專利名稱：一種丹參酮iia磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的復(fù)方注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于心腦血管疾病丹參酮IIA磺酸鈉和川芎嗪的復(fù)方注射制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
丹參酮IIA為丹參主要活性成份之一，由其為原料制成的的丹參酮IIA磺酸鈉，能增加冠脈流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下亦能增強(qiáng)心肌收縮力。可用于冠心病、心絞痛、心肌梗死，也可用于室性早搏。
鹽酸川芎嗪具有抗血小板聚集，并對(duì)已聚集的血小板有解聚作用.此外本品尚有擴(kuò)張小動(dòng)脈、改善微循環(huán)和增加腦血流量，從而產(chǎn)生抗血栓和溶血栓的作用。用于治療缺血性腦血管病如腦供血不足、腦血栓形成，等缺血性血管疾病如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，脈管炎等。
丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪現(xiàn)在有單獨(dú)注射液的開(kāi)發(fā)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)二者在治療心腦血管疾病領(lǐng)域中因?yàn)閰f(xié)同作用的存在同時(shí)使用效果更好，但是若將兩者注射液同時(shí)臨床應(yīng)用會(huì)存在下列問(wèn)題1)注入量過(guò)大增加病人的負(fù)擔(dān)；2)溶液混合過(guò)程中因?yàn)樗釅A度和電解質(zhì)的變化可能會(huì)產(chǎn)生不明顯的微粒，帶來(lái)臨床不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；等等。因此開(kāi)發(fā)合適的兩者復(fù)方制劑有著非常大的社會(huì)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種丹參酮IIA磺酸鈉和川芎嗪的復(fù)方注射制劑，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該注射制劑的制備方法。
為了達(dá)到上述目的，我們提供丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪了一種丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的復(fù)方注射制劑，由1-2重量份的丹參酮IIA磺酸鈉、2重量份的鹽酸川芎嗪和相應(yīng)的注射用輔料組成，包括注射液或注射用凍干粉針。
其中優(yōu)選丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的質(zhì)量比為1∶1。
劑型為注射用凍干粉時(shí)，包含的注射用輔料骨架支撐劑可選用甘露醇、山梨醇、氯化鈉、乳糖、右旋糖苷或其混合物。
劑型為注射用凍干粉時(shí)每支凍干粉優(yōu)選含有40mg的丹參酮IIA磺酸鈉和40mg的鹽酸川芎嗪。
如權(quán)力要求3所述的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的復(fù)方注射制劑，其特征是注射用輔料包括骨架支撐劑和抗氧劑，骨架支撐劑選用甘露醇，抗氧劑選用半胱氨酸鹽酸鹽。
以上丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射制劑的是由包括以下步驟的方法制備的1)取處方量丹參酮IIA磺酸鈉充分溶解于注射用水中，用0.05-0.2％的活性炭脫碳后再加入處方量鹽酸川芎嗪充分溶解，加入注射用輔料充分溶解，除菌過(guò)濾得濃配液；2)將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積，按注射制劑常規(guī)方法制成注射液或注射用粉針劑即得。
以上方法注射用輔料可以選用骨架支撐劑甘露醇和抗氧劑半胱氨酸鹽酸鹽，制成濃溶液后加注射用水調(diào)整至所需體積，0.22微米微孔濾膜過(guò)濾，分裝于西林瓶中，加塞，凍干，壓蓋即得注射用丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方凍干粉。
骨架支撐劑甘露醇凍干前的濃度優(yōu)選9％，半胱氨酸鹽酸鹽凍干前的濃度優(yōu)選0.05％。
劑型為小水針和大輸液時(shí)注射用輔料包括等滲調(diào)節(jié)劑(可以是氯化鈉或葡萄糖)，按該領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)工藝制成既可。
在小水針和輸液的制備過(guò)程中可以選用氮?dú)獗Ｗo(hù)。
通過(guò)實(shí)驗(yàn)我們成功的制備了丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射制劑，包括注射液和注射用凍干粉針。并且實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)并不是所有的處方比例均能達(dá)到治療心血管疾病(尤其是增加血管冠脈流量方面)的協(xié)同增強(qiáng)作用，從而確定了本發(fā)明的處方量范圍。不同的制劑方法對(duì)于產(chǎn)品的穩(wěn)定性是有影響的，在制備過(guò)程中我們對(duì)比了多種溶解形式，確定由本法制備過(guò)程制備的制劑穩(wěn)定性出人意料的好，制劑36個(gè)月(加速實(shí)驗(yàn)確定)后仍穩(wěn)定。藥理實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明制備的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射制劑療效明顯好于單方制劑，無(wú)毒性，并且制劑穩(wěn)定，質(zhì)量可控。
具體實(shí)施例我們通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例1注射用丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取處方量丹參酮IIA磺酸鈉4g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加熱到80℃保持溫度30分鐘，脫碳后再加入處方量鹽酸川芎嗪4g，充分溶解，加入甘露醇3.6g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過(guò)0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.5，過(guò)0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號(hào)dydg-1實(shí)施例2注射用丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取處方量丹參酮IIA磺酸鈉4g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加熱到80℃保持溫度30分鐘，脫碳后再加入處方量鹽酸川芎嗪8g，充分溶解，加入甘露醇3.6g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過(guò)0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.2，過(guò)0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號(hào)dydg-2
