專利名稱：具有降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑和制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及滴眼劑的藥物，尤其是涉及芐達(dá)賴氨酸滴眼劑(莎普愛思)和制備方法及應(yīng)用，該滴眼劑具有降低刺激性的特點(diǎn)。
背景技術(shù)：
莎普愛思0.5％芐達(dá)賴氨酸(Bendazac Lysine，BDL)滴眼劑的商品名，屬醛糖還原酶抑制劑，是新一代抗白內(nèi)障藥物，主治早期老年性白內(nèi)障，芐達(dá)賴氨酸(Bendazac Lysine，BDL)是AR抑制劑中，唯一在國(guó)外已上市用于治療白內(nèi)障的藥物。BDL在國(guó)外經(jīng)過廣泛的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究后，首先由Anglini制藥集團(tuán)，作為治療白內(nèi)障的有效藥物在意大利上市(1983)，隨后世界上20多個(gè)國(guó)家先后注冊(cè)。1988年已登載于USAN中，在國(guó)外經(jīng)過廣泛的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究后，有0.5g的片劑和0.5％的滴眼液兩種。用于治療，老年性皮質(zhì)性或囊下性白內(nèi)障，均認(rèn)為有效。國(guó)內(nèi)。江蘇省藥物研究所，眼科藥理專家嚴(yán)漢英教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組于1989年在江蘇省科委立題進(jìn)行應(yīng)用基礎(chǔ)研究，打通了合成路線，得到了純品，進(jìn)行了初步的藥效學(xué)研究，1990年開始與浙江平湖制藥廠(現(xiàn)莎普愛思制咬有限公司)合作，按二類新藥要求，進(jìn)行開發(fā)性研究，改進(jìn)了合成工藝，提高了得率。1991年評(píng)審?fù)ㄟ^列入國(guó)家“八五”重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目。1994年芐達(dá)賴氨酸滴眼液和片劑同時(shí)取得衛(wèi)生部藥政局新藥臨床研究批件[(94)XL-53號(hào)]。由上海醫(yī)科大學(xué)眼耳鼻喉科醫(yī)院為組長(zhǎng)的國(guó)內(nèi)在四所醫(yī)科大學(xué)的五個(gè)臨床單位進(jìn)行了臨床研究，(上海醫(yī)科大學(xué)眼耳喉鼻科醫(yī)院，上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院眼科，浙江醫(yī)科大學(xué)第一，二醫(yī)院眼科，南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科)采用雙盲、隨機(jī)抽樣，安慰劑對(duì)照法進(jìn)行II期臨床多中心試驗(yàn)。對(duì)311例562只眼睛的早期老年性白內(nèi)障，用“莎普愛思”一日三次，早，中晚各滴一次每次2滴，療程6個(gè)月，臨床研究結(jié)果表明總有效率為71.13％，，結(jié)果和安慰劑比，莎普愛思能明顯提高視力，裂隙燈觀察和晶狀攝影顯示，晶狀體混濁度有明顯改善，結(jié)合其它指標(biāo)綜合分析，“莎普愛思”的有效率為71.13％，對(duì)照組為31.36％，說明“莎普愛思”對(duì)延緩老年性白內(nèi)障，改善視力有確切療效.不良反應(yīng)以瞬間燒灼感為主，國(guó)內(nèi)外大量研究表明這種燒灼感對(duì)眼睛沒有損傷，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而減輕，也不會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng).是一種安全，確有療效的抗白內(nèi)障新藥.1997年9月抗白內(nèi)障新藥—芐達(dá)賴氨酸原料藥及滴眼劑通過衛(wèi)生部新藥評(píng)審中心的評(píng)審，取得新藥證書和生產(chǎn)批文[(97)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-219號(hào)]，[(97)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-220號(hào)]。