專利名稱：一種含有莫沙必利和抗氧化劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)。
背景技術(shù)：
枸櫞酸莫沙必利(Mosapride Citrate)是新型的第三代胃動(dòng)力藥，主要用于治療食管返流疾病。該藥能增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)，但不影響胃酸分泌，同時(shí)無錐體外系反應(yīng)和腹瀉等副作用，且耐受性良好。
隨著人們對(duì)藥品質(zhì)量意識(shí)的不斷提高，發(fā)現(xiàn)很多藥物的不良反應(yīng)與藥物所降解的有關(guān)物質(zhì)有關(guān)，因此注意藥物的降解，降低有關(guān)物質(zhì)的含量，是提高藥品質(zhì)量的一個(gè)重要方面，對(duì)于患者的用藥安全具有重要的意義。枸櫞酸莫沙必利穩(wěn)定性相對(duì)較差，分子結(jié)構(gòu)中含有酰胺鍵，在水溶液中極易發(fā)生水解反應(yīng)。在固體制劑中，由于沒有水分的存在，莫沙必利水解的可能性已經(jīng)不存在，而我們?cè)趧┬烷_發(fā)中，通過高效液相色譜技術(shù)經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有降解反應(yīng)產(chǎn)物出現(xiàn)，含量下降，有關(guān)物質(zhì)增加。藥物在室溫自然條件下降解機(jī)理復(fù)雜多樣，而對(duì)莫沙必利的降解機(jī)理并沒有很多的研究，在現(xiàn)有技術(shù)中無法得知莫沙必利在藥物制劑中會(huì)因氧化而發(fā)生降解。
目前醫(yī)藥市場(chǎng)上枸櫞酸莫沙必利的劑型主要有片劑。申請(qǐng)?zhí)枮?1133743.5的中國(guó)專利公開了一種適合于用濕法制粒壓片法制備分散片的枸櫞酸莫沙必利的制藥用配方，其中除含有活性成分枸櫞酸莫沙必利外，還含有崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、粘合劑，該配方適用于制備可分散片劑，但無法應(yīng)用于其他劑型。分散片的生產(chǎn)成本和普通片劑相比明顯偏高，沒有明顯的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，開發(fā)一種價(jià)格低廉，而又吸收迅速，生物利用度高的莫沙必利劑型，是醫(yī)藥企業(yè)追求的目標(biāo)，也符合廣大患者的利益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含有莫沙必利和抗氧化劑的藥物制劑，具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，克服了莫沙必利在制劑中穩(wěn)定性差，容易降解，有關(guān)物質(zhì)檢查不合格的現(xiàn)象，提高了藥品的質(zhì)量。
我們?cè)谀潮乩难芯块_發(fā)過程中，發(fā)現(xiàn)其在制劑中穩(wěn)定性較差，經(jīng)常出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查不合格。我們經(jīng)過合理設(shè)計(jì)，改變藥物制劑加速試驗(yàn)的條件，例如光、氧、濕度以及溫度等條件，經(jīng)多次摸索性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在有氧條件下，莫沙必利的降解大大加速，而在無氧條件下，莫沙必利的穩(wěn)定性較高。我們的這些試驗(yàn)結(jié)果充分表明，枸櫞酸莫沙必利會(huì)因氧化而發(fā)生降解。這是我們創(chuàng)造性的設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)和不斷摸索所得到的有關(guān)枸櫞酸莫沙必利降解機(jī)制的結(jié)果。
