑。在旋轉(zhuǎn)壓制機(jī)中，計(jì)量好體積的粉劑被裝入模腔中，模腔作為“模子臺(tái)”的一部分從充填部位旋轉(zhuǎn)到壓制部位，在那里粉劑在上下沖床之間壓制，并轉(zhuǎn)到排出部位，產(chǎn)生的片劑從模腔中被下沖床推出并被固定的“移出”桿引導(dǎo)到排出槽中。
在一個(gè)任選的實(shí)施方式中，片心可通過(guò)待審美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,509(第16-27頁(yè))所述的壓制方法和設(shè)備來(lái)制備，該專利申請(qǐng)公開的內(nèi)容參考結(jié)合于此。具體的是，片心是使用旋轉(zhuǎn)壓制艙制備的，該旋轉(zhuǎn)壓制艙包含充填區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、排出區(qū)和清洗區(qū)，它們?cè)诿绹?guó)專利申請(qǐng)09/966,509的圖6所示的具有雙排模子結(jié)構(gòu)的單個(gè)設(shè)備中。較佳地，該壓制艙的模子使用真空輔助充填，每個(gè)模子中或附近有過(guò)濾器。
通過(guò)壓制制得的片心可以是單層的或多層的，例如雙層的片劑。
片心的密度至少約為0.9g/cc，例如至少約1.0g/cc，孔隙率百分比小于40％，較佳的是小于35％，最好是30％。粉末的孔隙率為空隙體積與總體積的比例。空隙體積是顆粒之間的空隙的體積，總體積是所占據(jù)的總的空間。孔隙率百分比是以百分比表示的比例。上述這些值可使用水銀注入孔隙率計(jì)，例如購(gòu)自Micrometics公司的Autopore IV 9500V1.05，在水銀充填壓力為1.32-1.33psia、水銀接觸角為130°、表面張力為485達(dá)因/cm下測(cè)定。例舉的片心包括385mg體積為0.4立方厘米的壓制的軟片劑，以及586mg體積為約0.5cc的壓制的片劑。
殼包圍著片心。殼包含一個(gè)或多個(gè)開口。一個(gè)或多個(gè)開口提供了片心與劑型的外部之間的聯(lián)系通道。這些開口可完全延伸通過(guò)殼的厚度與片心接觸，或者只是部分地通過(guò)殼。
除了其中的開口，殼可以是基本上均勻和連續(xù)的，或者殼可以包含多個(gè)部分，例如第一殼部分和第二殼部分。在某些實(shí)施方式中，殼或殼部分與片心直接接觸。在某些其他的實(shí)施方式中，殼或殼部分與基本包繞片心的內(nèi)包衣是直接接觸的。在殼包含第一殼部分和第二殼部分的實(shí)施方式中，至少第一殼部分包含開口。
在某些實(shí)施方式中，第一殼部分和第二殼部分在組成上是不同的。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“在組成上不同”是指具有在定性和定量的化學(xué)分析、物理測(cè)試或視覺(jué)觀察上容易區(qū)分的特征。例如，第一殼部分和第二殼部分可以包含不同的成分，或不同水平的相同成分，或者第一殼部分和第二殼部分可具有不同的物理或化學(xué)性能，不同的功能特性，或者在視覺(jué)上有差別。不同的物理或化學(xué)性能的例子包括親水性、疏水性、吸濕性、彈性、可塑性、抗張強(qiáng)度、結(jié)晶性和密度。不同的功能特性的例子包括材料本身或其中活性成分的溶出速率和/或程度、材料分解的速率、對(duì)活性成分的滲透性、對(duì)水或水性介質(zhì)的滲透性等。視覺(jué)上區(qū)分的例子包括大小、形狀、形貌或其他幾何學(xué)特征、色彩、色度、不透明性和光澤。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型包含a)含有活性成分的片心；b)基本上覆蓋片心的任選的內(nèi)包衣；以及c)包含駐留在內(nèi)包衣表面上的第一和第二殼部分的殼，第一殼部分包含一個(gè)或多個(gè)開口，并且第一殼部分容易溶解在胃腸液中。本文中使用的“基本上覆蓋”是指片心的至少約95％的表面積被內(nèi)包衣所覆蓋。所述內(nèi)包衣可任選地含有著色劑，例如染料、顏料、以及它們的混合物，該著色劑能產(chǎn)生不透明的、珠光般的或半透明的效果。
內(nèi)包衣的使用是本領(lǐng)域熟知的，并公開在例如美國(guó)專利3,185,626中，該專利參考結(jié)合于此。適于對(duì)片劑進(jìn)行薄膜包衣的任何組合物可用作本發(fā)明的內(nèi)包衣。合適的內(nèi)包衣的例子公開在美國(guó)專利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,462中，所有這些專利參考結(jié)合于此。其它合適的內(nèi)包衣包括下述一種或多種纖維素醚，例如羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳水化合物，例如黃原膠、淀粉和麥芽糖糊精；增塑劑，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、三乙基檸檬酸鹽、植物油如蓖麻油、表面活性劑如聚山梨酸酯-80、月桂基硫酸鈉和丁二酸二辛基磺酸鈉；多聚碳水化合物，色素和遮光劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，內(nèi)包衣包含約2-8％，例如約4-6％的水溶性纖維素醚和約0.1-1％的蓖麻油，如美國(guó)專利5,658,589中詳細(xì)公開的，該專利參考結(jié)合于此。在另一個(gè)實(shí)施方式中，內(nèi)包衣包含約20-50％，例如約25-40％的HPMC和約45-75％，如約50-70％的麥芽糖糊精；以及約1-10％，如約5-10％的PEG 400。
干燥的內(nèi)包衣的量通常約為0-5重量％，以片心的干重計(jì)。
圖1顯示了包含有許多開口2的殼3的本發(fā)明劑型1。開口2的形狀像拉長(zhǎng)的裂口，并不總是延伸通過(guò)殼3到達(dá)殼3下的片心(未示出)。
圖2顯示了本發(fā)明的另一種劑型。劑型1包含由第一殼部分3a和第二殼部分3b組成的覆蓋殼的片心(未示出)。殼部分3a包含許多開口2a和2b。開口2a為淺凹形狀，開口2b為字母形狀。
圖3顯示了本發(fā)明的另一種劑型。劑型1包含由殼3覆蓋的片心(未示出)，該殼包含開口2a和2b。開口2a為圓孔形狀，開口2b為字母形狀。開口2a宜完全通過(guò)殼3，由此露出一部分內(nèi)包衣的或未包衣的片心。
圖4顯示了本發(fā)明的另一種劑型。劑型1包含有開口2的殼3包圍的片心4。片心4在殼上每個(gè)開口2的底部部分可見。
圖5顯示了本發(fā)明的另一種劑型。劑型1包含具有第一殼部分3a和第二殼部分3b的殼覆蓋的足球形狀的片心(未示出)。第一殼部分3a包含許多小的圓形開口2。
圖6顯示了包含由含有第一殼部分3a和第二殼部分3b的殼覆蓋的片劑形片心的劑型1。第一殼部分3a包含許多開口2a和2b。開口2a是大致半月形的，而開口2b是基本上較小的圓形。
各個(gè)開口的尺寸，例如長(zhǎng)度、寬度或直徑，約為劑型直徑或者是劑型主表面的任何尺寸(如直徑、長(zhǎng)度或?qū)挾?的0.1-100％。較佳地，各個(gè)開口的直徑或?qū)挾仁莿┬椭睆交蛘呤莿┬椭鞅砻娴娜魏纬叽?如直徑、長(zhǎng)度或?qū)挾?的約0.5-5％。在某些實(shí)施方式中，開口的直徑或?qū)挾燃s為200-2000微米。開口的長(zhǎng)度是劑型直徑或者是劑型主表面直徑的約1-100％。
在某些具體的實(shí)施方式中，劑型主表面的長(zhǎng)度或直徑約為10,000-20,000微米。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，開口的長(zhǎng)度約為100-20,000微米。開口的深度通常為開口部位片心厚度的約75-100％。
在某些實(shí)施方式中，開口部位的殼厚度通常約為20-800微米，例如約100-400微米。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，開口的長(zhǎng)度約為75-400微米。如果有許多開口，它們相互的間隔通常至少是最小的開口直徑的約0.5倍，例如至少約1倍。開口可有許多形狀，或被安排成許多不同的模式，并有相似或不同的大小，如圖6所示。
在一個(gè)實(shí)施方式中，開口的尺寸小到足以使片心不被舔到，而開口的數(shù)量大到足以對(duì)片心的一定百分比的表面積與劑型外部之間提供聯(lián)系。
在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，所述許多開口互相排列為使所述開口能用作穿孔，以在劑型與合適的溶出介質(zhì)接觸的同時(shí)從所述劑型中分離連續(xù)的部分(在本文中稱為“塊”)。所述許多開口能以滿足下述標(biāo)準(zhǔn)的任何模式排列，即當(dāng)各個(gè)開口與相鄰的開口連接時(shí)，會(huì)形成連續(xù)線，該線包圍著要在溶解過(guò)程中從殼和劑型的殘余物中分離出來(lái)的一部分殼。例如，所述開口可以圓形、橢圓形、正方形、矩形、三角形、五邊形、六邊形、七邊形、八邊形、梯形、菱形、星形等的形狀排列。形成所述圖案的許多開口在形狀和尺寸上可以是相同的或不同的，并且所述開口之間的間隙可與各個(gè)開口的寬度或者最小開口的寬度近似或者基本上大于其。
圖6示出了一個(gè)實(shí)施方式，其中，所述開口以近似圓形的模式排列在覆蓋了劑型的一個(gè)表面的殼部分上。在該例中，所述許多開口具有不同的形狀和尺寸，較大的開口用來(lái)加快水流入劑型中的速度，較小的開口用作殼中附加的弱點(diǎn)(例如“穿孔”)，以促進(jìn)該區(qū)域中殼材料的溶解。當(dāng)圖6所示的劑型置于溶出介質(zhì)中時(shí)，被開口包圍的殼材料的圓形“塊”從劑型中分離出來(lái)，將下面的片心暴露于溶出介質(zhì)。該實(shí)施方式有利地將片心對(duì)口腔中環(huán)境的暴露減至最小(即，將病人對(duì)片心的品嘗減至最小)，同時(shí)將片心對(duì)溶出介質(zhì)(即，攝入之后的胃腸液)的暴露最大化。
可使用顯微鏡(例如，環(huán)境掃描電子顯微鏡，型號(hào)為XL 30ESEM LaB6，購(gòu)自Philips Electronic Instruments公司，(Mahwah，WI州))測(cè)量不同部位的殼厚度。在單個(gè)劑型上的6個(gè)不同部位測(cè)量殼厚度。如本領(lǐng)域已知的(即，RSD是用標(biāo)準(zhǔn)偏差與平均值的百分比表示)，樣品標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均值，乘以100來(lái)計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)。殼厚度的RSD提供了單個(gè)劑型上殼厚度變化的指示。在本發(fā)明的某些任選的實(shí)施方式中，殼厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約40％，例如小于約30％，或者小于約20％。
本發(fā)明的劑型即釋包含在其中的一種或多種活性成分。一種或多種活性成分可在片心、殼或它們的一部分或混合物中找到。在一個(gè)實(shí)施方式中，片心至少包含一種活性成分。
在活性成分需要吸收入動(dòng)物的系統(tǒng)循環(huán)中的實(shí)施方式中，較佳地，一種或多種活性成分在接觸液體如水、胃液、腸液等時(shí)能夠溶解。在一個(gè)實(shí)施方式中，至少一種活性成分的溶解性能達(dá)到USP對(duì)含有活性成分的即釋片劑的規(guī)格要求。例如，對(duì)于乙酰氨基酚片劑，USP24具體規(guī)定在PH為5.8的磷酸緩沖液中，使用USP裝置2(攪拌槳)以50rpm的速度，在給藥后的30分鐘內(nèi)至少有包含在劑型中的80％的乙酰氨基酚被釋放；而對(duì)于布洛芬片劑，USP24具體規(guī)定在PH為7.2的磷酸緩沖液中，使用USP裝置2(攪拌槳)以50rpm的速度，在給藥后的60分鐘內(nèi)至少有包含在劑型中的80％的布洛芬被釋放。參見USP24(2000版，第19-20和856頁(yè)(1999))。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在合適的條件下攪拌60分鐘后，在合適的溶出介質(zhì)中可檢測(cè)到至少約70％的活性成分。