1997年12月在北京由中華醫(yī)學(xué)會(huì)召開中華醫(yī)學(xué)會(huì)，制定本品的III期臨床試驗(yàn)方案，隨后發(fā)布了中華醫(yī)學(xué)會(huì)(97)醫(yī)會(huì)藥事第31號(hào)文件，由北京同仁醫(yī)院牽頭，在北京，上海，廣州，南京，杭州等五大城市30多家醫(yī)院開展了III期臨床試驗(yàn)，1998年8月完成III期結(jié)束，，結(jié)果臨床試驗(yàn)總有效率為73.7％，總有效率及不良反應(yīng)均和II期臨床研究結(jié)果一致。本品于1998年投入生產(chǎn)，2004年被國(guó)家批準(zhǔn)為OTC藥品。浙江平湖制藥廠享有原料藥和制劑的獨(dú)家生產(chǎn)權(quán)，是國(guó)內(nèi)用于眼科的第一個(gè)國(guó)家二類新藥。它的研制成功，標(biāo)志著藥物治療白內(nèi)障成為現(xiàn)實(shí)。
因該藥在臨床使用中有一過性灼燒感的不良反應(yīng)，產(chǎn)生疼痛和流淚現(xiàn)象，尤其是初診患者，這樣常常影響了病人繼續(xù)用藥的信心。

發(fā)明內(nèi)容
1.發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供一種能降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑和制備方法及其應(yīng)用。
2.技術(shù)方案一種能降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分?jǐn)?shù)配比而制成的藥劑芐達(dá)賴氨酸0.25-1％增稠劑0.001-1.0％緩沖對(duì)0.01-5％防腐劑0.001-0.5％等滲劑0.2-2.0％降低眼液刺激性物質(zhì)0.25-2.0％注射用水 92.5-99.0％制成 1000ml上述的增稠劑包括羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、β環(huán)糊精、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種。
上述的防腐劑包括三氯叔丁醇、硫柳汞鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯與丙酯混合物、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、氯化苯甲烴銨中的一種。
上述的緩沖劑包括磷酸二氫鈉.2H2O和磷酸氫二鈉.12H2O、硼酸和硼砂、硼酸和醋酸鈉、硼酸和無水碳酸鈉中的一種。
上述的等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、甘油，硼酸和硼砂中的一種。
上述的降低眼液刺激性物質(zhì)為L(zhǎng)-賴氨酸。
一種制備芐達(dá)賴氨酸滴眼劑的方法，其制備步驟如下1).取上述處方量的增稠劑，用新鮮注射用水浸泡過夜，攪拌加熱，保溫，冷卻至室溫，濾過，得A液，備用；2).取上述處方量的芐達(dá)賴氨酸，加入新鮮注射用水?dāng)嚢杓訜?，保溫，攪拌均勻后得B液，備用；3).用新鮮注射用水100ml分別溶解上述處方量的等滲劑、緩沖劑、防腐劑，依次加入上述A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測(cè)定PH值及含量，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
上述步驟1中注射用水為全量的2/5-2/4，加熱溫度60°-100℃，保溫10-60分鐘。
上述步驟2中用注射水為全量的1/5-1/4，攪拌加熱50°-90℃，保溫10-60分鐘。
上述步驟3中測(cè)定的PH為6.8-7.8及含量90-110％。
臨床試驗(yàn)方案由于芐達(dá)賴氨酸滴眼劑的原處方在動(dòng)物的眼刺激性試驗(yàn)中，“一次滴眼后多次觀察”及“多次滴入后長(zhǎng)期觀察”均未觀察到刺激性，因此，常規(guī)評(píng)價(jià)刺激性方法不能靈敏地檢出原處方的刺激性。我們查閱文獻(xiàn)后，認(rèn)為最實(shí)用的方法，還是采用自愿受試者主訴滴入后的刺激性作為初步篩選的指標(biāo)，我們從原處方的各種輔料和濃度的變更著手，主藥不變。本試驗(yàn)進(jìn)行10次對(duì)原處方改進(jìn)，每當(dāng)一次改進(jìn)，由3-5名本制藥廠藥物研究所工作人員志愿人員進(jìn)行單盲試驗(yàn).依刺激性感覺和充血情況作為初篩方法(附件1芐達(dá)賴氨酸滴眼液刺激性臨床試驗(yàn)研究初篩表).當(dāng)篩出改進(jìn)的處方一經(jīng)成熟，進(jìn)行六個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察通過后，進(jìn)行臨床試驗(yàn).