實(shí)施例3注射用丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取處方量丹參酮IIA磺酸鈉8g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加熱到80℃保持溫度30分鐘，脫碳后再加入處方量鹽酸川芎嗪8g，充分溶解，加入甘露醇3.6g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過(guò)0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.8，過(guò)0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號(hào)dydg-3實(shí)施例4注射用丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取處方量丹參酮IIA磺酸鈉4g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加熱到80℃保持溫度30分鐘，脫碳后再加入處方量鹽酸川芎嗪4g，充分溶解，加入甘露醇4.0g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過(guò)0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.3，過(guò)0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號(hào)dydg-4實(shí)施例5丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射液取處方量丹參酮IIA磺酸鈉4g，充分溶解于500ml注射用水中，加入0.5g的活性炭加熱到80℃保持溫度30分鐘，脫碳后再加入處方量鹽酸川芎嗪4g，充分溶解，加入氯化鈉9.0g，半胱氨酸0.5g，充分溶解，過(guò)0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積1000ml，調(diào)節(jié)pH值至6.3，過(guò)0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml安瓿中，熔封，滅菌即得。批號(hào)dyzs-5。
權(quán)利要求
1.一種丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的復(fù)方注射制劑，由1-2重量份的丹參酮IIA磺酸鈉、2重量份的鹽酸川芎嗪和相應(yīng)的注射用輔料組成，包括注射液或注射用凍干粉針。
2.如權(quán)力要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的復(fù)方注射制劑，其特征是丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的質(zhì)量比為1∶1。
3.如權(quán)力要求1或2所述的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的注射制劑，其特征是劑型為注射用凍干粉，注射用輔料可選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、乳糖、右旋糖苷或其混合物。
4.如權(quán)力要求3所述的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的復(fù)方注射制劑，其特征是每支凍干粉含有40mg-80mg的丹參酮IIA磺酸鈉和40mg-80mg的鹽酸川芎嗪。
5.如權(quán)力要求3所述的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的復(fù)方注射制劑，其特征是注射用輔料包括骨架支撐劑和抗氧劑，骨架支撐劑選用甘露醇，抗氧劑選用半胱氨酸鹽酸鹽。
6.一種丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射制劑的制備方法，該方法包括以下步驟1)取處方量丹參酮IIA磺酸鈉充分溶解于注射用水中，用0.05-0.2％的活性炭脫碳后再加入處方量鹽酸川芎嗪充分溶解，加入注射用輔料充分溶解，除菌過(guò)濾得濃配液；2)將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積，按注射制劑常規(guī)方法制成注射液或注射用粉針劑即得。
7.如權(quán)力要求6所述的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射制劑的制備方法，其特征是注射用輔料為骨架支撐劑甘露醇和抗氧劑半胱氨酸鹽酸鹽，制成濃溶液后加注射用水調(diào)整至所需體積，0.22微米微孔濾膜過(guò)濾，分裝于西林瓶中，加塞，凍干，壓蓋即得。
8.如權(quán)力要求7所述的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射制劑的制備方法，其特征是骨架支撐劑甘露醇凍干前的濃度為9％，半胱氨酸鹽酸鹽凍干前的濃度為0.05％。
9.如權(quán)力要求6所述的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射制劑的制備方法，其特征是包括等滲調(diào)節(jié)劑，可以是氯化鈉或葡萄糖，按該領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)工藝制成小水針或大輸液。
10.如權(quán)力要求6或9所述的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射制劑的制備方法，其特征是分裝過(guò)程中用氮?dú)獗Ｗo(hù)。
全文摘要
一種丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的復(fù)方注射制劑，由1－2重量份的丹參酮IIA磺酸鈉、2重量份的鹽酸川芎嗪和相應(yīng)的注射用輔料組成，包括注射液或注射用凍干粉針。通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)我們確定了丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪的處方量范圍，并且找到了該復(fù)方制劑的制備方法。藥理實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明制備的丹參酮IIA磺酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方注射制劑療效明顯好于單方制劑，無(wú)毒性，并且制劑穩(wěn)定，質(zhì)量可控。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1813750SQ20051010184
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日
發(fā)明者王偉, 劉二偉 申請(qǐng)人:廣東大光藥業(yè)有限公司