根據(jù)前面的研究結(jié)果，我們做了進(jìn)一步的研究，在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)在有氧條件下，加入一定量的抗氧劑可以有效的預(yù)防莫沙必利的降解。我們通過大量的篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所有的抗氧劑均對(duì)莫沙必利的降解有一定的抑制作用，但氧自由基清除劑(阻滯劑)類抗氧劑效果最佳。其他的抗氧劑，如還原劑、協(xié)同抗氧劑、絡(luò)合劑等在防止莫沙必利氧化降解方面的效果比阻滯劑稍差，但仍然有很好的穩(wěn)定效果。
我們將枸櫞酸莫沙必利與各種抗氧化劑和常用的藥用輔料制備成組合物，通過加速試驗(yàn)的方法，篩選了各種抗氧化劑對(duì)枸櫞酸莫沙必利的抗氧化效果，篩選結(jié)果如下氧自由基清除劑類抗氧劑效果較好的有抗壞血酸棕櫚酸酯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、二叔丁基對(duì)甲苯酚(BHT)、叔丁基對(duì)羥茴香醚(BHA)、甘氨酸、谷胱甘肽、卵磷脂、氫醌、麝香草油。
還原劑類效果較好的有二硫代甘醇酸、D-木糖、木糖醇、甲醛合次硫酸氫鈉、龍膽乙醇胺、二肉豆蔻磷脂酰乙醇胺、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二英磷脂酰乙醇胺、D-半胱氨酸或其鹽、L-半胱氨酸或其鹽、DL-半胱氨酸或其鹽、蛋氨酸或其鹽、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫代草酰胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、硫代硫酸鈉、硫脲、烯丙基硫脲、抗壞血酸、抗壞血酸的酯或鹽、異抗壞血酸或其鹽、次磷酸或其鹽、偏磷酸或其鹽、亞硫酸或其鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、低壓硫酸鹽、沒食子酸或其酯、聚丙烯酸或其鹽、聚偏磷酸鹽。
協(xié)同抗氧劑類效果較好的有蘋果酸、枸櫞酸、枸櫞酸的酯或鹽、吡多醇或其鹽、吡多胺或其鹽、酒石酸或其鹽、8-羥基喹啉或其鹽、硫酸氧代喹啉、琥珀酸或其鹽、梔子黃。
絡(luò)合劑效果較好的有乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽(EDTA-Na2Ca)、二乙基三胺五醋酸、二巰基丙醇、巰基乙酸或其鹽、3-巰基丙酸或其鹽、2-巰基丙酸或其鹽、巰基丁二酸或其鹽、巰基丙酰甘氨酸、硫代二丙酸。
下面公開我們的部分實(shí)驗(yàn)制劑處方和所使用的抗氧化劑，但本發(fā)明所能夠使用的抗氧化劑種類并不限于下面實(shí)施例所公開的抗氧化劑種類范圍。下面實(shí)施例所提供的含有抗氧化劑的枸櫞酸莫沙必利劑型，不僅藥物穩(wěn)定性好，而且溶出佳，口服吸收迅速，生物利用度高。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1枸櫞酸莫沙必利滴丸