附件1芐達(dá)賴氨酸滴眼液刺激性臨床試驗(yàn)研究初篩表

附件2芐達(dá)賴氨酸滴眼液刺激性臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方案0.5％芐達(dá)賴氨酸滴眼液刺激性研究的實(shí)施方案(一)研究理由該藥商品名為“莎普愛思”，是由國(guó)家衛(wèi)生部批準(zhǔn)的抗白內(nèi)障二類新藥，批文將(97)衛(wèi)藥試字x-37號(hào)，主治早期老年性白內(nèi)障。，因該藥在臨床使用中有一過性灼燒感的不良反應(yīng)，雖不損傷眼睛但為了減少病人痛苦，增加順應(yīng)性，現(xiàn)將浙江平湖莎普愛思制藥有限公司研制改進(jìn)后的滴眼液(批號(hào)041228)進(jìn)行和原處方滴眼液對(duì)眼刺激性比較研究。
由于原處方滴眼液在動(dòng)物對(duì)眼刺激性研究中無論一次或多次滴眼均未觀察到明顯的刺激性反應(yīng)，因此不能用常規(guī)評(píng)價(jià)眼刺激的方法來判斷，最實(shí)用的方法還是采用志愿受試者滴眼后，主訴癥狀和觀察外眼變化為指標(biāo)。為了使試驗(yàn)過程中做到盡可能客觀公正，故制訂以下實(shí)施方案(二)研究目的判斷新研制的滴眼液對(duì)滴眼后的刺激性反應(yīng)和原處方滴眼液有否明顯區(qū)別。
(三)實(shí)施方案1.受試者100名南京醫(yī)科大學(xué)的年學(xué)生和教職工，男女兼有，經(jīng)眼科醫(yī)生檢查內(nèi)外眼正常者，裂隙燈檢查陰性，按自身左右眼配對(duì)設(shè)計(jì)方案，雙盲法進(jìn)行；2.采取坐位滴眼法，由眼科醫(yī)師翻開下眼皮將一滴眼藥滴入下穹窿內(nèi)，自滴入后由記錄員按下碼表，由自愿者對(duì)眼部疼痛反應(yīng)舉手示意，若左眼有痛感伸出左手表示疼痛開始，疼痛消失時(shí)即將手放下。記錄員再按碼表停止計(jì)時(shí)，計(jì)算反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。右眼類推。并按附表3分A、B、C、D四級(jí)反應(yīng)判斷反應(yīng)強(qiáng)度，同時(shí)打分，以使實(shí)施過程，主持人，實(shí)驗(yàn)記錄醫(yī)師和志愿者均不知何眼滴何藥。
3.原始數(shù)據(jù)交東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后揭盲。
4.由統(tǒng)計(jì)工作者和實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)者寫出符合客觀情況的總結(jié)報(bào)告。
附(1)0.5％芐達(dá)賴氨酸滴眼液刺激性研究記錄表編號(hào)姓名性別年齡職業(yè)地址眼病情況(近視＿＿結(jié)膜炎和角膜炎＿＿青光眼＿＿白內(nèi)障＿＿虹膜炎＿＿葡萄膜炎＿＿眼底病＿＿其它眼疾＿＿)
表1第一次用藥


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 03.有益效果本發(fā)明的滴眼劑是通過添加降低眼液刺激性物質(zhì)L-賴氨酸；或用更改緩沖劑并用它來調(diào)節(jié)PH為6.8-7.8，還可通過更改增稠劑、防腐劑、等滲劑之后，對(duì)眼的刺激性有顯著改善，而且藥物對(duì)眼的刺激性反應(yīng)時(shí)間縮短。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1能降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分?jǐn)?shù)配比所制成的藥劑(在原處方中增加了L-賴氨酸)芐達(dá)賴氨酸 0.5％羥丙甲基纖維素 0.135％磷酸二氫鈉.2H2O0.0185％磷酸氫二鈉.12H2O 0.233％氯化鈉 0.81％硫柳汞鈉0.001％L-賴氨酸0.25％加注射用水至1000ml制成1000ml
制備1.取處方量的羥丙甲基纖維素，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜，攪拌加熱煮沸，保溫30分鐘，冷卻至室溫，濾過，得A液；2.取處方量的氯化鈉，加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌加熱至90℃，保溫30分鐘，再加入處方量芐達(dá)賴氨酸，攪拌均勻后得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的L-賴氨酸、磷酸氫二鈉、硫柳汞鈉及磷酸二氫鈉，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測(cè)定PH值7.5及含量105％，經(jīng)3#砂芯漏斗濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗(yàn)和原處方比較，眼刺激性由原處方++→+++降為+，示眼刺激性有明顯減輕，新處方穩(wěn)定性預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果與原處方比較，基本一致。
實(shí)施例2 降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分?jǐn)?shù)配比所制成的藥劑芐達(dá)賴氨酸0.25％玻璃酸鈉或0.1％[聚乙二醇]0.1％氯化鈉0.74％三氯叔丁醇0.25％L-賴氨酸 2.0％加注射用水制成 1000ml制備1.取處方量的玻璃酸鈉或[聚乙二醇]，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜，攪拌加熱至90℃保溫30分鐘，冷卻至室溫，濾過，得A液；2.取處方量的氯化鈉加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌煮沸，保溫30分鐘，再加入處方量芐達(dá)賴氨酸，攪拌均勻，得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的三氯叔丁醇，L-賴氨酸，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后用1N鹽酸(或氫氧化鈉溶液)調(diào)PH至7.5，測(cè)定含量103％，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗(yàn)和原處方比較，防腐劑由硫柳汞鈉改用三氯叔丁醇后，眼刺激性由原處方++→+++降為+，示眼刺激性有明顯減輕.