因此，殼或殼的一部分容易溶解在胃腸液中。在殼包含第一殼部分和第二片殼部分的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，至少第一殼部分中包含開口，并容易溶解在胃腸液中。在這些實(shí)施方式中，較佳地，所述殼或殼部分在37℃下通過(guò)USP 2型溶解設(shè)備(攪拌槳方法)以50或100rpm攪拌，在30分鐘內(nèi)破裂或溶解在900ml的水或0.1N的HCl，或者磷酸緩沖液中。
較佳地，殼或殼部分包含在胃腸液中顯示快速溶解的材料。例如，該殼或殼部分可包含選自水溶性或水膨脹性成膜劑，水溶性或水膨脹性增稠劑、結(jié)晶和非結(jié)晶的碳水化合物的易溶性材料。在某些實(shí)施方式中，合適的水溶性或水膨脹性成膜劑可選自水膨脹性纖維素衍生物、熱塑性淀粉、聚亞烷基二醇、聚亞烷基氧化物、無(wú)定形糖玻璃，以及它們的組合物。在某些其他實(shí)施方式中，合適的成膜劑可選自薄膜形成水溶性聚合物，例如水溶性乙烯基聚合物、水溶性多聚碳水化合物和水溶性共聚物，薄膜形成蛋白，以及它們的混合物。在某些其他實(shí)施方式中，合適的增稠劑可選自凝膠的聚合物或水膠體、凝膠淀粉、以及結(jié)晶的碳水化合物。在某些其他實(shí)施方式中，合適的非結(jié)晶的碳水化合物可選自多聚右旋糖、淀粉水解物、以及非結(jié)晶的糖醇。在一個(gè)實(shí)施方式中，殼至少包含約50％，較佳的是約80％，最好是約90％的以下材料成膜劑、凝膠聚合物、低熔點(diǎn)疏水性材料、非結(jié)晶糖或糖醇、以及它們的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，殼包含至少約50％，較佳的是至少約80％，最好是至少約90％的以下材料成膜劑、凝膠聚合物、低熔點(diǎn)疏水性材料、以及它們的混合物。
在另一個(gè)具體的實(shí)施方式中，殼包含小于約50％，較佳的是小于約25％，最好是小于約5％的結(jié)晶的糖。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑型完全沒(méi)有(即，以殼重量計(jì)，小于1重量％，較佳的是小于約0.1重量％)的電荷控制劑。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“電荷控制劑”是指有電荷控制功能，如用于在基質(zhì)上靜電沉積包衣的材料。該電荷控制劑包括金屬水楊酸鹽，例如水楊酸鋅、水楊酸鎂和水楊酸鈣；季銨鹽、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、溴化三甲基十四烷基銨(十六烷基溴化銨)；以及環(huán)糊精及其加合物。
在某些任選的實(shí)施方式中，殼本身或在其上的外層包衣可包含活性成分。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，該活性成分在劑型接觸合適的液體介質(zhì)時(shí)從劑型中即釋。在另一個(gè)實(shí)施方式中，殼包含第一殼部分和第二殼部分。第二殼部分上有外層包衣，而第一殼部分中包含開口。在接觸合適的液體介質(zhì)時(shí)，活性成分的釋放以即釋，或是以控釋，如持續(xù)、延長(zhǎng)、延伸形式，或是以延遲，如脈動(dòng)、或者重復(fù)作用的形式從劑型中釋放。較佳地。在活性成分從外層包衣中即釋的實(shí)施方式中，外層包衣也如上所述容易溶解在胃腸液中。
殼可用任何合適的方法(例如通過(guò)噴霧、浸漬、包衣或模制)施加到片心上。對(duì)合適的噴霧包衣方法的描述參見，例如美國(guó)專利3,185,626、4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162，所有這些專利的內(nèi)容參考結(jié)合于此。對(duì)合適的浸漬方法的描述參見美國(guó)專利4,802,524、5,538,125、5,228,916、5,436,026、5,679,406，所有這些專利的內(nèi)容參考結(jié)合于此。對(duì)合適的包衣方法的描述參見美國(guó)專利5,146,730和5,459,983。合適的模制方法描述在本文中。
在本發(fā)明的某些任選的實(shí)施方式中，片心、殼、或二者可通過(guò)模制方法來(lái)制備。具體地說(shuō)，片心、殼、或二者可通過(guò)溶劑系模制或無(wú)溶劑模制來(lái)制備。在該實(shí)施方式中，片心或殼由任選地包含活性成分的可流動(dòng)的材料制成。可流動(dòng)的材料可以是在約37-250℃的溫度能夠流動(dòng)的任何可食用材料，以及在約-10℃到約35℃的溫度下是固體、半固體、或可形成凝膠的材料。當(dāng)呈液體或可流動(dòng)的狀態(tài)時(shí)，可流動(dòng)的材料可包含溶解的、分散的或融化的組分，以及任選的溶劑，例如水或有機(jī)溶劑，或者它們的混合物。溶劑可通過(guò)干燥部分或全部除去。
在一個(gè)實(shí)施方式中，溶劑系模制或無(wú)溶劑模制是通過(guò)熱凝固模制進(jìn)行的(它使用的方法和設(shè)備描述在待審美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,450(第57-63頁(yè))中)，或者是通過(guò)使用描述在提交于2003年10月2日的待審美國(guó)專利申請(qǐng)10/677,984中的方法和設(shè)備進(jìn)行零循環(huán)注射成型來(lái)進(jìn)行的，這些專利申請(qǐng)參考結(jié)合于此。在這些實(shí)施方式中，通過(guò)將可流動(dòng)的形式注入模制室中來(lái)形成片心或殼。較佳地，可流動(dòng)的材料包含溫度超過(guò)其熔點(diǎn)溫度但低于其包含的任何活性成分的分解溫度的熱凝固材料。起始材料在模制室中被冷卻并固化成有形狀的形式(即，有模子的形狀)。
根據(jù)這些方法，可流動(dòng)的材料可包含懸浮于融化基質(zhì)，例如聚合物基質(zhì)中的固體微粒?？闪鲃?dòng)的材料可被完全融化或呈糊的形式?？闪鲃?dòng)的材料可包含溶解在融化材料中的活性成分?？闪鲃?dòng)的材料可包含分散在液體載體中的固體微粒?；蛘撸闪鲃?dòng)的材料可通過(guò)在溶劑中溶解固體制成，隨后溶劑在模制步驟后被蒸發(fā)。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，溶劑系模制或無(wú)溶劑模制是通過(guò)熱循環(huán)模制進(jìn)行的(它使用的方法和設(shè)備參見待審美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497(第27-51頁(yè)))，或者是通過(guò)使用描述在提交于2003年10月2日的待審美國(guó)專利申請(qǐng)10/677,984中的方法和設(shè)備進(jìn)行零循環(huán)注射成型來(lái)進(jìn)行的，這些專利申請(qǐng)參考結(jié)合于此。合適的模制是通過(guò)將可流動(dòng)的材料注入加熱的模制室中來(lái)進(jìn)行的。可流動(dòng)的材料可包含活性成分和溫度超過(guò)熱塑性材料的凝固溫度但低于活性成分的分解溫度的熱塑性材料。可流動(dòng)的材料在模制室中被冷卻并固化成有形狀的形式(即，有模子的形狀)。
在待審美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497使用的熱循環(huán)模制方法和設(shè)備中，熱循環(huán)模制室的總體構(gòu)形如圖3顯示。熱循環(huán)模制室200包含轉(zhuǎn)子202，在它周圍安置著許多模子單元204。熱循環(huán)模制室包括貯槽206(見圖4)以容納可流動(dòng)的材料。此外，熱循環(huán)模制室裝有溫度控制系統(tǒng)來(lái)快速加熱和冷卻模子單元。圖55和66顯示了溫度控制系統(tǒng)600。
模子單元可包含中心模子組件212，上模子組件214，以及下模子組件210，如圖26-28所示，它們配合形成具有所需形狀的模腔，例如片心或包圍一個(gè)或多個(gè)片心的殼的形狀。當(dāng)轉(zhuǎn)子202旋轉(zhuǎn)時(shí)，對(duì)立的中心和上模子組件或者對(duì)立的中心和下模子組件閉合?？闪鲃?dòng)的材料(它在貯槽206中被加熱為可流動(dòng)的狀態(tài))被注入形成的模腔中。可流動(dòng)的材料的溫度隨后被降低，使可流動(dòng)的材料硬化。模子組件打開并彈出最終的產(chǎn)品。
在本發(fā)明的一個(gè)任選的實(shí)施方式中，使用待審美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497的圖28A-C所示的通用類型的熱循環(huán)模制設(shè)備(包含可旋轉(zhuǎn)的中心模子組件212，下模子組件210和上模子組件214)將殼施加到劑型上。片心被連續(xù)加到模子組件中。殼中可流動(dòng)的材料在貯槽206中被加熱為可流動(dòng)的狀態(tài)，被注入容納片心的模子組件閉合形成的模腔中。然后，降低殼中可流動(dòng)的材料的溫度，在片心周圍使其硬化。模子組件打開并彈出最終的劑型。殼包衣用兩個(gè)步驟進(jìn)行，每一半的劑型如待審美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,939的圖28B中流程圖所示，通過(guò)中心模子組件的旋轉(zhuǎn)被分別包衣。
在本發(fā)明的另一個(gè)任選的實(shí)施方式中，使用待審美國(guó)專利申請(qǐng)10/677,984所述通用類型的零循環(huán)模制設(shè)備(包含可旋轉(zhuǎn)的中心模子組件212，下模子組件210和上模子組件214)將殼施加到劑型上。片心被連續(xù)加到模子組件中。殼中可流動(dòng)的材料在貯槽206被加熱到可流動(dòng)的狀態(tài)，被注入容納片心的模子組件閉合形成的模腔中。所述可流動(dòng)的材料在片心周圍硬化。打開模子組件并彈出最終的劑型。殼包衣宜用兩個(gè)步驟進(jìn)行，每一半的劑型通過(guò)中心模子組件的旋轉(zhuǎn)被分別包衣。
在一個(gè)實(shí)施方式中，可使用待審美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,509(第16-27頁(yè))中的壓制艙來(lái)制造片心，并使用上述熱循環(huán)模制室將殼施加到片心上。可使用如美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,414(第51-57頁(yè))所述的轉(zhuǎn)移裝置(該專利申請(qǐng)的內(nèi)容參考結(jié)合于此)將片心從壓制艙轉(zhuǎn)移到熱循環(huán)模制室。該轉(zhuǎn)移裝置可具有待審美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,939的圖3中300所示的結(jié)構(gòu)。它包含許多以懸臂形式連接到傳動(dòng)帶312上的轉(zhuǎn)移裝置304，如待審美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,939的圖68和69所示。轉(zhuǎn)移裝置與它所連接的壓制艙和熱循環(huán)模制室同步旋轉(zhuǎn)和操作。轉(zhuǎn)移裝置304包含定位器330，在片心隨轉(zhuǎn)移裝置運(yùn)動(dòng)時(shí)來(lái)容納片心。
