專利名稱：曲安奈德益康唑凝膠及其制法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及曲安奈德益康唑凝膠及其制法和質(zhì)量控制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
益康唑?yàn)榭拐婢?，?duì)皮膚癬菌、霉菌和酵母菌屬如念珠菌有抗菌活性，對(duì)某些革蘭陽(yáng)性菌也有效；曲安奈德為糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、止癢及抗過(guò)敏作用，兩藥合用可提高療效；曲安奈德益康唑乳膏已廣泛用于皮膚病的治療。水凝膠制劑以其水溶性、易涂展，刺激性小、外觀優(yōu)良，能增加患者的依從性，更有利于患者用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效顯著、用藥方便、質(zhì)量可控的治療淺部真菌病的曲安奈德益康唑凝膠及其制法和質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的按照重量百分計(jì)，硝酸益康唑占0.5-2％，曲安奈德占0.01-0.2％，其余為基質(zhì)。優(yōu)選硝酸益康唑占1％，曲安奈德占0.1％，其余為基質(zhì)，基質(zhì)中2％為卡波姆940，80％為丙二醇，0.2％為苯甲酸，其余為水。
制法取卡波姆940，加水適量，浸泡至充分溶脹成凝膠，備用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇適量，加熱使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，攪拌均勻；攪拌下將凝膠加入到藥液中，不斷均質(zhì)，攪拌至攪勻，補(bǔ)水至重量，攪拌均勻，灌裝，封尾，即得。
丙二醇為溶劑，卡波姆940為凝膠材料，苯甲酸為防腐劑。
適應(yīng)癥伴有真菌感染或有真菌感染傾向的皮炎、濕疹；由皮膚癬菌、酵母菌和霉菌所致的炎癥性皮膚真菌病，如手足癬、體癬、股癬、花斑癬；尿布性皮炎；念珠菌性口角炎；甲溝炎；由真菌、細(xì)菌所致的皮膚混合感染。
曲安奈德益康唑凝膠質(zhì)量控制方法本品含曲安奈德(C24H31FO6)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～115.0％；硝酸益康唑(C18H15Cl3N2O·HNO3)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
性狀本品為略帶乳光的透明凝膠。
含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A取己烷磺酸鈉0.94g，加乙腈-異丙醇-水-85％磷酸(140∶140∶720∶1)溶解并稀釋至1000ml，流動(dòng)相B取己烷磺酸鈉0.94g，加甲醇-水-85％磷酸(900∶100∶1)溶解并稀釋至1000ml，按下表進(jìn)行線性梯度洗脫，柱溫為40℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為227nm。

內(nèi)標(biāo)溶液的制備取對(duì)羥基苯甲酸乙酯適量，加甲醇制成每1ml中含4.4mg的溶液，即得。
測(cè)定法取本品約1.25g，精密稱定，置25ml量瓶中，加四氫呋喃2ml，振搖1分鐘精密加入內(nèi)標(biāo)溶液5ml，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取曲安奈德對(duì)照品約15.6mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為曲安奈德對(duì)照品溶液；另取硝酸益康唑?qū)φ掌芳s12.5mg，精密稱定，置25ml量瓶中，精密加入曲安奈德對(duì)照品溶液2ml與內(nèi)標(biāo)溶液5ml、四氫呋喃2ml，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
鑒別(1)取本品約2g，加丙酮18ml，振搖使溶解，離心，以上清液作為供試品溶液；另取曲安奈德對(duì)照品與硝酸益康唑?qū)φ掌犯鬟m量，分別用丙酮制成每1ml中含曲安奈德0.1mg與硝酸益康唑1mg的溶液作為對(duì)照品溶液(1)、(2)。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000版二部附錄VB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以甲苯-乙醇-乙酸乙酯-甲酸(55∶20∶20∶5)為展開劑，展開，晾干，先置紫外光燈(254nm)下檢視，再置飽和碘蒸氣中顯色，供試品溶液所顯兩個(gè)主成分的主斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與相應(yīng)對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)相同。
(2)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液兩主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液兩主峰的保留時(shí)間一致。
以上鑒別(1)、(2)項(xiàng)可選做一項(xiàng)。