實(shí)施例3 降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分?jǐn)?shù)配比所制成的藥劑芐達(dá)賴氨酸0.5％甲基纖維素或 0.2％[β環(huán)糊精]0.1％氯化鉀0.74％對(duì)羥基苯甲酸甲酯與丙酯0.023％+0.011％甘油 10ml加注射用水制成 1000ml制備1.取處方量中的甲基纖維素或[β環(huán)糊精]，用新鮮注射用水(全量的2/4)將上述增稠劑中的一種分別浸泡過夜，攪拌煮沸保溫30分鐘，冷卻至室溫，濾過，得A液；2.取處方量的氯化鉀，加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌煮沸，保溫30分鐘，再加處方量芐達(dá)賴氨酸，攪拌均勻后，得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的對(duì)羥基苯甲酸甲酯與丙酯，甘油，分別依次加入上述A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后用1N鹽酸(或氫氧化鈉溶液)調(diào)PH值至7.4，測(cè)定含量101％，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗(yàn)和原處方比較，眼刺激性減輕雖不明顯.但發(fā)生眼刺激性時(shí)間有延遲.
實(shí)施例4 降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分?jǐn)?shù)配比所制成的藥劑芐達(dá)賴氨酸0.75％聚維酮0.5％硼酸 1.2％醋酸鈉0.5％5％苯扎溴銨或 0.2ml[對(duì)羥基苯甲酸乙酯]0.006％氯化鈉0.74％加注射用水制成 1000ml
制備1.取處方量的聚維酮，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜。攪拌煮沸保溫30分鐘，冷卻至室溫，濾過，得A液；2.取處方量的氯化鈉，加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌煮沸，保溫30分鐘，再加入處方量芐達(dá)賴氨酸，攪拌30分鐘，攪拌均勻后，得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的硼酸和醋酸鈉，5％苯扎溴銨或[對(duì)羥基苯甲酸乙酯]，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測(cè)定PH值7.7及含量99％，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗(yàn)和原處方比較，眼刺激性降為+，示眼刺激性有顯著減輕.
實(shí)施例5 降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分?jǐn)?shù)配比所制成的藥劑芐達(dá)賴氨酸 0.5％聚乙烯醇0.1％硼酸1.2％無水碳酸鈉 0.5％氯化苯甲烴銨0.005％甘油Sml加注射用水制成1000ml制備1.取處方量的聚乙烯醇，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜。攪拌加熱至70℃保溫30分鐘，冷卻至室溫，經(jīng)濾過，得A液；2.取處方量芐達(dá)賴氨酸，加入新鮮注射用水(全量的1/4)，攪拌30分鐘，攪拌均勻后，得B液；；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的硼酸，無水碳酸鈉、氯化苯甲烴銨，甘油，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測(cè)定PH值7.5及含量98％，再經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
刺激性試驗(yàn)和原處方比較，眼刺激性由原處方++→+++降為+，示眼刺激性有顯著減輕.且眼刺激性有延遲.
實(shí)施例6 降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分?jǐn)?shù)配比所制成的藥劑芐達(dá)賴氨酸 0.5％卡波姆， 0.2％硼酸 1.2％硼砂Na2B4O7.10H2O 0.38％氯化鈉 0.74％苯扎氯銨 0.01％加注射用水制成 1000ml制備1.取處方量的卡波姆，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜，攪拌煮沸保溫30分鐘，冷卻至室溫，經(jīng)濾過，得A液；2.取處方量的氯化鈉，加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌煮沸，保溫30分鐘，再加入處方量芐達(dá)賴氨酸，攪拌溶解均勻后，得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的硼酸，硼砂Na2B4O7.10H2O及苯扎氯銨，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測(cè)定PH值7.4及含量98％，過濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗(yàn)和原處方比較，眼刺激性由原方++→+++降為+，示眼刺激性有顯著減輕.