用于可流動(dòng)的材料中或用作可流動(dòng)的材料的合適的熱塑性材料包括水溶性和水不溶性聚合物，它們通常是線性的，不是交聯(lián)的，并且不強(qiáng)烈地氫鍵結(jié)合在相鄰的聚合物鏈上。熱塑性材料可以是單一材料，也可以是與溶劑或增塑劑的混合物。合適的熱塑性材料的例子包括那些包含水膨脹性纖維素衍生物、水不溶性纖維素衍生物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性淀粉、熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚亞烷基氧化物、以及無(wú)定形糖玻璃等，及它們的衍生物、共聚物、以及混合物的材料。合適的熱塑性水膨脹性纖維素衍生物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、以及它們與水或其他合適的溶劑和/或增塑劑的混合物。合適的熱塑性水不溶性的纖維素衍生物的例子包括醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、丙酸纖維素，以及它們與合適的有機(jī)溶劑和/或增塑劑的組合物。合適的熱塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。合適的熱塑性淀粉的例子參見美國(guó)專利5,427,614中公開的例子。合適的熱塑性聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚亞烷基氧化物的例子包括分子量約為100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。其他合適的熱塑性材料包括，例如用于制造硬糖果形式的無(wú)定形玻璃形式的糖。
應(yīng)當(dāng)注意，在用來(lái)制備殼時(shí)，可流動(dòng)的材料必須是如上所述的容易溶解在胃腸液中的材料。
在使用無(wú)溶劑模制方法制備殼的實(shí)施方式中，殼通常包含至少約30重量％，例如至少約45重量％的熱可逆載體。殼任選地進(jìn)一步包含高達(dá)約30重量％的各種增塑劑、輔助劑和賦形劑。
在使用溶劑系模制方法制備殼的實(shí)施方式中，殼通常包含至少約10重量％，例如至少約12重量％，至少約15重量％，至少約20重量％或至少約25重量％的成膜劑。殼還任選地包含高達(dá)約30重量％的各種增塑劑、輔助劑和賦形劑。
殼的總重量宜為片心總重量的約20-400重量％。在使用無(wú)溶劑模制方法制備殼的實(shí)施方式中，殼的總重量通常是片心總重量的約50-400重量％，例如約75-400重量％，或者約100-200重量％。在使用溶劑系模制方法制備殼的實(shí)施方式中，殼的總重量通常是片心總重量的約20-100重量％。
在通過(guò)模制將殼施加到片心上的實(shí)施方式中，至少一部分的殼包繞片心，使得殼的內(nèi)表面基本上共形地在片心的外表面上。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“基本上共形地”是指殼的內(nèi)表面的峰和谷或者凹陷和突起與片心外表面的峰和谷基本上不相復(fù)合。在某些實(shí)施方式中，凹陷和突起的長(zhǎng)、寬、高或深在尺寸上通常大于10微米，例如大于20微米，小于約30000微米，較佳的是小于約2000微米。
在那些使用無(wú)溶劑模制的實(shí)施方式中，可流動(dòng)的材料可包括熱可逆載體。用于制備片心、殼或二者的合適的熱可逆載體通常是熔點(diǎn)低于約110℃，更好的是約20-100℃的熱塑性材料。
用于無(wú)溶劑模制的熱可逆載體的例子包括熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、低熔點(diǎn)疏水性材料、熱塑性聚合物、熱塑性淀粉等。優(yōu)選的熱可逆載體的例子包括聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷。合適用作熱可逆載體的熱塑性聚亞烷基二醇包括分子量約為100-20,000道爾頓的聚乙二醇，例如分子量約為100-8,000道爾頓的聚乙二醇。合適的熱塑性聚亞烷基氧化物包括分子量約為100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。
用作熱可逆載體的合適的低熔點(diǎn)疏水性材料包括在室溫下是固體的脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟，包含脂肪的混合物如巧克力等。合適的脂肪的例子包括氫化的植物油，例如可可奶油、氫化的棕櫚仁油、氫化的棉子油、氫化的向日葵油和氫化的大豆油；以及游離脂肪酸和它們的鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、單甘油酯、雙甘油酯、三甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、豆蔻酸甘油酯、Glyco Wax-932、十二烷酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。
合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂膦酸(phosphatidic acid)。合適的蠟的例子包括在室溫是固體的蠟包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、蠟大戟蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟。
用作熱可逆載體的合適的熱塑性聚合物包括熱塑性水膨脹纖維素衍生物、熱塑性水不溶性聚合物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性淀粉、熱塑性樹脂、以及它們的混合物。
合適的熱塑性水膨脹性纖維素衍生物的例子包括羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丁基纖維素(HBC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素、羥丙乙基纖維素、以及它們的鹽、衍生物、共聚物和混合物。
合適的熱塑性水不溶性的聚合物包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。
合適的熱塑性乙烯基聚合物包括聚乙烯醋酸酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。用作熱可逆載體的合適的熱塑性淀粉的例子公開在美國(guó)專利5,427,614中。用作熱可逆載體的合適的熱塑性樹脂包括達(dá)馬脂、乳香樹脂、松脂、蟲膠、山達(dá)脂和松脂的甘油酯。在一個(gè)實(shí)施方式中，用于通過(guò)模制制造片心的熱可逆載體選自聚亞烷基二醇、聚亞烷基氧化物、以及它們的混合物。
在殼包含可從劑型中即釋的活性成分的實(shí)施方式中，較佳的是，殼通過(guò)無(wú)溶劑模制制備。在使用熱可逆載體制造殼的可流動(dòng)的材料的實(shí)施方式中，所述熱可逆載體宜選自重均分子量約為1450-20000的聚乙二醇，重均分子量約為100,000-900,000的聚環(huán)氧乙烷等。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，殼通過(guò)包衣施加到片心上。在包衣方法中，澆鑄的薄膜使用旋轉(zhuǎn)模子施加到片心的對(duì)面，即壓制的片劑上，并以基本上邊-邊的方式在圍繞所需位置上的片心延伸的封閉線上密封在一起。模子被安置在表面相互鄰接的位置上，因此位于其間形成輥隙。每個(gè)模子在其圓周表面有一系列相配的凹口。當(dāng)模子旋轉(zhuǎn)時(shí)，薄膜在模子之間的輥隙中連接并融合，一對(duì)相配的凹口形成袋，片心通過(guò)計(jì)量進(jìn)料機(jī)制落入袋中。當(dāng)模子繼續(xù)旋轉(zhuǎn)時(shí)，片心推動(dòng)薄膜到模子中凹口的內(nèi)部，當(dāng)薄膜通過(guò)模子持續(xù)連接到片心附近時(shí)，片心在附近被安全地封裝和包衣。薄膜在片心附近融合的同時(shí)，包衣的片心被旋轉(zhuǎn)的模子從薄膜上擰切下來(lái)，從而以單獨(dú)包衣的劑型從薄膜上分離。
有用的包衣方法和設(shè)備描述在例如美國(guó)專利5,146,730和5,459,983中，上述專利的內(nèi)容參考結(jié)合于此。參考‘730專利，尤其是圖13，被冷卻劑冷卻的鑄塑薄膜36和37在旋轉(zhuǎn)鑄塑鼓42和43上形成。薄膜通過(guò)一系列旋轉(zhuǎn)鼓加料到相互同步旋轉(zhuǎn)的鼓樣模子38和39中。模子38和39相互對(duì)稱地配置在整體包衣設(shè)備的功能中心平面54周圍。薄膜36和37在模子38和39之間的輥隙上相互接觸。在該處，片心用包衣，兩片薄膜被封閉在一起并切下。
具體地，在薄膜36和37匯合并擠壓在一起時(shí)形成網(wǎng)狀物。薄膜自粘合在一起。在出現(xiàn)在模子38和39之間后，含包衣片心的網(wǎng)狀物在一對(duì)輾壓輥63之間通過(guò)。網(wǎng)狀物被伸展開，且包衣的片心本身分離并落入產(chǎn)品容器65中。
參考‘730專利的圖20，每個(gè)模子38和39具有許多凹口108，與其他模子中相應(yīng)的凹口相互配合。這些凹口的腔被制成接受單個(gè)片心的形狀。腔由相互閉合的肋狀物109限定，以將包衣的片心從網(wǎng)狀物上切下。在模子38，39邊緣的牙狀物115夾牢薄膜36，37。
可洗滌并干燥包衣的片心，并視需要任選地進(jìn)行進(jìn)一步的處理。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，殼通過(guò)包衣再次施用到片心上，但是用于制造殼的薄膜各自包含視覺(jué)上可區(qū)分的部分，例如條紋。薄膜通過(guò)包衣方法施加，該方法描述在提交于2002年5月15日的共同轉(zhuǎn)讓的待審美國(guó)專利申請(qǐng)10/146471，以及提交于2002年5月15日的10/146722中。一般參考其中的圖9-11，用于該包衣方法的薄膜鑄塑設(shè)備30包含鑄塑鼓34，冷卻其外表面36以至少部分地固化與之接觸的包衣材料。多室裂口擠壓機(jī)38將薄膜置于鑄塑鼓34上。擠壓機(jī)38包括將內(nèi)部44分成四個(gè)室64，66，68，70的分隔物58，60，62。室64，66，68，70可各自包含在視覺(jué)上不同的包衣材料，即不同色彩的包衣材料。每個(gè)分隔物有錐形的刃邊94，96，98以控制鑄塑鼓34上包衣材料的流動(dòng)。包衣材料從例如進(jìn)料管72，74提供到室中。裂口78位于裂口擠壓機(jī)38的底部。裂口78連通了每個(gè)室64，66，68，70。加熱裂口擠壓機(jī)以將包衣材料加熱為可流動(dòng)的狀態(tài)，所示材料的溫度范圍約為40-250℃。
參考提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖14-16，可使用具有與美國(guó)專利5,146,730和5,459,983中描述的類似的視覺(jué)上可區(qū)分部分的鑄塑薄膜一起使用的包衣設(shè)備102。具體地說(shuō)，鑄塑薄膜32，32’以連續(xù)形式移動(dòng)，通過(guò)一系列滾筒106，108，110，106’，108’，110’移向一對(duì)共同工作的旋轉(zhuǎn)模子112和112’，模子112和112’對(duì)稱安置在設(shè)備102的對(duì)稱中心平面104的兩邊。旋轉(zhuǎn)模子112和112’分別按照它們的旋轉(zhuǎn)軸AR，AR’旋轉(zhuǎn)，因此位于其間形成輥隙。旋轉(zhuǎn)模子112和112’之間的輥隙位于前述的對(duì)稱中心平面104上，有條紋薄膜32，32’經(jīng)過(guò)該處。
包衣設(shè)備102還包括片心分散裝置118，它可以容納片心10的供給并以定時(shí)形式將它們分散到輥隙中。片心分散裝置118還與對(duì)稱中心平面104對(duì)齊。片心分散裝置118使各個(gè)片心10取向和分散，使得片心10在進(jìn)入輥隙時(shí)片心10同時(shí)接觸集合條紋薄膜32，32’的接觸表面，對(duì)稱橫向平面16位于包衣設(shè)備102的對(duì)稱中心平面104上，薄膜32，32’的顏色變化92a，92a’分別位于片心10的對(duì)稱共軛平面18上。然后，薄膜32，32’對(duì)稱地環(huán)繞每個(gè)片心10的對(duì)立面延伸。