檢查其他應(yīng)符合凝膠劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IU)。
類別抗真菌藥。
貯藏密閉，在陰涼處保存。
有效期2年。
本發(fā)明中，我們發(fā)現(xiàn)采用普通的技術(shù)難于將曲安奈德益康唑改劑成為凝膠劑，所以，對(duì)于凝膠劑的工藝，我們做了大量實(shí)驗(yàn)，首先進(jìn)行了原料藥溶解性試驗(yàn)，結(jié)果表明兩原料藥在丙二醇中溶解。在此基礎(chǔ)上，我們以凝膠的外觀、酸度(曲安奈德益康唑乳膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為pH值在2.6～3.6范圍內(nèi))、涂展性、穩(wěn)定性(耐熱、耐寒)等為主要考察指標(biāo)，主要對(duì)丙二醇用量，凝膠基質(zhì)的品種(卡波姆934、940)及用量進(jìn)行了篩選。最終選定了上述處方。具體如下曲安奈德在乙醇中微溶，水中極微溶解；硝酸益康唑在甲醇中易溶，在水中極微溶解。原料藥破壞性試驗(yàn)表明，曲安奈德對(duì)堿不穩(wěn)定，硝酸益康唑經(jīng)強(qiáng)堿、強(qiáng)酸、高溫、氧化均有不同程度降解。
一、原料藥溶解性試驗(yàn)由于兩原料藥均極微溶于水，處方中需加入適量醇，而丙二醇和丙三醇是凝膠劑中最常用的溶劑。因此首先考察了兩種醇對(duì)原料藥的溶解性。
方法分別稱取兩原料藥置試管中加入不同比例的丙二醇和水、丙三醇和水，加熱至藥物溶解，放冷，觀察藥物析出情況。溶劑比例組成及結(jié)果見下表。
溶劑選擇結(jié)果


結(jié)果表明，溶解藥物需要較大比例的丙二醇。
二、處方篩選及工藝研究在溶解性試驗(yàn)基礎(chǔ)上，我們主要對(duì)了凝膠基質(zhì)、溶劑的品種及用量進(jìn)行了篩選。以凝膠的外觀、酸度(曲安奈德益康唑乳膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為pH值在2.6～3.6范圍內(nèi))、涂展性、穩(wěn)定性(耐熱、耐寒)等為主要考察指標(biāo)。處方篩選組成見下表。
曲安奈德益康唑凝膠處方篩選(100g量)

基本工藝為先將卡波姆加水?dāng)嚢杞葸^(guò)夜。再稱取兩原料藥、苯甲酸，加丙二醇，加熱溶解，放冷。最后攪拌下將藥液加入到卡波姆凝膠中，補(bǔ)水至重量，攪拌均勻。
按下述方法對(duì)試制凝膠進(jìn)行評(píng)價(jià)外觀性狀目測(cè)，手感；黏稠度易攪拌程度；藥物析晶顯微鏡下觀察；涂展性手背涂布的難易；耐熱性40℃恒溫箱恒溫24小時(shí)，考察外觀變化及有無(wú)析晶；耐寒性4℃放置24小時(shí)，考察外觀變化及有無(wú)析晶。
酸度取本品2g，加新沸過(guò)的冷水10ml，搖勻，照pH值測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIH)測(cè)定。
結(jié)果見下表。
曲安奈德益康唑凝膠處方評(píng)價(jià)

試驗(yàn)結(jié)果表明，處方3，4性狀為略帶乳光的透明凝膠(較處方2為優(yōu))、黏稠度適中，涂展性好，無(wú)析晶酸度適宜，均較好。乳光為pH值過(guò)低造成，但調(diào)高pH值后，藥物溶解性降低。為防止長(zhǎng)期放置過(guò)程中藥物析晶，選擇丙二醇比例大一些較為有利，因此，選擇處方4(即本方)進(jìn)一步研究。
三、影響因素試驗(yàn)以確定的處方和工藝制備樣品200支，采用復(fù)合藥用軟膏管包裝，但不密封，高溫40℃、低溫0℃～4℃、高濕(RH92.5％)和強(qiáng)光照射(4500±500lx)10天。結(jié)果表明，本品高溫40℃有關(guān)物質(zhì)略有增加，其他均未有明顯變化，應(yīng)在陰涼處保存。
以上系列試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明處方工藝合理，質(zhì)量可控。
硝酸益康唑曲安奈德凝膠臨床試驗(yàn)結(jié)果一、目的為觀察硝酸益康唑曲安奈德凝膠治療淺部真菌感染病的臨床有效性和安全性，采用多中心、單盲、分層隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)二、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)1、18-65歲門診病人，男女不限；
2、臨床上確診為淺部真菌病如手足癬、體癬、股癬、花斑癬。
三、試驗(yàn)方法1、分組將試驗(yàn)病例隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組各100例。
2、治療方法治療組局部外用本發(fā)明。取適量涂于患處，一日早晚各1次。治療炎癥性真菌性疾病應(yīng)持續(xù)至炎癥反應(yīng)消退，則可停止治療并記錄有為有效病例。
對(duì)照組曲安奈德益康唑乳膏。
3、療程不超過(guò)4周，超過(guò)4周未治愈視在治療失幾，但該病例亦為有效病例。
四、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1、臨床療效(1)痊愈皮疹完全消退，癢感消失，真菌鏡檢及培養(yǎng)陰性。
(2)顯效皮疹消退60％以上，癢感明顯減輕，真菌鏡檢陰性或可見少量破碎，變型的菌絲、孢子，培養(yǎng)陰性；(3)進(jìn)步皮疹消退20％-60％，癢感減輕，真菌鏡檢及培養(yǎng)陽(yáng)性；(4)無(wú)效皮疹消退不足20％或繼續(xù)加重，癢感同前或加劇，真菌鏡檢及培養(yǎng)陽(yáng)性。
