專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率及并發(fā)癥多的“四高一多”的可怕疾病，越來越嚴(yán)重地吞噬著人們的健康與生命，這一嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)，使得研究開發(fā)預(yù)防與治療心腦血管疾病的藥物已刻不容緩。目前對(duì)于心腦血管疾病的治療原則以減少血栓形成，減少腦組織壞死，保護(hù)腦細(xì)胞為主，西醫(yī)藥的治療主要有溶栓劑(尿激酶，鏈激酶等)、抗凝劑(肝素、雙香豆素、華法令、新抗凝片等)、鈣離子拮抗劑(氟桂嗪、尼莫地平、尼卡地平、腦益嗪、硝苯地平、利多氟嗪等)，這些藥物大多具有見效快的特點(diǎn)，但出血性疾病、胃腸道反應(yīng)以及過敏、頭痛、頭暈、惡心、低血壓、皮疹等不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，故臨床應(yīng)用非常謹(jǐn)慎，常因病人個(gè)體差異應(yīng)用受限。天然藥物用于心腦血管系統(tǒng)的預(yù)防、治療，早就淵遠(yuǎn)流長(zhǎng)，中成藥治療心腦血管疾病顯示獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為臨床上普遍采用的治療用藥，如補(bǔ)陽還五湯、燈盞花素注射液、注射用燈盞花素、香丹注射液、血栓通注射液、刺五加注射液、銀杏注射液、血栓通膠囊、復(fù)方丹參片、腦心通膠囊、通心絡(luò)膠囊、復(fù)方丹參滴丸等，易于為患者所接受，在臨床上頗受歡迎。為了弘揚(yáng)中華民族積淀五千年的中醫(yī)藥這一瑰寶，也為了迎合“回歸自然”的浪潮，同時(shí)發(fā)揮中醫(yī)藥治療心腦血管疾病具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的特點(diǎn)，本發(fā)明根據(jù)風(fēng)痰流竄經(jīng)絡(luò)，血脈痹阻，經(jīng)隧不通，氣不能行，血不能濡，故肢體廢而不用成半身不遂的病因病機(jī)，遵“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之理，采取活血化瘀通絡(luò)之法。以燈盞花素直接入藥，用之化瘀通絡(luò)；赤芍味苦微寒，入血分，涼血熱，散瘀血，通經(jīng)絡(luò)，治血熱瘀滯，助燈盞花素以達(dá)活血化瘀、散瘀通絡(luò)之效，用之為臣。二藥合用活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)。組方有用藥精簡(jiǎn)力專、作用途徑直接之長(zhǎng)，無偏溫偏涼之弊，有較為明顯的用藥特色。迄今為止，沒有兩者配伍的制劑的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用燈盞花素與赤芍(或白芍)或其提取物組方制成需要的制劑；針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，引發(fā)心腦血管病的病理基礎(chǔ)，主要是動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化性改變，它是冠心病、腦中風(fēng)的主要病因。而本發(fā)明主治病癥之一腦梗塞主要是由于局部腦組織包括神經(jīng)細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞和血管由于血液供應(yīng)缺乏而發(fā)生的壞死引起的腦血管疾病；是由于腦動(dòng)脈本身病變，繼發(fā)血液有形成份凝集于血管腔內(nèi)，造成管腔明顯狹窄或閉塞而又無足夠側(cè)支循環(huán)供血，使腦組織發(fā)生缺血性梗塞并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀與體征；或雖無明確腦梗塞，但由于心力衰竭、心律失常、心肌梗塞及其它原因致腦局部血流長(zhǎng)時(shí)間灌注低下而出現(xiàn)腦供血障礙。文獻(xiàn)資料表明燈盞花素可顯著增加冠脈流量，促進(jìn)微血管開放，改善微循環(huán)，全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞電泳及血小板電泳均有所恢復(fù)，具有抗凝血、抗血栓形成及促進(jìn)纖溶活性作用，改善多種動(dòng)物模型的腦血管血流狀態(tài)。臨床主要用于腦血栓形成、癱瘓、冠心病及視網(wǎng)膜靜脈阻塞等；赤芍具有增加動(dòng)物冠脈血流量、抗血小板凝集、抗血栓形成、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗實(shí)驗(yàn)性心肌缺血、改善微循環(huán)及降低門脈高壓作用，對(duì)大鼠神經(jīng)細(xì)胞腦缺血樣損傷，均有顯著的保護(hù)作用。臨床用于治療中風(fēng)先兆癥、腦梗塞、急性腦血栓形成。藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明組方可明顯改善腦栓塞所致大鼠的偏癱體證，縮小腦內(nèi)梗死面積，減輕腦水腫和神經(jīng)細(xì)胞的繼發(fā)性損害；抑制血小板聚集，對(duì)大鼠血液血栓形成具有明顯的抑制作用，并有明顯的溶栓效果；明顯延長(zhǎng)小鼠血液的凝血時(shí)間及延長(zhǎng)大鼠、凝血酶原時(shí)間和部分凝血活酶時(shí)間，降低大鼠血纖維蛋白原濃度，具有明顯的活血化瘀作用。