提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖15顯示在片心10進(jìn)入模子112，112’之間的輥隙和相對(duì)于每個(gè)薄膜32，32’的顏色變化92a，92b，92c，92a’，92b’，92c’的合適位置。所有的顏色變化92a，92b，92c，92a’，92b’，92c’排列在相應(yīng)片心10的對(duì)稱共軛平面16。
此外，包衣設(shè)備102宜包含寄存裝置120(提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖14示意地顯示)以保證薄膜32，32’的色彩條紋(未顯示)相互正確排列在旋轉(zhuǎn)模子112，112’之間的通道之前。寄存裝置120還保證分散片心10的位置相對(duì)于顏色變化92a，92b，92c，92a’，92b’，92c’是合適的，使得生成產(chǎn)品122上的顏色變化可相互適當(dāng)匹配每個(gè)片心10的對(duì)稱共軛平面18。
提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖16提供了鼓樣旋轉(zhuǎn)模子112，112’的放大示意透視圖。旋轉(zhuǎn)模子112，112’相互間基本相同，個(gè)有一系列凹口126，126’在外圓周表面124，124’上。每個(gè)凹口126，126’的排列使得其長(zhǎng)度130，130’平行于各自旋轉(zhuǎn)模子112，112’的旋轉(zhuǎn)軸AR，AR’。模子112上的每個(gè)凹口126與另一模子112’上的相應(yīng)凹口126’相配合。此外，凹口126，126’排列的數(shù)量應(yīng)當(dāng)分別與經(jīng)過(guò)模子112，112’之間的條紋薄膜32，32’上的條紋84，86，88，90，84’，86’，88’，90’之間的顏色變化92a，92b，92c，92a’，92b’，92c’的數(shù)量相對(duì)應(yīng)。
在經(jīng)過(guò)旋轉(zhuǎn)模子112，112’之間的條紋薄膜32，32’的定位是，例如，薄膜32的紅色條紋84，88與其他薄膜32’的紅色條紋84’，88’匹配，薄膜32，32’的黃色條紋86，90分別與86’，90’類似地相互匹配。包衣設(shè)備102的寄存裝置120可用于促進(jìn)薄膜32，32’的定位，使得每個(gè)薄膜的顏色變化的匹配和排列改善。
當(dāng)旋轉(zhuǎn)模子112，112’旋轉(zhuǎn)時(shí)，片心10被分散到模子112，112’之間的輥隙，使得它們隨著與模子112，112’的旋轉(zhuǎn)軸AR，AR’平行排列的長(zhǎng)度取向，并且每個(gè)片心10因此可在一對(duì)協(xié)同作用的凹口126，126’之間得到正確排列。旋轉(zhuǎn)模子112，112’繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，薄膜32，32’通過(guò)協(xié)同作用的凹口126，126’的凸起邊緣128，128’相互密封，因此包圍片心10形成位于片心10的對(duì)稱橫向平面16的薄膜接縫134。在包圍每個(gè)包衣片心10的薄膜接縫134處，凸起邊緣128，128’還切開粘合的薄膜32，因此從粘合的薄膜32，32’中釋出包衣的片心產(chǎn)品122。
產(chǎn)生的薄膜接縫134可包含鄰接的薄膜邊緣。還可具有薄膜接縫134，其中，一薄膜32的切割邊緣與其它薄膜32’的切割邊緣稍有重疊，其量大約等于薄膜32，32’的厚度。或者，形成薄膜接縫134，使得薄膜32，32’的切割邊緣圍繞片心10相互排列，但稍微間隔一定距離，該距離大約等于薄膜32，32’的厚度。
如果有審美要求，薄膜32，32’可排列為使得所得的產(chǎn)品122有薄膜接縫134，其中薄膜32的一種色彩條紋(例如，紅色條紋84)(或視覺(jué)上差別)與另一薄膜32’的一種色彩條紋(例如，黃色條紋90’)(或視覺(jué)上差別)緊靠或重疊，形成有“棋盤圖案”的產(chǎn)品122，即，有紅色和黃色交互的四個(gè)象限(或其他視覺(jué)上的差別)。
提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖17-19顯示可用于包衣加工的可選擇的薄膜鑄塑裝備136?？蛇x擇的薄膜鑄塑裝備136包括薄膜接受裝置，如常規(guī)的金屬鑄造帶140，它裝在用于接受在其上鑄塑成的薄膜138的兩個(gè)旋轉(zhuǎn)鼓142，144上。旋轉(zhuǎn)鼓142，144旋轉(zhuǎn)，從而使得鑄造帶140沿著箭頭J和K指示的方向移動(dòng)。加熱盤148可置于靠近鑄造帶140的位置以在其上鑄塑薄膜之前溫暖鑄造帶140。冷卻盤150可置于靠近鑄造帶140的位置以在其上鑄塑薄膜之后冷卻鑄造帶140。
可選擇的薄膜制造設(shè)備136還包括薄膜沉積裝置，如往復(fù)多室裂口擠壓機(jī)146，以半連續(xù)方式在鑄造帶138上沉積薄膜138。用以上討論的裂口擠壓機(jī)38，往復(fù)裂口擠壓機(jī)146包括內(nèi)分隔物152，154，156，形成內(nèi)室158，160，162，164以在其中容納視覺(jué)上不同的包衣材料166，168。它也提供裂口170，通過(guò)其包衣材料166，168流出室158，160，162，164并到鑄造帶140上，從而產(chǎn)生有條紋薄膜138。
往復(fù)多室裂口擠壓機(jī)146還包括供應(yīng)裝置，如進(jìn)料管道182，184，以將包衣材料166，168提供到各個(gè)室158，160，162，164中；以及流量控制裝置，如控制包衣材料166，168從室158，160，162，164的流動(dòng)的滑動(dòng)門。往復(fù)多室裂口擠壓機(jī)146的每個(gè)內(nèi)分隔物152，154，156有條紋控制裝置，如錐形刃邊，以控制包衣材料166，168的流動(dòng)，退出室158，160，162，164。上述的裂口擠壓機(jī)38與現(xiàn)在的往復(fù)裂口擠壓機(jī)146之間的明顯差異是往復(fù)裂口擠壓機(jī)146連接到常規(guī)馬達(dá)，使得它按照提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖18的箭頭M指示的方向往復(fù)運(yùn)動(dòng)。
一開始，進(jìn)料管道182，184將兩種顏色，例如分別是紅色和黃色的包衣材料166，168分別提供到往復(fù)裂口擠壓機(jī)146的交替室158，160，162，164中。在室158，160，162，164內(nèi)，包衣材料166，168變成液體并可流動(dòng)或者保持液體和可流動(dòng)性。在包衣材料166，168物理接觸鑄造帶140的表面時(shí)，冷卻盤150至少部分地固化包衣材料166，168以形成橫條紋薄膜138。
在包衣材料166，168、加熱盤148和冷卻盤150達(dá)到它們需要的溫度后，鑄造帶140的一部分198被加熱盤148加熱并隨后通過(guò)旋轉(zhuǎn)鼓142，144提高到往復(fù)裂口擠壓機(jī)146下面的位置?；瑒?dòng)門180隨后移動(dòng)到位置，打開裂口170到條紋薄膜138需要的厚度。當(dāng)旋轉(zhuǎn)鼓142，144和鑄造帶140保持靜止時(shí)，包衣材料166，168流出室158，160，162，164，沿著錐形刃邊(未顯示)，經(jīng)過(guò)裂口170并到鑄造帶140的加熱部分198上，短暫地保持包衣材料166，168在基本為液體的可流動(dòng)的狀態(tài)。
在包衣材料166，168流動(dòng)到鑄造帶140上的同時(shí)，往復(fù)裂口擠壓機(jī)146從第一部位194移動(dòng)到第二部位196，在那里它暫時(shí)中止。往復(fù)裂口擠壓機(jī)146一到達(dá)第二部位196，滑動(dòng)門180就移動(dòng)到關(guān)閉位置，從而阻斷了裂口70并暫時(shí)中止包衣材料166，168的流動(dòng)，結(jié)果形成薄膜片段200。薄膜片段200有交替的橫向紅色條紋172，176和黃色條紋174，178，以及其間的直的、一致的顏色變化186，188，190。
接著，鑄造帶140通過(guò)旋轉(zhuǎn)鼓142，144移動(dòng)，使得薄膜片段移動(dòng)，鑄造帶140的新加熱部分在往復(fù)裂口擠壓機(jī)146下面的位置。當(dāng)?shù)诙∧て卧阼T造帶140上鑄造時(shí)，第一薄膜片段200被冷卻。
在需要鑄塑隨后的薄膜片段時(shí)(往復(fù)裂口擠壓機(jī)146正處于其第二部位196，并且鑄造帶140保持靜止)，滑動(dòng)門180再次移動(dòng)到位置，打開裂口170，打開量等于條紋薄膜138需要的厚度。在包衣材料166，168流出到鑄造帶140上時(shí)，往復(fù)裂口擠壓機(jī)146從第二部位196移回到其第一部位194，在那里它再次暫時(shí)中止。在包衣材料166，168被置于鑄造帶140上時(shí)，新薄膜片段的第一邊緣與第一薄膜部分200的第二邊緣204接觸并粘合。在往復(fù)裂口擠壓機(jī)146回到其第一部位194后，滑動(dòng)門180再次移動(dòng)到關(guān)閉位置，從而阻斷裂口70并暫時(shí)中止包衣材料166，168的流動(dòng)，結(jié)果產(chǎn)生了與第一薄膜片段200粘合的新薄膜片段。
前述的加工過(guò)程被持續(xù)重復(fù)，形成半連續(xù)的薄膜鑄塑過(guò)程，產(chǎn)生橫條紋薄膜138的連續(xù)帶。橫條紋薄膜138被刮刀或其他裝置從鑄造帶140持續(xù)移動(dòng)并隨后被加到旋轉(zhuǎn)模內(nèi)包衣設(shè)備102按上述方法用于包衣片心10。但是，由于可選擇的薄膜鑄塑設(shè)備136產(chǎn)生有橫向條紋的薄膜138，旋轉(zhuǎn)模子208，208’有凹口210，210’，凹口210，210’的取向使得它們的長(zhǎng)度與它們各自的旋轉(zhuǎn)模子的旋轉(zhuǎn)軸垂直排列。此外，此處使用的片心配發(fā)裝置定位和分散每個(gè)片心10的末端首先到模子208，208’之間的輥隙，即，在片心10進(jìn)入輥隙時(shí)，使得每個(gè)囊片10的末端12，14中的一個(gè)同時(shí)接觸集中薄膜138，138’。
提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖22-30涉及在制備有視覺(jué)上不同部分的薄膜的可選擇的包衣設(shè)備，該設(shè)備包括上述的可選擇的薄膜鑄塑設(shè)備136。橫向條紋薄膜沿著片心被加到可選擇的包衣設(shè)備中生產(chǎn)雙色產(chǎn)品，該橫向條紋薄膜每個(gè)有只部分包圍片心的薄膜接縫，且該薄膜位于與產(chǎn)品的顏色變化的參考面不同的參考面上。
可選擇的包衣設(shè)備包括傳送系統(tǒng)220，該傳送系統(tǒng)包含一系列水平方向的滾筒222和幾對(duì)滾筒224，226，228以支持和傳送橫向條薄膜138。片心分散裝置230位于傳送傳送系統(tǒng)220和薄膜138上以顏色變化186，188，190需要的方向分散片心10到薄膜138上。片心分散裝置230包括板條進(jìn)料器234，236，它按正確定位到薄膜138上的要求定位片心。片心分散裝置230進(jìn)一步包含片心定位板條238和位于定位板條238上的片心活塞240。