實(shí)施例7 降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分?jǐn)?shù)配比所制成的藥劑組成芐達(dá)賴氨酸 0.5％羥丙甲基纖維素 0.2％三氯叔丁醇 0.25％硼酸 1.2％硼砂Na2B4O7.10H2O 0.38％甘油或 8ml[氯化鈉] 0.74％制成 1000ml
制備1.取處方量的硼酸和硼砂，分別加入新鮮注射用水(全量)攪拌，加熱70℃，溶解.分別將硼酸和硼砂經(jīng)配比調(diào)節(jié)PH為7.6的緩沖液備用；2.加入處方量的甘油或[氯化鈉]，充分溶解的處方量的三氯叔丁醇，再加入上述已加熱緩沖液(全量的1/4)過夜；備用；3.取處方量的羥丙甲基纖維素，用已加熱緩沖液(全量的1/4)浸泡過夜，攪拌加熱保溫30分鐘，冷卻至室溫，備用；4.將上述步驟2和3備用液攪拌混勻后，加入處方量的芐達(dá)賴氨酸，攪拌均勻；5.再用步驟1緩沖液稀釋至全量，測(cè)得PH值7.5及含量100％，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
按上述實(shí)施處方配置而成的批號(hào)為041228，按自身對(duì)照單盲隨機(jī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果見實(shí)施例8。
實(shí)施例8芐達(dá)賴氨酸滴眼劑刺激性試驗(yàn)自身對(duì)照單盲隨機(jī)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告(日期2005/1/27，批號(hào)為041228)一、基礎(chǔ)資料描述在入組的100例中，男性56例(56％)，女性44例(44％)。平均年齡為26.92±11.18歲，最大年齡為72歲，最小年齡為20歲，年齡的四分位間距范圍為21-24歲。
(注隨機(jī)號(hào)為48號(hào)，董××，男，72歲。)二、試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的比較1得分情況比較表1-1兩組得分基本情況

表1-1結(jié)果表明兩組t檢驗(yàn)顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組的得分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。如果應(yīng)用秩和檢驗(yàn)，兩組檢驗(yàn)結(jié)果得u＝12.019，P＜0.001。
表1-2兩組得分的配對(duì)比較

表1-2結(jié)果表明對(duì)照組與試驗(yàn)組得分差值的均數(shù)為4.28±2.35，應(yīng)用自身配對(duì)t檢驗(yàn)，得t＝18.22，P＜0.001。應(yīng)用配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)，得秩和為2185.5，P＜0.001。
結(jié)論不論兩組t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，還是自身配對(duì)t檢驗(yàn)或配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)結(jié)果都說明試驗(yàn)組與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組的得分較對(duì)照組的得分低，得分越低則刺激性越小。
2反應(yīng)強(qiáng)度分級(jí)比較表2兩組反應(yīng)強(qiáng)度分級(jí)

根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)定反應(yīng)強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3級(jí)(8-10分)灼燒感及刺痛明顯，流淚多；2級(jí)(5-7分)有灼痛感和刺痛明顯；1級(jí)(3-4分)有輕微灼燒感，刺痛不明顯；0級(jí)(0-2分)無灼燒感和刺痛。
應(yīng)用秩和檢驗(yàn)，表2結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組反應(yīng)強(qiáng)度的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。試驗(yàn)組流淚的發(fā)生率為0％，對(duì)照組流淚的發(fā)生率為20％，應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)得P＜0.001，說明兩組流淚的發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以兩組有無灼痛感及刺痛和流淚作比較，卡方值為162.58，P＜0.0001，說明兩組間灼痛感及刺痛和流淚等不良反應(yīng)有顯著差異。
3反應(yīng)持續(xù)時(shí)間比較
表3-1兩組藥物反應(yīng)持續(xù)時(shí)間比較

表3-1結(jié)果表明秩和檢驗(yàn)得u＝12.171，P＜0.001。說明試驗(yàn)組與對(duì)照組藥物反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表3-2兩組藥物反應(yīng)持續(xù)時(shí)間自身配對(duì)比較

表3-2結(jié)果表明受試者用對(duì)照組后藥物反應(yīng)持續(xù)時(shí)間與用試驗(yàn)組后藥物反應(yīng)持續(xù)時(shí)間差值的均數(shù)為59.62±41.49秒，應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)，得t＝14.37，P＜0.001。如果應(yīng)用配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)，秩和為2174.5，P＜0.001。
結(jié)論不論成組t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，還是自身配對(duì)t檢驗(yàn)或配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)結(jié)果都說明試驗(yàn)組與對(duì)照組藥物反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)照組物反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間較試驗(yàn)組物反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。
4反應(yīng)起始時(shí)間比較表4-1兩組藥物反應(yīng)起始時(shí)間比較

表4-1結(jié)果表明秩和檢驗(yàn)得，試驗(yàn)組與對(duì)照組藥物反應(yīng)起始時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。
表4-2兩組藥物反應(yīng)起始時(shí)間自身配對(duì)比較

表4-2結(jié)果表明應(yīng)用配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)，得秩和2024，P＜0.001。和原方比較，示眼刺激性有明顯減輕.
