專利名稱：一種醋柳黃酮滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于心臟病、高脂血癥治療的藥物組合物，特別涉及以醋柳黃酮為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
沙棘(醋柳，HippophaerhamnoidesL)是胡頹子科植物，我國的東北、華北、西北和西南等地區(qū)是沙棘屬植物的主要分布區(qū)。它含有豐富的維生素、多種微量元素、多種氨基酸和脂肪酸以及黃酮類、三萜和甾體類化合物。沙棘果和葉中都含有黃酮類化合物，葉中的黃酮類化合物的總含量比果實中高。已被鑒定的黃酮類的化合物有槲皮素、異鼠李素、山奈酚及其苷類、楊梅酮、綠原酸、豬草苷、兒茶酚和黃芪苷等。目前，從沙棘中提取的黃酮類化合物——醋柳黃酮已廣泛地應(yīng)用于臨床。
醋柳黃酮對冠心病的防治有重要作用；對缺血性心臟病臨床癥狀及心電圖的改善比較持久穩(wěn)定，可在維持微血管正常結(jié)構(gòu)及功能的情況下增加心肌抗氧能力，并促進和改善心臟的側(cè)支循環(huán)；應(yīng)用于心肌炎并發(fā)心功能不全癥，其顯效率及總有效率均明顯高于地高辛組；應(yīng)用于高脂血癥和高粘血癥的治療，效果優(yōu)于丹參。
醋柳黃酮作為一種純中藥提取物，能改善缺血性心肌的血液循環(huán)，增加心肌的血流量，降低心肌的耗氧量，消除氧自由基，提高耐氧能力，并能促進和改善心肌的側(cè)支循環(huán)；同時能降低血脂，防止血細(xì)胞凝聚，降低毛細(xì)血管的通透性和脆性。對治療和預(yù)防多種心血管疾病均安全、有效，無明顯毒副反應(yīng)，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。
(戈升榮，袁靜，王平全。醋柳黃酮的研究進展。中國藥房2000年第11卷第3期第134頁)由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)明顯和生物利用度低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
采用固體分散技術(shù)制備而成的滴丸，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)口服制劑所存在的缺陷。由于預(yù)先使藥物的活性成分與基質(zhì)熔融為一體并形成液態(tài)，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質(zhì)熔融液的化學(xué)晶格中，從而使得藥物分子(團)的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；同時由于基質(zhì)的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道黏膜所吸收，起到了高速、高效的優(yōu)良作用。另外由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經(jīng)胃腸道和肝臟而通過舌下黏膜直接吸收并進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了常規(guī)口服制劑的首過效應(yīng)，也避免了某些藥物對胃腸道產(chǎn)生刺激的副作用。然而，利用固體分散技術(shù)制備滴丸時，藥物的理化性質(zhì)、基質(zhì)的種類及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度、滴制速度等許多因素都影響著滴丸的成型和質(zhì)量。
申請?zhí)枮?3157888.8的中國發(fā)明專利在其公開的說明書中，公開了一種醋柳黃酮滴丸，但按照上述現(xiàn)有技術(shù)中公開的制備方法所制備而成的滴丸制劑，在試驗中其圓整率的合格品率較低，而丸重差異也與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的有關(guān)滴丸制劑的質(zhì)量指標(biāo)相差較大，這樣的產(chǎn)品在使用中嚴(yán)重影響著用藥量的準(zhǔn)確性，在生產(chǎn)中也使得產(chǎn)品的合格率降低，增加了生產(chǎn)成本，從而也間接的增加了患者的用藥成本，因而使得其實用性也隨之降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種能夠符合國家有關(guān)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的醋柳黃酮滴丸，本發(fā)明所涉及的醋柳黃酮滴丸，同時也具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計量準(zhǔn)確、服用方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的特點。本發(fā)明所涉及的醋柳黃酮滴丸，以聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯為基質(zhì)，與醋柳黃酮一起制備而成。采用以下技術(shù)方案，即可得到本發(fā)明所涉及的醋柳黃酮滴丸[制備方法]1.原料醋柳黃酮2.基質(zhì)硬脂酸聚烴氧40酯和聚乙二醇2000～20000的混合物，硬脂酸聚烴氧40酯與聚乙二醇的混合比例為1∶1～1∶10；3.藥物原料與基質(zhì)的配比以g或kg為單位，醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；其中更為實用的配比為醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；4.按照配方所規(guī)定的原、輔料及比例，準(zhǔn)確稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融，然后在攪拌的同時分次加入醋柳黃酮，直至得到含有醋柳黃酮和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的狀態(tài)；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到上述狀態(tài)時，將含有醋柳黃酮和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形，即得。
注冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
沙棘(醋柳，HippophaerhamnoidesL)是胡頹子科植物，我國的東北、華北、西北和西南等地區(qū)是沙棘屬植物的主要分布區(qū)。它含有豐富的維生素、多種微量元素、多種氨基酸和脂肪酸以及黃酮類、三萜和甾體類化合物。沙棘果和葉中都含有黃酮類化合物，葉中的黃酮類化合物的總含量比果實中高。已被鑒定的黃酮類的化合物有槲皮素、異鼠李素、山奈酚及其苷類、楊梅酮、綠原酸、豬草苷、兒茶酚和黃芪苷等。目前，從沙棘中提取的黃酮類化合物——醋柳黃酮已廣泛地應(yīng)用于臨床。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)明顯和生物利用度低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
現(xiàn)有技術(shù)中的醋柳黃酮滴丸，圓整率、丸重差異等質(zhì)量指標(biāo)的合格率較低，與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的有關(guān)滴丸制劑的質(zhì)量指標(biāo)相差較大，這樣的產(chǎn)品在使用中嚴(yán)重影響著用藥量的準(zhǔn)確性，在生產(chǎn)中也使得產(chǎn)品的合格率大大降低，增加了生產(chǎn)成本，從而也間接的增加了患者的用藥成本；況且這樣的合格率也會因達不到國家藥品管理局有關(guān)滴丸制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而難以獲得新藥證書和生產(chǎn)批件，因而使得其實用性也隨之大大降低。