片心10從料斗中232中進(jìn)料，通過(guò)板條進(jìn)料器234，236進(jìn)料到定位板條238上。片心10’，10”，10的排列是平直的，末端12對(duì)末端14，因此每個(gè)片心與其后面的片心以基本連續(xù)的形式沿著定位板條238移動(dòng)。當(dāng)片心10’被推動(dòng)超過(guò)支撐導(dǎo)軌248，250并因此不再得到支撐時(shí)，當(dāng)薄膜138的顏色變化186的位置位于片心10’的對(duì)稱共軛平面18’上時(shí)，寄存裝置242發(fā)信號(hào)給馬達(dá)，馬達(dá)啟動(dòng)活塞240上上下下運(yùn)動(dòng)直至片心10’接觸并停留在薄膜138上。當(dāng)活塞240到達(dá)其最高的位置，它暫時(shí)停止直至下一個(gè)片心10”移動(dòng)超過(guò)包含在定位板條238內(nèi)的支持導(dǎo)軌248，250。只要片心10被進(jìn)料并通過(guò)定位板條238移動(dòng)前述的過(guò)程就反復(fù)持續(xù)進(jìn)行。
傳送系統(tǒng)220的開始部分，即，在可選擇薄膜鑄塑設(shè)備136和片心定位板條238對(duì)面上的短間距之間定位的部分，包含水平方向滾筒222。薄膜138被水平方向滾筒222沿著開始部分移動(dòng)。傳送系統(tǒng)220的其余部位，位于經(jīng)過(guò)定位板條238的短間距和旋轉(zhuǎn)模子260，262之間，包含幾對(duì)滾筒224，226，228。如提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖26的圖解顯示，連續(xù)幾對(duì)滾筒224，226，228的單獨(dú)滾筒從水平平面逐漸并連續(xù)向上轉(zhuǎn)動(dòng)，每個(gè)連續(xù)對(duì)滾筒224，226，228從靠近定位板條238開始增加約10度。相應(yīng)地，隨著薄膜138接近旋轉(zhuǎn)模子260，262，薄膜138在片心10附近縱向折疊。
旋轉(zhuǎn)模子260，262旋轉(zhuǎn)并相互合作形成其間的輥隙，在其中加入片心10與薄膜138。同樣地，模子260，262中每一個(gè)有凹口282，284，在每個(gè)模子260，262表面上圓周地排列。凹口282，284中每個(gè)都有用于沿片心10附近封閉和切割粘合的薄膜138的高起的邊緣，從而包衣片心10。但是旋轉(zhuǎn)模子260，262被取向使得它們?cè)谒狡矫嬷行D(zhuǎn)，而不是以前討論的旋轉(zhuǎn)模子112，112’，208，208’在垂直平面中旋轉(zhuǎn)。而且，當(dāng)片心10被加入輥隙中，薄膜138被折疊并在片心附近部分粘合。而且，部分包衣的片心被連續(xù)進(jìn)料，即，一個(gè)接一個(gè)加到模子260，262之間的輥隙中。
殼也可用真空形成裝置施加到片心上。提交于2002年5月15日的共同轉(zhuǎn)讓的待審美國(guó)專利申請(qǐng)專利申請(qǐng)10/146471和10/146722公開了該設(shè)備。
參考提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖31-44，真空形成裝置292包括第一多數(shù)單獨(dú)多孔壓板294，第一傳送系統(tǒng)296和第二傳送傳送系統(tǒng)298。第一和第二傳送系統(tǒng)296，298被相互系列排列，從而形成多孔壓板294以半連續(xù)形式移動(dòng)的單個(gè)通道。當(dāng)沿著設(shè)備移動(dòng)時(shí)，第一和第二傳送系統(tǒng)296，298備有常規(guī)真空來(lái)源將真空施加到每個(gè)多孔壓板294。
真空形成裝置292進(jìn)一步包含第二多數(shù)單獨(dú)多孔壓板304和沿著第二通道移動(dòng)多孔壓板294的第三傳送系統(tǒng)306，見圖31箭頭GG所示。第三傳送系統(tǒng)306位于第一和第二傳送系統(tǒng)296，298之間。
旋轉(zhuǎn)機(jī)械裝置308也位于第一和第二傳送系統(tǒng)296，298之間。旋轉(zhuǎn)機(jī)械裝置308同時(shí)容納兩個(gè)在一起的壓板，即，一個(gè)壓板294和相應(yīng)的壓板304，它們一起旋轉(zhuǎn)，使得開始在頂部的壓板304被顛倒并置于底部上。
每個(gè)多孔壓板294，304至少分別有一個(gè)凹口210，312，其大小和形狀適合暫時(shí)但貼合地在其中接受待包衣的片心。
使用有橫向和縱向條紋薄膜的壓板的不同組合以許多不同的方式獲得具有色彩變換的包衣產(chǎn)品是可能的。但是，在一個(gè)特殊真空形成設(shè)備中，所有壓板294，304的凹口310，312的方向必須是縱向的，或者，所有壓板294，304中的凹口310，312的方向必須是橫向的(或以其它方式與薄膜上條紋的取向?qū)R)。
真空形成裝置292還包含有薄膜342置于其上的第一對(duì)滾筒338，340。第一對(duì)滾筒338，340鄰近第一傳送系統(tǒng)296，使得第一薄膜342懸于第一多數(shù)多孔壓板294上。有薄膜348置于其上的第二對(duì)滾筒344，346位置接近第二傳送系統(tǒng)298，使得第二薄膜348也懸于第一多數(shù)多孔壓板294上。
真空形成裝置292還包含位于接近第一傳送系統(tǒng)296的第一寄存裝置350，以正確地安置相對(duì)于多孔壓板294的凹口310內(nèi)的片心10的第一薄膜342。第二寄存裝置352位于接近第二傳送系統(tǒng)298，以正確地安置相對(duì)于另一個(gè)多孔壓板294的凹口310內(nèi)的部分包衣片心10的第二薄膜348。
真空形成裝置292還包含位于接近第一傳送系統(tǒng)296和以往復(fù)形式運(yùn)動(dòng)的第一環(huán)形壓制機(jī)354和第一薄膜切割機(jī)356。另外，第二環(huán)形壓制機(jī)358和第二薄膜切割機(jī)360的位置接近第二傳送系統(tǒng)298。第一和第二環(huán)形壓制機(jī)354，358中的每個(gè)都有開放構(gòu)型，如從上面看是O形或橢圓形，使得通過(guò)其中分別形成通道362，364。環(huán)形壓制機(jī)354，358中每一個(gè)還分別有接觸邊緣366，368，安裝用來(lái)分別接觸第一和第二薄膜342，348而不破壞它們。各環(huán)形壓制機(jī)354，358被定尺寸和定形，這樣接觸邊緣366，368限定其中的片心10。
第一和第二薄膜切割機(jī)356，360各自分別具有凹口370，372，其大小和形狀適合在其中接受已經(jīng)有薄膜包衣施加于其上的部分包衣片心10的一部分。第一薄膜切割機(jī)356取向以面對(duì)位于其下的多孔壓板294，而第二薄膜切割機(jī)360取向以面對(duì)位于其下的多孔壓板304。第一和第二薄膜切割機(jī)356，360也往復(fù)運(yùn)動(dòng)。
第一薄膜342安裝于第一對(duì)滾筒338，340上并在其間延伸，使得第一薄膜342位于在一邊的第一傳送系統(tǒng)296與第一多數(shù)多孔壓板294之間，以及在另一邊的第一環(huán)形壓制機(jī)354與第一薄膜切割機(jī)356之間。類似地，第二薄膜被安裝第二對(duì)滾筒344，346上并在之間延伸，使得第二薄膜348位于在一邊的第二傳送系統(tǒng)298與第一多數(shù)多孔壓板294之間，以及在另一邊的第二環(huán)形壓制機(jī)360和第二薄膜切割機(jī)362之間。
一開始，第一、第二和第三傳送系統(tǒng)296，298，306開始運(yùn)動(dòng)，從而使多孔壓板294，304按提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖31的箭頭EE，F(xiàn)F，GG分別指示的方向運(yùn)動(dòng)。第一傳送系統(tǒng)296使多孔壓板294運(yùn)動(dòng)到直接在第一站378之前的位置。片心10被置于該多孔壓板294的凹口310中并通過(guò)上文所述的真空穩(wěn)固容納在凹口310中，該真空通過(guò)第一真空來(lái)源300持續(xù)施加到多孔壓板294和傳送系統(tǒng)298上的所有其他多孔壓板。
隨后壓板294被第一傳送系統(tǒng)296移動(dòng)到第一站378。當(dāng)?shù)谝患拇嫜b置350確定片心10已正確安置時(shí)，壓板294的運(yùn)動(dòng)暫時(shí)中止。當(dāng)壓板294暫時(shí)靜止時(shí)，經(jīng)過(guò)第一環(huán)形壓制機(jī)354吹來(lái)熱空氣，從而軟化第一薄膜342到可成形狀態(tài)。第一環(huán)形壓制機(jī)354隨后移動(dòng)，使得第一環(huán)形壓制機(jī)354的接觸邊緣366在壓板294的工作表面上壓迫第一薄膜342并與片心10的上半部分接觸。
通過(guò)上文所述的真空，加熱的第一薄膜同時(shí)被拉到片心10上并因此制成符合片心10的上半部分的形狀。此后，第一環(huán)形壓制機(jī)354縮回，壓板294移動(dòng)到第二站380，在那里它暫時(shí)停止。當(dāng)壓板294和片心10暫時(shí)靜止，冷空氣吹到第一薄膜342與片心10上，因此冷卻并模制與片心10的上半部分符合的第一薄膜342。
參考提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖36-44，第一薄膜342在片心10上通過(guò)冷卻并模制足夠時(shí)間后，壓板294和部分包衣的片心10被第一傳送系統(tǒng)296按照預(yù)定的距離移動(dòng)到真空形成裝置292的第三站382，并在那里暫時(shí)中止使得部分包衣片心10與凹口370和第一薄膜切割機(jī)356的切割邊緣374排列。第一薄膜切割機(jī)356被移動(dòng)直至部分包衣片心10被貼合接受到凹口370內(nèi)，錐形切割邊緣374接觸并緊貼著部分包衣片心10的周長(zhǎng)切割第一薄膜342。隨后第一薄膜切割機(jī)356從壓板294移開。
壓板294和部分地包衣的片心10隨后被移到真空形成裝置292的第四(或旋轉(zhuǎn))站384并再次暫時(shí)中止，于是部分包衣片心10如下文所述被轉(zhuǎn)移到一個(gè)壓板304。第三傳送系統(tǒng)306移動(dòng)一個(gè)壓板304到旋轉(zhuǎn)站384位置中，使得它相對(duì)于在其上攜帶部分包衣片心10的壓板294是顛倒位置。在壓板294按預(yù)定的距離移動(dòng)后，使得部分包衣片心10與顛倒的壓板304的凹口排列，第一傳送系統(tǒng)296容納壓板294，部分包衣片心10在旋轉(zhuǎn)站384暫時(shí)靜止。隨后壓板304向部分包衣片心10移動(dòng)直至部分包衣片心10被容納在壓板294，304的凹口310，312內(nèi)(如提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖31和40所示)。施加于多孔壓板294的真空被中斷，壓板294，304與其間的部分包衣片心10旋轉(zhuǎn)，其中容納片心10的壓板294被顛倒，壓板304移動(dòng)到右側(cè)朝上的位置。顛倒的壓板294現(xiàn)在從右側(cè)朝上的壓板304移開，使一個(gè)壓板304沿著提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖31的箭頭GG所示的途徑移動(dòng)。接著右側(cè)朝上的壓板304移動(dòng)到第二傳送系統(tǒng)298上，使一個(gè)壓板294沿著提交于2002年5月15目的專利申請(qǐng)10/146471的圖31的箭頭EE，F(xiàn)F所示的途徑移動(dòng)。接著，施加真空到部分包衣片心10，從而在壓板294的凹口310內(nèi)容納部分包衣片心10，壓板294現(xiàn)在第二傳送系統(tǒng)298上移動(dòng)，使得部分包衣的片心10的未覆蓋部分暴露。