制備工藝稱取處方量過100目篩的枸櫞酸莫沙必利原料和二叔丁基甲苯酚(BHT)，加入已在水浴上加熱熔融的含處方量PEG4000的混合液中，充分?jǐn)嚢瑁怪靹?，裝入滴瓶中，于95±2℃的條件下滴制；滴入盛有4-6℃的甲基硅油的玻璃冷凝柱內(nèi)，成型后取出，用吸水紙吸去黏附的甲基硅油，即得。
實(shí)施例2枸櫞酸莫沙必利滴丸

制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例3枸櫞酸莫沙必利滴丸

制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例4枸櫞酸莫沙必利滴丸


制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例5枸櫞酸莫沙必利滴丸

制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例6枸櫞酸莫沙必利分散片

制備工藝主藥過100目篩，其他輔料過80目篩，稱取處方量的主藥與處方量的維生素C、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素，充分混勻，加入5％PVPK30無水乙醇溶液制粒，烘干，加入處方量的微粉硅膠，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例7枸櫞酸莫沙必利片枸櫞酸莫沙必利6g羧甲基纖維素鈉10g乳糖 100g淀粉 20g抗壞血酸棕櫚酸酯 2.0g10％PVPk30乙醇溶液適量硬脂酸鎂 2g
制備工藝同實(shí)施例6。
實(shí)施例8枸櫞酸莫沙必利膠囊枸櫞酸莫沙必利20g乳糖 20g微晶纖維素30g羧甲基淀粉鈉 18g沒食子酸乙酯 20mg10％淀粉漿適量制備工藝將處方中的枸櫞酸莫沙必利、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，60℃以下烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實(shí)施例9枸櫞酸莫沙必利片枸櫞酸莫沙必利6g羧甲基纖維素鈉10g乳糖 100g淀粉 20g焦亞硫酸鈉30gEDTA-2Na 100mg10％PVPk30水溶液 適量硬脂酸鎂 1g制備工藝同實(shí)施例6。
上述實(shí)施例所制備的含有莫沙必利的制劑，室溫留樣2年后，對(duì)所有的制劑進(jìn)行降解的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，結(jié)果如下


上面所述的藥物制劑處方均設(shè)有不含抗氧化劑的對(duì)照，經(jīng)2年的室溫留樣后，測(cè)定的有關(guān)物質(zhì)均超過2.5％。
權(quán)利要求
1.一種用于治療胃動(dòng)力不足的藥物組合物，其特征在于它含有枸櫞酸莫沙必利和一種或多種抗氧化劑。
2.如權(quán)利要求1所述的抗氧化劑，它包括氧自由基清除劑、還原劑、協(xié)同抗氧劑或絡(luò)合劑。
3.如權(quán)利要求2所述的氧自由基清除劑，它包括抗壞血酸棕櫚酸酯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、二叔丁基對(duì)甲苯酚(BHT)、叔丁基對(duì)羥茴香醚(BHA)、甘氨酸、谷胱甘肽、卵磷脂、氫醌、麝香草油。
4.如權(quán)利要求2所述的還原劑，它包括二硫代甘醇酸、D-木糖、木糖醇、甲醛合次硫酸氫鈉、龍膽乙醇胺、二肉豆蔻磷脂酰乙醇胺、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二英磷脂酰乙醇胺、D-半胱氨酸或其鹽、L-半胱氨酸或其鹽、DL-半胱氨酸或其鹽、蛋氨酸或其鹽、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫代草酰胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、硫代硫酸鈉、硫脲、烯丙基硫脲、抗壞血酸、抗壞血酸的酯或鹽、異抗壞血酸或其鹽、次磷酸或其鹽、偏磷酸或其鹽、亞硫酸或其鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、低壓硫酸鹽、沒食子酸或其酯、聚丙烯酸或其鹽、聚偏磷酸鹽。
5.如權(quán)利要求2所述的協(xié)同抗氧劑，它包括蘋果酸、枸櫞酸、枸櫞酸的酯或鹽、吡多醇或其鹽、吡多胺或其鹽、酒石酸或其鹽、8-羥基喹啉或其鹽、硫酸氧代喹啉、琥珀酸或其鹽、梔子黃。
6.如權(quán)利要求2所述的絡(luò)合劑，它包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽(EDTA-Na2Ca)、二乙基三胺五醋酸、二巰基丙醇、巰基乙酸或其鹽、3-巰基丙酸或其鹽、2-巰基丙酸或其鹽、巰基丁二酸或其鹽、巰基丙酰甘氨酸、硫代二丙酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有莫沙必利和抗氧化劑的藥物制劑，具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，克服了莫沙必利在制劑中穩(wěn)定性差，容易降解，有關(guān)物質(zhì)檢查不合格的現(xiàn)象，提高了藥品的質(zhì)量。我們通過大量的篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所有的抗氧劑均對(duì)莫沙必利的降解有一定的抑制作用，但氧自由基清除劑(阻滯劑)類抗氧劑效果最佳。其他的抗氧劑，如還原劑、協(xié)同抗氧劑、絡(luò)合劑等在防止莫沙必利氧化降解方面的效果比阻滯劑稍差，但仍然有很好的穩(wěn)定效果。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1911233SQ20051009014
公開日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2005年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月11日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司