本發(fā)明所涉及的醋柳黃酮滴丸與利用現(xiàn)有技術(shù)中所公開的制備方法制備而成的醋柳黃酮滴丸相比具有以下有益效果1.利用本發(fā)明所提供的制備方法制備而成的醋柳黃酮滴丸，所制得的產(chǎn)品圓整率高、丸重差異小，完全能夠滿足國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的關(guān)于滴丸制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此使得臨床上用藥量的準(zhǔn)確性大為提高，生產(chǎn)成本降低，因此也具備了真正的工業(yè)實用性。
2.本發(fā)明所涉及的醋柳黃酮滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與醋柳黃酮一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
3.本發(fā)明所涉及的醋柳黃酮滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點。
4.本發(fā)明所涉及的醋柳黃酮滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
5.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述醋柳黃酮滴丸的制備方法作進一步說明。
1.原料——醋柳黃酮2.基質(zhì)——硬脂酸聚烴氧40酯與聚乙二醇的混合物，具體如下2.1硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇2000＝1∶1～1∶102.2硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇4000＝1∶1～1∶102.3硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇6000＝1∶1～1∶102.4硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇10000＝1∶1～1∶102.5硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇20000＝1∶1～1∶103.醋柳黃酮與基質(zhì)的配比以g或kg為單位，醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶1～1∶94.按照[制備方法]4～7給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的醋柳黃酮滴丸。
試驗1為了觀察在兩種基質(zhì)的配比為1∶1，醋柳黃酮與基質(zhì)的配比為1∶1時所制得的醋柳黃酮滴丸的質(zhì)量狀況，將硬脂酸聚烴氧40酯分別和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶1的比例混合均勻作為基質(zhì)，再按照1∶1的比例分別稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，按照[制備方法4～6]的步驟進行制備，可得到5個醋柳黃酮與基質(zhì)所構(gòu)成的組合實驗，并得到5組不同實驗結(jié)果見表1。
試驗2為了觀察在兩種基質(zhì)的配比為1∶1，醋柳黃酮與基質(zhì)的配比為1∶3時所制得的醋柳黃酮滴丸的質(zhì)量狀況，將硬脂酸聚烴氧40酯分別和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶1的比例混合均勻作為基質(zhì)，再按照1∶3的比例分別稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，按照[制備方法4～6]的步驟進行制備，可得到5個醋柳黃酮與基質(zhì)所構(gòu)成的組合實驗，并得到5組不同實驗結(jié)果見表2。
試驗3為了觀察在兩種基質(zhì)的配比為1∶1，醋柳黃酮與基質(zhì)的配比為1∶9時所制得的醋柳黃酮滴丸的質(zhì)量狀況，將硬脂酸聚烴氧40酯分別和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶1的比例混合均勻作為基質(zhì)，再按照1∶9的比例分別稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，按照[制備方法4～6]的步驟進行制備，可得到5個醋柳黃酮與基質(zhì)所構(gòu)成的組合實驗，并得到5組不同實驗結(jié)果見表3。
試驗4為了觀察在兩種基質(zhì)的配比為1∶5，醋柳黃酮與基質(zhì)的配比為1∶1時所制得的醋柳黃酮滴丸的質(zhì)量狀況，將硬脂酸聚烴氧40酯分別和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶5的比例混合均勻作為基質(zhì)，再按照1∶1的比例分別稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，按照[制備方法4～6]的步驟進行制備，可得到5個醋柳黃酮與基質(zhì)所構(gòu)成的組合實驗，并得到5組不同實驗結(jié)果見表4。
試驗5為了觀察在兩種基質(zhì)的配比為1∶5，醋柳黃酮與基質(zhì)的配比為1∶3時所制得的醋柳黃酮滴丸的質(zhì)量狀況，將硬脂酸聚烴氧40酯分別和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶5的比例混合均勻作為基質(zhì)，再按照1∶3的比例分別稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，按照[制備方法4～6]的步驟進行制備，可得到5個醋柳黃酮與基質(zhì)所構(gòu)成的組合實驗，并得到5組不同實驗結(jié)果見表5。
試驗6為了觀察在兩種基質(zhì)的配比為1∶5，醋柳黃酮與基質(zhì)的配比為1∶9時所制得的醋柳黃酮滴丸的質(zhì)量狀況，將硬脂酸聚烴氧40酯分別和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶5的比例混合均勻作為基質(zhì)，再按照1∶9的比例分別稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，按照[制備方法4～6]的步驟進行制備，可得到5個醋柳黃酮與基質(zhì)所構(gòu)成的組合實驗，并得到5組不同實驗結(jié)果見表6。
試驗7為了觀察在兩種基質(zhì)的配比為1∶10，醋柳黃酮與基質(zhì)的配比為1∶1時所制得的醋柳黃酮滴丸的質(zhì)量狀況，將硬脂酸聚烴氧40酯分別和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶10的比例混合均勻作為基質(zhì)，再按照1∶1的比例分別稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，按照[制備方法4～6]的步驟進行制備，可得到5個醋柳黃酮與基質(zhì)所構(gòu)成的組合實驗，并得到5組不同實驗結(jié)果見表7。
試驗8為了觀察在兩種基質(zhì)的配比為1∶10，醋柳黃酮與基質(zhì)的配比為1∶3時所制得的醋柳黃酮滴丸的質(zhì)量狀況，將硬脂酸聚烴氧40酯分別和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶10的比例混合均勻作為基質(zhì)，再按照1∶3的比例分別稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，按照[制備方法4～6]的步驟進行制備，可得到5個醋柳黃酮與基質(zhì)所構(gòu)成的組合實驗，并得到5組不同實驗結(jié)果見表8。
試驗9為了觀察在兩種基質(zhì)的配比為1∶10，醋柳黃酮與基質(zhì)的配比為1∶9時所制得的醋柳黃酮滴丸的質(zhì)量狀況，將硬脂酸聚烴氧40酯分別和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶10的比例混合均勻作為基質(zhì)，再按照1∶9的比例分別稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，按照[制備方法4～6]的步驟進行制備，可得到5個醋柳黃酮與基質(zhì)所構(gòu)成的組合實驗，并得到5組不同實驗結(jié)果見表9。
表1 醋柳黃酮與基質(zhì)的組合實驗(醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶1)