壓板294和部分包衣片心10被第二傳送系統(tǒng)298移動(dòng)到真空形成裝置292的第五站386。當(dāng)?shù)诙拇嫜b置352確定部分包衣片心10相對(duì)于第二薄膜248正確定位時(shí)，壓板294的運(yùn)動(dòng)暫時(shí)中止。當(dāng)壓板294暫時(shí)靜止時(shí)，熱空氣通過(guò)第二環(huán)狀壓制機(jī)358吹入以軟化第二薄膜348到可成形狀態(tài)。隨后第二環(huán)狀壓制機(jī)358移動(dòng)使得第二環(huán)狀壓制機(jī)358的接觸邊緣368在壓板294的工作表面314上接觸和壓迫第二薄膜348并與部分包衣片心10的未覆蓋部分接觸。
通過(guò)第二真空來(lái)源302提供的真空，加熱的第二薄膜248隨后被拉到片心10上，因此第二薄膜248與片心10的未覆蓋部分。此后，第二環(huán)形壓制機(jī)358縮回，通過(guò)真空將包衣片心10容納在凹口310中的壓板294移動(dòng)到第六站388，并在那里暫時(shí)停止。應(yīng)當(dāng)注意，如提交于2002年5月15日的專利申請(qǐng)10/146471的圖42所示，第二薄膜348與已經(jīng)應(yīng)用在片心10上的第一薄漠342的切割邊緣部分重疊。當(dāng)壓板294和片心10暫時(shí)靜止時(shí)，冷空氣吹到第二薄膜248和片心10上，從而使第二薄膜348冷卻并使之與片心10模制一致。
在第二薄膜348在片心10上冷卻并模制足夠時(shí)間后，壓板294和包衣片心10被第二傳送系統(tǒng)298按預(yù)定的距離移動(dòng)到真空形成裝置292的第七站390并在那里暫時(shí)中止，使得包衣片心10與凹口372和第二薄膜切割機(jī)360的切割邊緣376排列。第二薄膜切割機(jī)360被移動(dòng)直至包衣片心10被貼身接受到凹口372內(nèi)，切割邊緣376接觸并緊貼著包衣片心的周長(zhǎng)切割第二薄膜248。隨后第二薄膜切割機(jī)360從壓板294移開。
壓板294和完全包衣片心10被第二傳送系統(tǒng)298從第七站390移出。在壓板294和包衣片心10經(jīng)過(guò)第七站390后，施加到壓板294的真空被中止，從而從凹口310中釋出包衣產(chǎn)品404。
或者，可使用具有被能夠清楚地切割第一和第二薄膜342，348的高起切割邊緣限定的凹口壓板?；蛘撸媸紫劝涯移?0置于第一壓板294的凹口310中的方法，可將第一薄膜342置于第一壓板上，隨后使暖空氣吹到第一薄膜342上使其軟化成可成形的狀態(tài)。隨后，可經(jīng)過(guò)壓板施加真空以將第一薄膜342拉到凹口并使之相符。此后，片心10可被置于凹口310中，冷空氣吹到壓板294、第一薄膜342和片心上，使第一薄膜342與片心10模制一致。隨后第二薄膜348可被置于壓板上，在片心10之上，暖空氣吹到第二薄膜上使其軟化成可成形的狀態(tài)。另一個(gè)壓板然后移動(dòng)與第二薄膜348接觸，用第二薄膜348緊壓住片心10和第一壓板294，使第二薄膜348與片心的輪廓相符。隨后冷空氣吹到第二薄膜348上，從而在囊片10上模制第二薄膜348。最后，凹口的高起的切割邊緣可切割第一和第二薄膜342，348，從而釋出包衣產(chǎn)品。
應(yīng)注意的是，熱冷空氣的溫度范圍，以及真空壓力范圍是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知的。
在殼是通過(guò)噴霧、緊張、包衣、或模制施加到片心上的實(shí)施方式中，殼以可流動(dòng)的材料形式施加到片心較佳。可流動(dòng)的材料可包括溶解、分散、或融化成分，任選地，在加工過(guò)程中可例如通過(guò)干燥任選地除去溶劑或液體載體成分。不管使用何種方法，最終的殼，和相應(yīng)地制備殼的可流動(dòng)的材料，包含成膜劑較佳。任選地，本發(fā)明的殼和易溶殼部分可進(jìn)一步包含本領(lǐng)域已知的一種或多種增稠劑，以及各種輔助劑和/或賦形劑。
本領(lǐng)域已知的任何成膜劑適合用于可流動(dòng)的材料。合適的成膜劑的例子包括，但不限于，薄膜形成水溶性聚合物、薄膜形成蛋白質(zhì)、薄膜形成不溶水聚合物、以及薄膜形成pH依賴性聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，成膜劑可選自醋酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物類型B、蟲膠、羥丙甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、以及它們的混合物。
合適的薄膜形成水溶性聚合物包括水溶性乙烯基聚合物如聚乙烯醇(PVA)；水溶性聚碳水化合物如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉糖、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)凝凝膠淀粉、和薄膜形成改性淀粉；水膨脹性纖維素衍生物如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙甲基纖維素(HMEC)、羥丁甲基纖維素(HBMC)、羥乙乙基纖維素(HEEC)、羥乙羥丙甲基纖維素(HEMPMC)；水溶性共聚物如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物；以及它們的衍生物和混合物。
合適的薄膜形成蛋白質(zhì)可以是天然或化學(xué)改性的，包括明膠、肌原纖維蛋白質(zhì)、可凝固蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離物、乳清蛋白、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、玉米醇溶蛋白，以及它們的聚合物、衍生物和混合物。
合適的薄膜水不溶性聚合物包括，例如乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸鹽、聚己酸內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸鹽、甲基丙烯酸鹽、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物及混合物。
合適的薄膜形成pH依賴性聚合物包括腸纖維素衍生物，如鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素，天然樹脂，如蟲膠和玉米醇溶蛋白，腸醋酸衍生物，如鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙醛乙酸二甲基纖維素，以及腸丙烯酸衍生物，如聚甲基丙烯酸基聚合物如Rohm Pharma GmbH以商品名EUDRAGIT S出售的(甲基丙烯酸，甲基甲基丙烯酸酯)1∶2，以及Rohm Pharma Gmbh以商品名EUDRAGIT L出售的聚(甲基丙烯酸；甲基丙烯酸酯)1∶1等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物及混合物。
一種用作熱塑性薄膜形成水溶性聚合物的合適的羥丙甲基纖維素化合物是“HPMC2910”，其纖維素醚的置換度約1.9，羥丙基的摩爾置換度為0.23，以化合物的總重量計(jì)，該化合物含有約29-30％的甲氧基和約7-12％的羥丙基。HPMC2910由Dow Chemical公司提供，其商品名為METHOCEL E。METHOCEL E 5是適用于本發(fā)明的HPMC2910的一個(gè)級(jí)別，在20℃，2％的水溶液中用Ubbelohde粘度計(jì)確定其粘度約4-6cps(4-6毫帕斯卡/秒)。類似地，METHOCEL E 6，適用于本發(fā)明的HPMC2910的另一個(gè)級(jí)別，在20℃，2％的水溶液中用Ubbelohde粘度計(jì)確定其粘度約5-7cps(5-7毫帕斯卡/秒)。METHOCELE 15，適用于本發(fā)明的HPMC2910的另一個(gè)級(jí)別，在20℃，2％的水溶液中用Ubbelohde粘度計(jì)確定其粘度約15000cps(15毫帕斯卡/秒)。本文中使用的“置換度”指附在脫水葡萄糖環(huán)上的置換基團(tuán)的平均數(shù)目，而“羥丙基摩爾置換度”指每摩爾脫水葡萄糖羥丙基的摩爾數(shù)。
一種合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物是BASF公司出售的商品名為KOLLICOATIR的產(chǎn)品。
本文中使用的“改性淀粉”包括為改進(jìn)穩(wěn)定性或優(yōu)化性能而交聯(lián)，化學(xué)改性的淀粉，或?yàn)楦倪M(jìn)溶解度特性或優(yōu)化性能而物理改性的淀粉?；瘜W(xué)改性淀粉的例子是本領(lǐng)域熟知的和通常包括被化學(xué)處理用酯或醚基團(tuán)替代一些羥基的淀粉。本文中使用的交聯(lián)可在相鄰淀粉分子的兩個(gè)羥基基團(tuán)是化學(xué)連結(jié)的改性淀粉中發(fā)生。本文中使用的“預(yù)凝凝膠淀粉”或“速溶淀粉”指已經(jīng)預(yù)先濕化，隨后干燥以增加冷水溶解度的改性淀粉。合適的改性淀粉可以從許多供應(yīng)商購(gòu)得，例如，A.E.StaleyManufacturing公司以及National Starch & Chemical公司。一種合適的改性淀粉包括預(yù)凝凝膠的蠟狀玉米衍生淀粉，該淀粉由National Starch & Chemical公司以商品名PURITY GUM和FILMSET出售，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。上述蠟狀玉米淀粉通常包含，以該淀粉總重量計(jì)，約0-18％的直鏈淀粉和約100-82％的支鏈淀粉。
其他合適的薄膜形成改性淀粉包括羥丙酸化淀粉，其中淀粉的一些羥基已與羥丙基醚化，通常通過(guò)氧化丙烯物處理。具有薄膜形成特性的合適的羥丙基淀粉的一個(gè)例子是Grain Processing公司以商品名PURE-COTE B790提供的產(chǎn)品。
用作成膜劑的合適木薯糊精包括National Starch & Chemical公司以商品名CRYSTAL GUM或K-4484提供的材料，及其衍生物如衍生自木薯淀粉的改性食物淀粉，該淀粉由National Starch & Chemical公司以商品名PURITY GUM 40提供，及其共聚物和混合物。
本領(lǐng)域中熟知的任何增稠劑可用于本發(fā)明的可流動(dòng)的材料。該增稠劑的例子包括但不限于水膠體(本文中也指膠凝合物)、粘土、膠凝淀粉、可結(jié)晶碳水化合物，以及它們的衍生物、共聚物及混合物。
合適的水膠體(本文中也指膠凝聚合物)的例子如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、角叉膠、他拉膠、阿拉伯膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、果膠、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、殼多糖、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖。合適的粘土的例子包括綠土如斑脫土、高嶺土和laponite；三硅酸鎂、硅酸鋁鎂等，以及它們的衍生物及混合物。合適的膠凝淀粉的例子包括酸水解淀粉，以及它們的衍生物及混合物。另外合適的增稠水膠體包括低濕度聚合物溶液如明膠和其他水狀膠體的混合物，該混合物的水含量高達(dá)約30％，如用于制造“gummi”糖膏劑形式一樣。
