專利名稱：延胡索滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有活血化瘀，利氣止痛作用，用于冠心病，心絞痛，急性心肌梗塞，陳舊性心肌梗塞之胸悶憋氣、心悸眩暈等病癥治療的藥物組合物，特別涉及以中藥延胡索為原料制備而成的一種口服制劑。
背景技術(shù)：
根據(jù)部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3167-98中給出的制備方法制備而成的可達(dá)靈片，是一種具有活血化瘀，利氣止痛作用，用于冠心病，心絞痛，急性心肌梗塞，陳舊性心肌梗塞之胸悶憋氣、心悸眩暈等病癥治療的口服片劑，經(jīng)多年臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。以下是藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3167-98中給出的配方和工藝及簡要說明處方本品為延胡索經(jīng)加工制成的浸膏片。
制法取延胡索，粉碎成粗粉，用80％乙醇加熱回流提取三次，每次4小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，測定生物堿含量，加適量輔料，制顆粒，壓片，包糖衣，即得。
功能主治活血化瘀，利氣止痛。用于冠心病，心絞痛，急性心肌梗塞，陳舊性心肌梗塞之胸悶憋氣、心悸眩暈。
延胡索為罌粟科紫堇屬植物延胡索(Corydalisyanhusuo W.T.Wang)的干燥塊莖，具有活血、利氣、止痛的功效，其主要活性成分為異喹啉生物堿。延胡索生物堿的化學(xué)研究始于二十世紀(jì)二十年代，到目前為止已從延胡索中分得生物堿近二十個，其類型分屬原小檗堿型、原托品堿型、阿樸菲型、苯并菲啶型等四種異喹啉型生物堿，其中多數(shù)屬原小檗堿型，少數(shù)為阿樸菲型與原托品堿型，只有一個為苯并菲啶型。據(jù)報道在對延胡索種質(zhì)資源進(jìn)行研究的過程中，對延胡索中的生物堿進(jìn)行了分離制備，從其總堿中分得13個生物堿單體，鑒定了其中的12個，其中異紫堇球堿(isocorybulbine)為首次從延胡索中分得；saulatine為首次從罌粟科植物中分得，這也是首次從罌粟科植物中獲得異喹啉芐咪唑啉型(isoquinobenzazepinetype)生物堿，以前此類生物堿僅在防己科和小檗科植物中發(fā)現(xiàn)[1]。
目前雖有以其提取物硫酸延胡索乙素為原料制備而成的藥物制劑，該劑型比起采用傳統(tǒng)制備技術(shù)制備而得的口服制劑在制備技術(shù)上具有一定的先進(jìn)性，但中藥的改革本來就有兩種不同的理論，其中的一種認(rèn)為，中藥的現(xiàn)代化應(yīng)該在保留中藥原汁原味的前提下進(jìn)行，否則就有可能在制備過程中丟失其中目前還屬于未知的某些成分。
然而由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的中藥口服劑型，如傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹等，藥物含量低，服用量大，口感差，而片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于冠心病，心絞痛，急性心肌梗塞，陳舊性心肌梗塞之胸悶憋氣、心悸眩暈等病癥治療的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，服用方便，價格低廉，口感好，且完整的保留了中藥的特點，在生產(chǎn)中無污染的延胡索滴丸。本發(fā)明所涉及的延胡索滴丸，以中藥延胡索為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的延胡索滴丸[制備方法]1.藥物提取物的制備以g或kg為單位，取延胡索適量，粉碎成粗粉，用80％乙醇加熱回流提取三次，每次不小于2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度大于1.2的稠膏，即得；或繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉，即得；2.基質(zhì)選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比預(yù)先測定藥物提取物中生物堿的含量，根據(jù)生物堿的含量計算，以g或kg為單位，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；實踐中更為實用的比例為藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；4.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取藥物提取物和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(jī)，如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷卻收縮成形，即得。
注1所述的冷凝劑是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
根據(jù)部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3167-98中給出的制備方法制備而成的可達(dá)靈片，是一種具有活血化瘀，利氣止痛作用，用于冠心病，心絞痛，急性心肌梗塞，陳舊性心肌梗塞之胸悶憋氣、心悸眩暈等病癥治療的口服片劑，經(jīng)多年臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。
然而由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的中藥口服劑型，如傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹等，藥物含量低，服用量大，口感差，而片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的延胡索滴丸與可達(dá)靈片相比具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的延胡索滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與含有中藥延胡索有效成分的提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
2.本發(fā)明所涉及的延胡索滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點。
3.本發(fā)明所涉及的延胡索滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.本發(fā)明所涉及的延胡索滴丸，除具備了上述優(yōu)點外，還完整的保留了傳統(tǒng)中藥的全部有效成分，從而也就保留了中藥的根本特點，也為中藥制劑的現(xiàn)代化作了有益的探索。
5.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護(hù)和環(huán)保；同時，制備滴丸的生產(chǎn)成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右，且與口服液相比，滴丸的劑量準(zhǔn)確，從而使得患者服用計量容易控制。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述延胡索滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。
1.原料按照[制備方法1]所提供的方法，預(yù)先制得含有中藥延胡索有效成分的藥物提取物干粉，備用；2.單一基質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等；3.組合基質(zhì)以g或kg為單位，按重量份計，選擇聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精、吐溫等載體進(jìn)行組合試驗；3.1兩種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯或倍他環(huán)糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫，與1～10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；3.2三種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精或吐溫)與1～10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；3.3四種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精)與0.5～5份的吐溫與1～10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的一種或兩種以上的混合物；4.測定藥物提取物中生物堿的含量，根據(jù)生物堿的含量計算，以g或kg為單位，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；5.按照[制備方法]4～7給出的過程進(jìn)行制備，即可得到不同規(guī)格的延胡索滴丸。
實驗一 單一基質(zhì)的試驗為了觀察藥物提取物與不同基質(zhì)配合所制得的延胡索滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等基質(zhì)相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組藥物提取物與不同基質(zhì)的實驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見表1～表3。
實驗二 兩種不同基質(zhì)的組合試驗為了觀察藥物提取物與兩種不同基質(zhì)配合所制得的延胡索滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)或倍他環(huán)糊精(β環(huán)糊精)或羧甲基淀粉鈉或吐溫，分別與1份、5份、10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將藥物提取物與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組藥物提取物與不同組合基質(zhì)的實驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見表4～表6。
實驗三 三種不同基質(zhì)的組合試驗為了觀察藥物提取物與三種不同基質(zhì)配合所制得的延胡索滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉或吐溫)，及1份、5份、10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將藥物提取物與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組藥物提取物與不同組合基質(zhì)的實驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見表7～表9。
實驗四 四種不同基質(zhì)的組合試驗為了觀察藥物提取物與四種不同基質(zhì)配合所制得的延胡索滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉)，及0.5份、3份、5份的吐溫，及1份、5份、10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將藥物提取物與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組藥物提取物與不同組合基質(zhì)的實驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見表10～表12。
表1 藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1)