實(shí)施例9 批號(hào)為041228的穩(wěn)定性試驗(yàn)本品分別經(jīng)4500LX強(qiáng)光照射10天、60℃、室溫空氣中放置10天，各項(xiàng)考察指標(biāo)與放置前無明顯變化，表明本品對(duì)光、熱、均基本穩(wěn)定。本品經(jīng)模擬上市包裝，在40℃、相對(duì)濕度75％條件下放置6個(gè)月和長(zhǎng)期留樣考察6個(gè)月測(cè)定有關(guān)物質(zhì)及含量與0天比較均無明顯變化。
結(jié)論本品經(jīng)影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)及室溫考察6個(gè)月試驗(yàn)，結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化。本品應(yīng)置25℃以下保存，有效期可暫定為二年。本品制備工藝簡(jiǎn)便，方法可行，質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種能降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分?jǐn)?shù)配比而制成的藥劑芐達(dá)賴氨酸0.25-1％增稠劑0.001-1.0％緩沖劑0.01-5％防腐劑0.001-0.5％等滲劑0.2-2.0％降低眼液刺激性物質(zhì)0.25-2.0％注射用水 92.5-99％制成 1000ml
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的增稠劑包括羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚維酮、β環(huán)糊精、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的防腐劑包括三氯叔丁醇、硫柳汞鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯與丙酯混合物、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、氯化苯甲烴銨中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的緩沖劑包括磷酸二氫鈉.2H2O和磷酸氫二鈉.12H2O、硼酸和硼砂、硼酸和醋酸鈉、硼酸和無水碳酸鈉中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、甘油、硼酸和硼砂中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的降低眼液刺激性物質(zhì)為L(zhǎng)-賴氨酸。
7.一種制備權(quán)利要求1芐達(dá)賴氨酸滴眼劑的方法，其制備步驟如下1).取處方量的增稠劑，用新鮮注射用水浸泡過夜，攪拌加熱保溫，冷卻至室溫，濾過得A液，備用；2).取處方量的芐達(dá)賴氨酸，加入新鮮注射用水?dāng)嚢杓訜?，保溫，攪拌均勻后，得B液，備用；3).用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的等滲劑、緩沖劑、防腐劑，依次加入上述A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測(cè)定PH值及含量，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑的制備方法，其特征在于在步驟1中注射用水為全量的2/5-2/4，加熱溫度60°-100℃，保溫10-60分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑的制備方法，其特征在于在步驟2中用注射水為全量的1/5-1/4，攪拌加熱50°-90℃，保溫10-60分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑的制備方法，其特征在于在步驟3中測(cè)定的PH為6.8-7.8及含量90-110％。
11.權(quán)利要求1的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能降低刺激性的芐達(dá)賴氨酸滴眼劑及其制備方法，該滴眼液由芐達(dá)賴氨酸、增稠劑、緩沖劑、防腐劑、等滲劑、降低眼液刺激性物質(zhì)和注射用水等組分所制成；其制備方法是首先將增稠劑用注射水浸泡過夜、攪拌、加熱保溫，去上浮泡沫，冷卻后過濾，得A液備用；其次取芐達(dá)賴氨酸，加注射水?dāng)嚢杓訜岜?，攪拌均勻后得B液備用；最后用注射水分別溶解等滲劑、緩沖劑、防腐劑、并依次加入A液和B液，再用注射水稀釋至全量，經(jīng)攪拌均勻冷卻后測(cè)量pH及含量，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。本發(fā)明滴眼劑克服了現(xiàn)有芐達(dá)賴氨酸滴眼劑刺激性強(qiáng)的缺點(diǎn)，該滴眼劑是治療白內(nèi)障的理想藥物。
文檔編號(hào)A61P27/02GK1762350SQ20051009458
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者張銀娣, 陳德康, 吳建偉, 金弟, 沈建平, 丁虹彬, 金葉 申請(qǐng)人:浙江平湖莎普愛思制藥有限公司