其它合適的增稠劑包括可結(jié)晶碳水化合物等，以及它們的衍生物和混合物。合適的可結(jié)晶碳水化合物包括單糖和寡糖。在單糖中，例如己醛糖，如阿洛糖、阿卓己糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖和己酮糖的D和L異構(gòu)體，例如果糖、山梨糖及它們的氫化類似物的D和L異構(gòu)體，較佳的是例如葡萄糖醇(山梨糖醇)和甘露糖醇。在寡糖中，1，2-二糖蔗糖和海藻糖，1，4-二糖麥芽糖，乳糖和纖維二糖，以及1，6-二糖龍膽二糖和蜜二糖，較佳的是三糖蜜三糖及稱為異麥芽酮糖的蔗糖異構(gòu)化形式及其氫化類似物異麥芽。還原二糖(如麥芽糖和乳糖)的其他氫化形式，如麥芽糖醇和乳糖醇也是優(yōu)選的。另外，戊醛糖的氫化形式如D和L片心糖、阿拉伯糖、木糖和來(lái)蘇糖，以及丁醛糖的氫化形式如D和L赤蘚糖和蘇糖是優(yōu)選的，并分別以木糖醇和赤蘚糖醇作為例子。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，可流動(dòng)的材料包含明膠作為膠凝聚合物。明膠是一種天然的熱膠凝聚合物。它是通?？扇苡跍厮陌椎鞍最愌苌鞍椎臒o(wú)色無(wú)味混合物。通常使用的明膠有兩種類型A型和B型。A型明膠是酸處理原料的衍生物。B型明膠是堿處理原料的衍生物。明膠的水分含量、Bloom強(qiáng)度、成分和原始明膠加工條件決定了它在液體和固體之間的轉(zhuǎn)換溫度。Bloom是明膠凝膠體強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，它與分子量有粗略的關(guān)系。Bloom被定義為以克為重量單位的，用來(lái)計(jì)量在保持10℃達(dá)17小時(shí)的6.67％明膠凝膠體中移動(dòng)直徑為半英寸的塑料活塞4毫米所需的力。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，可流動(dòng)的材料是包含20％的275Bloom豬皮明膠，20％的250Bloom骨明膠，以及大約60％的水。
合適的黃原膠包括由C.P.Kelco公司以商品名KELTROL 1000，XANTROL 180，或K9B310提供的材料。
合適的粘土包括綠土如斑脫土、高嶺土和laponite；三硅酸鎂、硅酸鋁鎂等，以及它們的衍生物及混合物。
本文中使用的“酸水解淀粉”是通過(guò)稀釋酸在低于淀粉膠凝作用點(diǎn)的溫度處理淀粉懸液產(chǎn)生的一類改性淀粉。在酸水解中，淀粉的顆粒形式維持在淀粉懸液中，一旦達(dá)到需要的水解程度，水解反應(yīng)通過(guò)中和、過(guò)濾和干燥來(lái)終止。結(jié)果，淀粉聚合物的平均分子大小下降。酸水解淀粉(也稱為“稀蒸煮淀粉”)與相同的天然淀粉相比傾向于有更低熱粘度和冷卻時(shí)更傾向于凝膠。
本文中使用的“膠凝淀粉”包括與水組合并加熱到足以形成溶液的溫度，從而在冷卻到低于淀粉膠凝作用點(diǎn)的溫度時(shí)形成凝膠。膠凝淀粉的例子包括，但不限于酸水解淀粉如Grain Processing公司以商品名PURE-SET B950提供的產(chǎn)品；雙淀粉磷酸羥丙酯如Grain Processing公司以商品名PURE-GEL B990提供的產(chǎn)品，以及它們的混合物。
合適的低熔疏水性材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪的例子包括氫化的植物油例如可可奶油、氫化的棕櫚仁油、氫化的棉籽油、氫化的向日葵油和氫化的大豆油、游離脂肪酸、以及它們的鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、單甘油酯、雙甘油酯、三甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932，十二烷酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂膦酸。合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、蠟大戟蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂肪混合物如巧克力等。
合適的非結(jié)晶碳水化合物包括非結(jié)晶糖如多聚右旋糖和淀粉水解產(chǎn)物，如葡萄糖糖漿、玉米糖漿和高果糖玉米糖漿；以及非結(jié)晶糖醇如麥芽糖醇糖漿。
任選地用作可流動(dòng)的材料的成分的合適的溶劑包括水，極性有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等，以及非極性有機(jī)溶劑如二氯甲烷等，以及它們的混合物。
用于噴霧、浸漬、涂糖衣或模制制備殼的可流動(dòng)的材料任選地包括輔助劑或賦形劑，可占可流動(dòng)的材料的高達(dá)約30重量％。合適的輔助劑或賦形劑的例子包括增塑劑、防粘劑、保濕劑、表面活性劑、消泡劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、遮光劑等。用于通過(guò)模制制造片心、殼和它們的部分的合適的增塑劑包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油、菜油、橄欖油和芝麻油；表面活性劑如聚山梨酸酯，十二烷醇硫酸鈉和丁二酸二辛基磺酸鈉；甘油單醋酸鹽；甘油二醋酸鹽；甘油三醋酸鹽；天然膠；三乙酰甘油酯；檸檬酸乙酰三丁酯；二乙基草酸鹽；二乙基蘋果酸鹽；二乙基延胡索酸鹽；二乙基丙二酸鹽；二辛基鄰苯二甲酸；二丁基琥珀酸鹽；甘油三丁酸鹽；氫化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯等，和/或它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，增塑劑是檸檬酸三乙酯。在某些實(shí)施方式中，殼基本上沒(méi)有增塑劑，即包含小于約1％，例如少于約0.01％的增塑劑。
開口可以任何形式在殼中制備。在包衣中制造開口和孔的許多方法是藥學(xué)和其他領(lǐng)域所知的，其中任何方法都可以使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白，制造開口的不同方法可以與制造劑型和/或應(yīng)用到殼上的不同方法結(jié)合使用。制造開口的方法也取決于殼的性質(zhì)和組合物，如果有的話還有外層包衣的情況。開口可以在本發(fā)明的加工步驟中的任何幾個(gè)不同步驟在殼中形成，部分取決于將殼施加到片心上的步驟。對(duì)于殼通過(guò)涂糖衣施加到片心上的實(shí)施方式，開口可以在鑄塑薄膜形成期間形成，在鑄塑薄膜形成后但在薄膜施加到片心之前，在薄膜施加到片心期間，或在薄膜施加到片心后。對(duì)于通過(guò)浸漬、轉(zhuǎn)移、噴霧、或模制將殼施加到片心的實(shí)施方式，開口可在殼施加到片心期間，或在殼施加到片心后在殼材料中形成。
例如，對(duì)殼的侵蝕、融化、或蒸發(fā)的消融方法使用通過(guò)水噴射侵蝕、噴砂處理、研磨、電弧蒸發(fā)、介電擊穿、離子束濺射、超聲波研磨加工、空蝕流體噴射、或激光蒸發(fā)來(lái)制備開口。機(jī)械加工如在浸漬，或真空移除后的沖壓、穿孔、切割、刺戳、鉆孔、掩蔽可被用于制備開口。化學(xué)方法，如酸反應(yīng)、堿反應(yīng)、溶劑清洗、具掩蔽酸蝕刻、具掩蔽光蝕刻、各向異性濕化學(xué)蝕刻、各向同性濕化學(xué)蝕刻、疏水作用而使非濕化材料的點(diǎn)印在例如滾筒上，或發(fā)熱遮蓋效應(yīng)可用于制備開口。涉及熱應(yīng)用的方法，如用熱熨斗、激光加工、電弧蒸發(fā)、超聲波融化或氣蝕、微波加熱來(lái)融化，高能量方法如等離子方法，紅外線選擇性聚合物處理，或用含鐵添加劑感應(yīng)加熱可用于制備開口。最后，添加方法如著色、浸漬、溶劑清洗，用機(jī)織材料、線和帶包衣片心，用掩蔽材料噴霧包衣并通過(guò)溶劑或疏水不相容性移除掩蔽材料，通過(guò)掩蔽片噴霧，在殼中使用材料帶，或組合線或網(wǎng)或墊也可用于形成開口。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，殼通過(guò)如上文所述的熱循環(huán)或零循環(huán)模制施加到片心上，開口通過(guò)至少一個(gè)模子組件的內(nèi)表面上的一個(gè)或多個(gè)突起來(lái)形成。每個(gè)突起，按需要形狀和大小調(diào)整，掩蔽了下面片心的小位置，在突起的部位在殼中留下了開口。模子組件可包含許多突起在殼中形成許多相應(yīng)的開口。突起可位于只有一個(gè)模子組件的內(nèi)表面，即上模子組件，或只位于一個(gè)部分內(nèi)，即按需要位于一個(gè)模子組件的內(nèi)表面的一個(gè)象限?；蛘咴跉ぶ型黄鹂砂才判纬蓤D案、符號(hào)、詞語(yǔ)等。參見圖17a和17b在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，使用如美國(guó)專利5,146,730和5,459,983所述的視覺(jué)上同質(zhì)的薄膜，或提交于2002年5月15日的共同轉(zhuǎn)讓的待審美國(guó)專利申請(qǐng)10/146471和10/146722所述的具有視覺(jué)上不同部分的薄膜，通過(guò)包衣把殼施加到片心。在每種情況中，用于包衣步驟的鑄塑薄膜在包衣過(guò)程前、期間或以后被穿孔。
在一個(gè)實(shí)施方式中，殼通過(guò)包衣施加到片心，開口的形成可在通過(guò)使用合適形狀或質(zhì)地的鑄型表面，如冷凍薄膜形成卷筒(提交于2002年5月15日的美國(guó)專利申請(qǐng)10/146471中的鑄型鼓34的外表面36)，把開口鑄造到殼中的機(jī)械方法的鑄塑薄膜形成期間。合適的質(zhì)地包括突起足夠高的表面使倒入的薄膜不能封住突起，因此在冷卻的薄膜中留下開口。圖7顯示了有在薄膜中產(chǎn)生空隙、裂縫或開口區(qū)域的合適質(zhì)地的表面1020的形成滾筒1010。該薄膜到達(dá)染色滾筒時(shí)已經(jīng)包含開口。
在第二個(gè)實(shí)施方式中，其中殼通過(guò)包衣施加到片心，開口可在薄膜形成后，和薄膜施加用到片心之前在鑄型薄膜中機(jī)械刺戳或沖壓。例如，圖8和9顯示位于形成滾筒1010和染色滾筒1040之間的穿孔設(shè)備1030。該穿孔設(shè)備將開口刺戳或沖壓入形成的薄膜中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用真空形成方法通過(guò)包衣施加到片心，薄膜在真空形成板(即，如提交于2002年5月15日的美國(guó)專利申請(qǐng)10/146471所述的許多多孔壓板294)上以在凹口中安置片心的孔穴形狀真空形成，隨后開口在插入片心以前形成。在一個(gè)特定實(shí)施方式中，有凹口的成形薄膜從形成板(即，許多多孔壓板294)上移除，并運(yùn)行到穿孔設(shè)備。在另一個(gè)實(shí)施方式中，有凹口的成形薄膜與形成板(即，許多多孔壓板294)保持接觸，在片心插入以前通過(guò)合適的消融方法在其中形成開口。本申請(qǐng)中一種特別合適的消融方法使用激光“燃燒”在形成的薄膜上按需要的形狀、大小和圖案形成開口。
圖10示出了另一個(gè)具體的實(shí)施方式，其中，開口在殼通過(guò)包衣形式施加到片心之前在殼中形成。該方法使用膠囊殼(包含明膠、淀粉、纖維素醚，或其他本領(lǐng)域已知和本文描述的材料)來(lái)包衣劑型的片心。膠囊殼是通過(guò)把鋼針在本領(lǐng)域已知的液體形式的殼材料溶液中浸漬后以兩部分1210形成的。隨后殼材料在鋼針上固化。在固化的膠囊殼從形成鋼針上移除之前，合適的方法，例如激光，被用于在膠囊殼上按照需要的大小、形狀和圖案燃燒開口。隨后片心1220用本領(lǐng)域已知的方法包衣膠囊殼1210，如美國(guó)專利5,415,868、6,126,767、5,464,631、5,460,824、5,317,849、5,511,361、5,609,010、5,795,588和6,080,426，以及PCT申請(qǐng)WO 97/37629所述的在壓制片劑上冷縮配合各半膠囊殼，以產(chǎn)生本發(fā)明的劑型1230。
在第三個(gè)實(shí)施方式中，開口可在殼施加到片心期間形成。在該實(shí)施方式中，殼可通過(guò)任何合適的方法施加到片心，如包衣、浸漬、轉(zhuǎn)移、噴霧或模制。
例如，在殼通過(guò)包衣施加到片心上的實(shí)施方式中，旋轉(zhuǎn)模子1040的表面有在片心被鑄型薄膜包衣時(shí)通過(guò)穿孔、刺戳或沖壓可產(chǎn)生空隙、裂縫或開口區(qū)域的合適質(zhì)地。