表2 醋柳黃酮與基質(zhì)的組合實驗(醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶3)

表3 醋柳黃酮與基質(zhì)的組合實驗(醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶9)

表4 醋柳黃酮與基質(zhì)的組合實驗(醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶1)

表5 醋柳黃酮與基質(zhì)的組合實驗(醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶3)

表6 醋柳黃酮與基質(zhì)的組合實驗(醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶9)

表7 醋柳黃酮與基質(zhì)的組合實驗(醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶1)

表8 醋柳黃酮與基質(zhì)的組合實驗(醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶3)

表9 醋柳黃酮與基質(zhì)的組合實驗(醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶9)

1.由表中的結(jié)果可以看到兩種基質(zhì)間的比例為1∶1，醋柳黃酮與基質(zhì)的比例也為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)尚不理想。
2.當(dāng)兩種基質(zhì)間的比例為1∶5，醋柳黃酮與基質(zhì)的比例等于1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均進入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)兩種基質(zhì)間的比例為1∶10，醋柳黃酮與基質(zhì)的比例等于1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)略有下降。
4.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權(quán)利要求
1.一種用于心臟病、高脂血癥治療的藥物組合物醋柳黃酮滴丸，以醋柳黃酮為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中1.1基質(zhì)選用硬脂酸聚烴氧40酯和聚乙二醇2000～20000的混合物，硬脂酸聚烴氧40酯與聚乙二醇的混合比例為1∶1～1∶10；1.2以g或kg為單位，醋柳黃酮∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。1.3按照配方所規(guī)定的原、輔料及比例，準(zhǔn)確稱取醋柳黃酮和基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融，然后在攪拌的同時分次加入醋柳黃酮，直至得到含有醋柳黃酮和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；1.4調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的狀態(tài)；1.5待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到上述狀態(tài)時，將含有醋柳黃酮和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形，即得。
2.如權(quán)利要求1所述的醋柳黃酮滴丸，其特征在于所述醋柳黃酮與基質(zhì)的混合比例為1∶1～1∶5。
3.如權(quán)利要求1所述的醋柳黃酮滴丸，其特征在于所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于心臟病、高脂血癥治療的藥物組合物，特別涉及以醋柳黃酮為原料制備而成的一種口服滴丸制劑。本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種能夠符合國家有關(guān)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，同時也具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計量準(zhǔn)確、服用方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的醋柳黃酮滴丸。本發(fā)明所涉及的醋柳黃酮滴丸，以聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯的混合物為基質(zhì)，與醋柳黃酮一起制備而成。
文檔編號A61K9/20GK1729969SQ200510089879
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月10日
發(fā)明者王錦剛 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司