根據(jù)痊愈和顯效病例，計(jì)算痊愈率和有效率。
2、細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)(1)清除治療結(jié)束后第一天所取標(biāo)本中無(wú)病菌生長(zhǎng)；(2)部分清除在原有兩種以上致病菌中有一種已被清除；(3)未清除治療結(jié)束后原有致病菌依然存在；(4)替換在治療期間或治療結(jié)束后第一天分離到一種新的致病菌，但無(wú)癥狀，無(wú)須治療；(5)再感染治療結(jié)束后第一天分離到一種新的致病菌，并出現(xiàn)感染癥狀和體征，需給予治療；計(jì)算細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率、清除率、陰轉(zhuǎn)率；五、觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)1、臨床試驗(yàn)觀察皮疹情況包括紅斑、水腫、丘疹、水皰、脫屑等；自覺(jué)癥狀包括癢、痛等。皮疹情況及自覺(jué)癥狀均用記分法評(píng)價(jià)，極嚴(yán)重5分，嚴(yán)重4分，中度3分，輕度2分，無(wú)為1分。
各觀察項(xiàng)目分?jǐn)?shù)求合，并比較用藥前后分?jǐn)?shù)做出評(píng)價(jià)。
2、細(xì)菌學(xué)檢查及時(shí)采集感染部位的標(biāo)本作鏡檢及細(xì)菌培養(yǎng)，治療前后各送檢一次。
六、安全性評(píng)價(jià)觀察有無(wú)皮膚不良反應(yīng)。
有嚴(yán)重不良事件應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)上報(bào)相關(guān)負(fù)責(zé)單位。
七、試驗(yàn)結(jié)果本次試驗(yàn)治療組實(shí)際觀察109例，其中痊愈58例，顯效31例，有效12例，無(wú)效8例，總有效率92.66％，愈顯率81.65％。觀察期間安全性指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)異常。說(shuō)明本發(fā)明對(duì)淺部真菌病療效顯著，用藥安全、可靠。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明實(shí)施例1曲安奈德10g、硝酸益康唑100g、丙二醇8000g、卡波姆940 200g、苯甲酸20g、水取卡波姆940，加水適量，浸泡至充分溶脹成凝膠，備用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇適量，加熱使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，攪拌均勻；攪拌下將凝膠加入到藥液中，不斷均質(zhì)，攪拌至攪勻，加水至10000g，攪拌均勻，灌裝，封尾，即得。每支15g硝酸益康唑0.15g，曲安奈德15mg(硝酸益康唑1％，曲安奈德0.1％)。外用取適量涂于患處，一日早晚各1次。
本發(fā)明實(shí)施例2曲安奈德10g、硝酸益康唑100g、丙二醇8000g、明膠200g、苯甲酸20g、水取明膠，加水適量，浸泡至充分溶脹成凝膠，備用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇適量，加熱使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，攪拌均勻；攪拌下將凝膠加入到藥液中，不斷均質(zhì)，攪拌至攪勻，加水至10000g，攪拌均勻，灌裝，封尾，即得。每支15g硝酸益康唑0.15g，曲安奈德15mg(硝酸益康唑1％，曲安奈德0.1％)。外用取適量涂于患處，一日早晚各1次。
本發(fā)明實(shí)施例3曲安奈德10g、硝酸益康唑100g、丙二醇8000g、聚乙烯吡咯烷酮200g、苯甲酸20g、水取聚乙烯吡咯烷酮，加水適量，浸泡至充分溶脹成凝膠，備用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇適量，加熱使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，攪拌均勻；攪拌下將凝膠加入到藥液中，不斷均質(zhì)，攪拌至攪勻，加水至10000g，攪拌均勻，灌裝，封尾，即得。每支15g硝酸益康唑0.15g，曲安奈德15mg(硝酸益康唑1％，曲安奈德0.1％)。外用取適量涂于患處，一日早晚各1次。
本發(fā)明實(shí)施例4曲安奈德10g、硝酸益康唑100g、丙二醇8000g、卡波姆934 200g、苯甲酸20g、水取卡波姆934，加水適量，浸泡至充分溶脹成凝膠，備用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇適量，加熱使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，攪拌均勻；攪拌下將凝膠加入到藥液中，不斷均質(zhì)，攪拌至攪勻，加水至10000g，攪拌均勻，灌裝，封尾，即得。每支15g硝酸益康唑0.15g，曲安奈德15mg(硝酸益康唑1％，曲安奈德0.1％)。外用取適量涂于患處，一日早晚各1次。
權(quán)利要求