圖11顯示通過(guò)浸漬方法把殼施加到片心的期間在殼中形成開口的方法的另一個(gè)例子。在該方法中，在浸漬期間片心被容器1310容納，容器1310配備一個(gè)或多個(gè)掩蔽針1320，許多掩蔽針1320較佳，掩蔽針1320容納片心并遮掩不需被殼覆蓋的區(qū)域。掩蔽針1320的形狀、大小和排列決定殼中開口的形狀、大小和圖案。
圖12顯示通過(guò)浸漬方法把殼施加到片心的期間在殼中形成開口的方法的另一個(gè)例子。其中片心浸漬在起泡沫的片心材料1420中。泡沫中的氣泡在最終的固化殼中成為開口1430。在類似的實(shí)施方式中，通過(guò)把片心浸漬到薄膜形成殼材料中的固體蠟糖球形顆粒(non-pareils)懸液在殼施加期間產(chǎn)生開口。該糖球形顆粒與殼材料一起置于片心上。殼材料隨后固化。其次，加熱來(lái)融化蠟糖球形顆粒，在殼中留下蠟糖球形顆粒大小和形狀的開口。在另一個(gè)實(shí)施方式中，片心浸漬到液體物質(zhì)中，如通過(guò)紫外線照射、光線或熱下激活時(shí)反應(yīng)和固化聚合物。在該方法中，高度特異的或靶向能量來(lái)源如激光被用于選擇性固化片劑上想保留的殼部分。在該處理后，留下的液體或被排空或被洗掉。在類似的實(shí)施方式中，片心表面被包涂粉劑，以后可使用激光選擇性融化粉劑部分，把未融化粉劑留在需要開口的部位。留下的材料仍是粉劑并被抖去。
圖13顯示通過(guò)類似印刷的轉(zhuǎn)移方法將殼施加到片心上的期間形成開口的一種優(yōu)選方法。轉(zhuǎn)移板1510表面刻有峰和谷的形象。殼材料以液體形式施加到轉(zhuǎn)移板1510表面，并選擇性充填到谷處但不覆蓋峰。一個(gè)“印刷墊”應(yīng)用設(shè)備1520從轉(zhuǎn)移板1510中揀起有形象圖案的殼材料并置于，或轉(zhuǎn)移需要圖案中的殼材料到片心表面上。轉(zhuǎn)移板的優(yōu)點(diǎn)在于圖案非直接應(yīng)用到劑型。另一個(gè)把殼材料選擇性印到片心上的合適的方法是通過(guò)粉劑包衣，如PCT申請(qǐng)No.WO 01/57144所公開的靜電沉積。另一個(gè)把殼材料選擇性印到片心上的合適的方法是如公開文獻(xiàn)中所述的通過(guò)墨水噴射印刷。
在第四個(gè)實(shí)施方式中，在殼施加到片心以后開口可在殼中形成。圖14顯示該實(shí)施方式。其中，片心1610有突起1620，殼1630被用來(lái)包圍整個(gè)片心，隨后突起被磨掉，如被一對(duì)旋轉(zhuǎn)研磨輪1640磨掉來(lái)暴露未包衣片心(即產(chǎn)生開口1650)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，殼以多層薄膜的形式(如包衣)被施加到片心。隨后薄膜的區(qū)域被激光選擇性燒去以在殼表面以需要的圖案和任何需要的深度形成開口。在另一個(gè)實(shí)施方式中，燒結(jié)方法被用于安置殼。粉狀的殼材料被燒結(jié)到片心表面，隨后加熱以部分，而不是全部融合粉劑微粒，產(chǎn)生多孔殼表面。
在殼燒結(jié)到片心上以后形成開口的其他優(yōu)選方法包括機(jī)械方法如沖壓、穿孔、鉆孔、熱切、融化。一種機(jī)械方法如圖15的圖15A所示顯示使用熱棒或刀來(lái)融化和/或刺穿開口到片心中。圖15B顯示在殼中鉆開口。圖15顯示的融化或穿刺頂端可形成沖壓機(jī)械或滾筒機(jī)械的表面(或“商業(yè)終端”)。
另一種合適機(jī)械方法包括如圖16所示把開口沖壓到形成的殼中。在該特定實(shí)施方式中，沖出的殼材料保留在沖壓產(chǎn)生的腔中，但是片心表面的一部分暴露成腔內(nèi)部的部分。在殼燒結(jié)到片心上以后形成開口的可選擇方法包括消融方法如噴砂處理、研磨、電弧蒸發(fā)、介電擊穿、離子束濺射、超聲波研磨加工、空蝕流體噴射、激光蒸發(fā)；化學(xué)方法如選擇性應(yīng)用酸或堿反應(yīng)，化學(xué)光蝕刻；涉及熱應(yīng)用的方法，如用熱棒、激光加工、電弧蒸發(fā)、超聲波融化或氣蝕、微波加熱等。這些方法可任選地用于首先掩蔽想保留未受損的殼區(qū)域后選擇性地移除殼材料。
應(yīng)明白許多另外的方法，包括但不限于那些在消融、機(jī)械、化學(xué)、熱處理或添加劑方法的大類中的方法，雖然本文沒(méi)有特別舉例，可適合形成本發(fā)明的殼的開口。
例如，在離開薄膜鑄塑設(shè)備后但在被加料到包衣設(shè)備前，薄膜片可用機(jī)械處理如沖壓、穿孔、裂縫、穿透、或鉆孔以在薄膜片上形成一個(gè)或多個(gè)開口。例如，通過(guò)消融、機(jī)械、化學(xué)、熱處理或添加劑方法，裂縫可在鑄型或突出薄膜上形成。
下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例A部分壓制片劑的片心的制備壓制片劑的片心(包含500mg乙酰氨基酚作為活性成分)由下列成分制備

部分I的活性成分和賦形劑按照提供的比例稱重并加到流化床成粒機(jī)，如AEROMATIC牌成粒機(jī)的碗中。成粒劑(部分II)通過(guò)把純化水以大約15克水每克淀粉NF加到處理箱中。淀粉緩慢攪拌混合，混合物被加熱直至溫度達(dá)到約82到84℃。在部分I的成分在加熱的流體狀態(tài)和內(nèi)部空氣溫度75到85℃，成粒劑被噴霧到粉劑上。在所有的成粒劑被噴霧后，粒狀的粉劑被干燥到水分含量約1.4到1.9％，其干燥損失使用例如COMPUTRAC牌分析儀確定。干燥的顆粒隨后被過(guò)篩，例如，使用GLATT QUICK牌篩定子No.3，篩No.1.5mm，1,000RPM。篩選和干燥的顆粒隨后與部分III的粉劑用合適的混合機(jī)如雙殼，帶型或行星混合機(jī)。最終的混合物隨后被裝入旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)并使用直徑7/16英寸的圓深凹工具壓制成片劑。產(chǎn)生的片劑片心的平均厚度是大約0.3英寸。產(chǎn)生的片劑片心的平均硬度是大約10Kp。片劑片心的平均重量是大約603.2mg。
B部分作為用于包衣的鑄塑薄膜的殼材料的制備用于包衣A部分的片心的第一明膠基鑄塑薄膜，厚度在大約0.02英寸范圍，以下列成分制備

著色劑與水混合以形成同質(zhì)溶液。干燥的明膠顆粒被加入著色劑溶液，混合約1分鐘以完全濕化明膠顆粒。明膠糊置于水浴中并加熱到55℃以融化和溶解明膠。甘油和山梨醇隨后在其中混合。最終的溶液被保持在55℃約10小時(shí)以除氣。溶液在低速下混合直至均一(約5到15分鐘)，并轉(zhuǎn)移到裝有推進(jìn)器型電混合器的夾層加料箱。在用來(lái)形成用于制造本發(fā)明的第一殼部分的鑄型薄膜期間，明膠溶液保持在55℃持續(xù)混合。隨后明膠溶液被倒入鑄型鼓(形成滾筒1010)中，其表面被冷卻到大約25℃以形成鑄塑薄膜。
按照上述方法制備有類似厚度但有第二種色彩的第二明膠基鑄塑薄膜。
冷卻的第一鑄塑薄膜隨后被加料到包含穿孔裝置(1030)的兩個(gè)滾筒之間，該裝置在將開口沖壓入形成的薄膜。開口是圓的，直徑750微米，以7組排列，一個(gè)中心開口被6個(gè)周邊開口包圍。7組開口在薄膜中有時(shí)隔開，與染色滾筒1040中的腔相對(duì)應(yīng)。冷卻的第二鑄型薄膜被加料到有平滑表面的兩個(gè)滾筒之間，從而在其中保持連續(xù)沒(méi)有開口。
接著，穿孔的第一薄膜和未穿孔的第二薄膜連同A部分的片劑片心被加料到包衣裝置的染色滾筒1040之間。第一和第二薄膜與片劑片心接觸壓制，并相互壓制，在交界面形成包圍壓制片劑片心的腹?fàn)顜У慕涌p。產(chǎn)生的劑型有第一色彩的第一殼部分，其中有開口，和有第二色彩的第二殼部分，其中基本沒(méi)有開口。
孔隙率實(shí)施例比較試樣由根據(jù)本文中描述的本發(fā)明方法制得的壓制片劑和可用在明膠殼中的非本發(fā)明的膠囊塞制得。以上述方式在水銀孔隙率計(jì)中測(cè)試試樣，以確定它們的孔隙率。10個(gè)試樣比較的結(jié)果如下所示

權(quán)利要求
1.一種含有至少一種活性成分的劑型，該劑型包含片心與包圍至少一部分所述片心的殼，其特征在于，所述片心的密度至少約為0.9g/cc，孔隙率百分比小于40％，所述殼包含一個(gè)或多個(gè)開口，所述殼容易溶解在胃腸液中，并且該劑型在與液體介質(zhì)接觸時(shí)即釋至少一種活性成分。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述殼包含許多開口。
3.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，一個(gè)或多個(gè)開口與所述片心接觸。
4.如權(quán)利要求2所述的劑型，其特征在于，至少一部分所述開口露出所述片心。
5.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述片心包含壓制片。
6.如權(quán)利要求5所述的劑型，其特征在于，所述壓制片的硬度約為2-30kp/cm2。
7.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述殼通過(guò)浸漬施加到所述片心上。
8.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述殼通過(guò)模制施加到所述片心上。
9.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述殼通過(guò)包衣施加到所述片心上。
10.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述劑型在與液體介質(zhì)接觸時(shí)即釋至少一種包含在所述片心中的活性成分。
11.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述殼包含明膠。
12.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，平均殼厚度約為100-400微米。
13.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述殼包含小于約50％的可結(jié)晶的碳水化合物。
14.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述劑型基本上不含電荷控制劑。
15.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述片心基本上被內(nèi)包衣包圍。
16.如權(quán)利要求15所述的劑型，其特征在于，所述第一和第二殼部分與所述內(nèi)包衣直接接觸。
17.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，一個(gè)或多個(gè)開口的直徑或?qū)挾燃s為200-2000微米。
18.如權(quán)利要求2所述的劑型，其特征在于，所述許多開口以能用作穿孔的模式排列，以在所述劑型與合適的溶出介質(zhì)接觸后將殼塊從劑型中分離出來(lái)。
19.如權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，所述殼塊的分離將所述劑型的主表面的至少約30％的表面積暴露于所述溶出介質(zhì)。
20.如權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，所述許多開口與具有超過(guò)一種尺寸和/或形狀的開口成圓形圖案。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種即釋劑型，該劑型具有固體片心和容易溶解在胃腸液中的殼。該劑型在殼中還包含一個(gè)或多個(gè)開口。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1903186SQ20051008846
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2005年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日
發(fā)明者H·S·索德, G·P·姆納利 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司