表2 藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶3)

表3 藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶9)

表4 藥物提取物與兩種基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1)

表5 藥物提取物與兩種基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶3)

表6 藥物提取物與兩種基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶9)

表7 藥物提取物與三種基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1)

表8 藥物提取物與三種基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶3)

表9 藥物提取物與三種基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶9)

表10 藥物提取物與四種基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1)

表11 藥物提取物與四種基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶3)

表12 藥物提取物與四種基質(zhì)的組合實驗(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶9)

1.由表中的結(jié)果可以看到當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均開始進(jìn)入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等提高已不明顯。
4.復(fù)合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權(quán)利要求
1.一種用于冠心病，心絞痛，心肌梗塞等疾病治療的藥物組合物延胡索滴丸，以含有中藥延胡索有效成分的提取物為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中1.1藥物提取物的制備以g或kg為單位，取延胡索適量，粉碎成粗粉，用80％乙醇加熱回流提取三次，每次不小于2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度大于1.2的稠膏，即得；或繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉，即得；1.2基質(zhì)選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比預(yù)先測定藥物提取物中生物堿的含量，根據(jù)生物堿的含量計算，以g或kg為單位，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權(quán)利要求1所述的延胡索滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是S40酯或羧甲基淀粉鈉或β環(huán)糊精或吐溫與聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶1～1∶10。
3.如權(quán)利要求1所述的延胡索滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是S40酯、β環(huán)糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫和聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶0.5∶1～1∶5∶10。
4.如權(quán)利要求1所述的延胡索滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是S40酯、β環(huán)糊精或羧甲基淀粉鈉、吐溫和聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶0.5∶0.5∶1～1∶5∶5∶10。
5.如權(quán)利要求1或2或3或4所述的任何一種延胡索滴丸，其特征在于所述藥物提取物與基質(zhì)的混合比例為1∶1～1∶5。
6.如權(quán)利要求2或3或4所述的組合基質(zhì)，其特征在于所述的聚乙二醇選自聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物。
7.一種用于權(quán)利要求1所述延胡索滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構(gòu)成7.1藥物提取物的制備以g或kg為單位，取延胡索適量，粉碎成粗粉，用80％乙醇加熱回流提取三次，每次不小于2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度大于1.2的稠膏，即得；或繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉，即得；7.2基質(zhì)選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；7.3配比預(yù)先測定藥物提取物中生物堿的含量，根據(jù)生物堿的含量計算，以g或kg為單位，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；7.4按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取藥物提取物和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；7.5采用自制的或通用的滴丸機(jī)，如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；7.6待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷卻收縮成形，即得。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于冠心病，心絞痛，心肌梗塞等病癥治療的藥物組合物，特別涉及以中藥延胡索為原料制備而成的一種口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于上述病癥治療的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，服用方便，價格低廉，口感好，且完整的保留了中藥的特點，在生產(chǎn)中無污染的延胡索滴丸。本發(fā)明所涉及的延胡索滴丸，以中藥延胡索為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61P9/10GK1730026SQ20051009025
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日
發(fā)明者王錦剛 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司