1.治療淺部真菌病的曲安奈德益康唑凝膠，其特征在于按照重量百分計(jì)，硝酸益康唑占0.5-2％，曲安奈德占0.01-0.2％，其余為基質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的曲安奈德益康唑凝膠，其特征在于按照重量百分計(jì)，硝酸益康唑占1％，曲安奈德占0.1％，其余為基質(zhì)。
3.如權(quán)利要求2所述的曲安奈德益康唑凝膠，其特征在于所述基質(zhì)2％為卡波姆940，80％為丙二醇，0.2％為苯甲酸，其余為水。
4.如權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的曲安奈德益康唑凝膠的制備方法，其特征在于取卡波姆940，加水適量，浸泡至充分溶脹成凝膠，備用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇適量，加熱使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，攪拌均勻；攪拌下將凝膠加入到藥液中，不斷均質(zhì)，攪拌至攪勻，加水，攪拌均勻，灌裝，封尾，即得。
5.如權(quán)利要求2或3所述的曲安奈德益康唑凝膠的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法為以下一個(gè)或幾個(gè)方法的組合(1)性狀本發(fā)明為略帶乳光的透明凝膠；(2)含量測(cè)定用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；取己烷磺酸鈉0.94g，加配比為140∶140∶720∶1的乙腈-異丙醇-水-85％磷酸溶解并稀釋至1000ml，得流動(dòng)相A；取己烷磺酸鈉0.94g，加配比為900∶100∶1的甲醇-水-85％磷酸溶解并稀釋至1000ml，得流動(dòng)相B；以流動(dòng)相A、B進(jìn)行線性梯度洗脫開始以100％的流動(dòng)相A、第25分鐘起以100％的流動(dòng)相B、第35分鐘起以100％的流動(dòng)相A；柱溫為40℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為227nm；取對(duì)羥基苯甲酸乙酯適量，加甲醇制成每1ml中含4.4mg的溶液，即得內(nèi)標(biāo)溶液；取本發(fā)明約1.25g，精密稱定，置25ml量瓶中，加四氫呋喃2ml，振搖1分鐘精密加入內(nèi)標(biāo)溶液5ml，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取曲安奈德對(duì)照品約15.6mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為曲安奈德對(duì)照品溶液；另取硝酸益康唑?qū)φ掌芳s12.5mg，精密稱定，置25ml量瓶中，精密加入曲安奈德對(duì)照品溶液2ml與內(nèi)標(biāo)溶液5ml、四氫呋喃2ml，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定，按高效液相色譜法內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，分子式為C24H31FO6的曲安奈德的含量應(yīng)為90.0％～115.0％；分子式為C18H15Cl3N2O·HNO3的硝酸益康唑的含量應(yīng)為90.0％～110.0％；(3)取本發(fā)明約2g，加丙酮18ml，振搖使溶解，離心，以上清液作為供試品溶液；另取曲安奈德對(duì)照品與硝酸益康唑?qū)φ掌犯鬟m量，分別用丙酮制成每1ml中含曲安奈德0.1mg與硝酸益康唑1mg的溶液作為對(duì)照品溶液1、2；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以配比為55∶20∶20∶5的甲苯-乙醇-乙酸乙酯-甲酸為展開劑，展開，晾干，先置254nm的紫外光燈下檢視，再置飽和碘蒸氣中顯色，供試品溶液所顯兩個(gè)主成分的主斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與相應(yīng)對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)相同；(4)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液兩主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液兩主峰的保留時(shí)間一致。
全文摘要
本發(fā)明公開了曲安奈德益康唑凝膠及其制法和質(zhì)量控制方法，由曲安奈德、硝酸益康唑和基質(zhì)制成，質(zhì)量可控、穩(wěn)定；治療淺部真菌病安全、有效；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有易涂展，刺激性小、外觀優(yōu)良，能增加患者的依從性的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1813770SQ20051009639
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日
發(fā)明者趙濤 申請(qǐng)人:咸陽(yáng)步長(zhǎng)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司