組方配比的藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明赤芍和燈盞花素二藥合用，具有更強(qiáng)的生理活性。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由燈盞花素0.1～50份份與赤芍10～10000經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份燈盞花素與相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物制作而成。具體地講，按照重量組分計(jì)算，它由燈盞花素0.2～20份與赤芍100～5000份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份燈盞花素與相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物制作而成。優(yōu)選處方為按照重量份數(shù)計(jì)算，它由燈盞花素0.5～10份與赤芍500～2500份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份燈盞花素與相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物制作而成。
本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、微丸劑、分散片或顆粒劑。
所述的制劑中含有苷類成分和黃酮類成分，按照重量百分比計(jì)算，其中苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；野黃芩苷的含量應(yīng)為制劑中標(biāo)示量的80％～120％，注射制劑中的苷類成分、野黃芩苷和其他所有可測(cè)成分之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取赤芍，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進(jìn)一步采用水沉、醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得藥材精提物，將藥材粗提物或藥材精提物與燈盞花素混勻，制備成不同的制劑。
具體說本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取赤芍，加水煎煮1～5次，合并提取液，濃縮，加入乙醇醇沉，回收乙醇，濃縮，干燥得赤芍提取物，將赤芍提取物和燈盞花素混合均勻，加入輔料制備成不同的制劑。
注射劑是這樣制備的取赤芍加5～15倍水煎煮1～5次，每次0.5～4小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50％～70％，第二次使含醇量為80％～90％，回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得赤芍提取物，將赤芍提取物和燈盞花素混合均勻，加入不同的輔料制備成各種注射劑。
凍干無菌塊狀物是這樣制備的取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為80％，回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；將赤芍提取物與燈盞花素混合均勻，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓蠓泻蠹尤?.2％(W/V)的針用活性炭，保持微沸20分鐘，稍冷過濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值6.5～7.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h，開始抽真空，并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、CMC-Na、維晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甘草炭、甜菊苷、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、二甲基硅油、液體石蠟中的一種或幾種。
本發(fā)明涉及的赤芍提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的；赤芍及其提取物還可以是相同比例的白芍及其提取物。
現(xiàn)有技術(shù)中，西醫(yī)學(xué)對(duì)心腦血管的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存諸多爭(zhēng)議，對(duì)動(dòng)脈硬化發(fā)生的機(jī)理尚未完全弄清，目前比較公認(rèn)的學(xué)說有“損傷應(yīng)答學(xué)說”、“脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說”、“血栓學(xué)說”、“細(xì)胞凋亡學(xué)說”等等，但各自都有許多不能解釋的現(xiàn)象。因此，臨床治療仍停留于對(duì)癥處理，如調(diào)脂、降低血壓、擴(kuò)張血管、控制血糖、溶栓、改善營養(yǎng)代謝、改善微循環(huán)等。中醫(yī)在治療腦梗塞方面較西醫(yī)具有一定的優(yōu)勢(shì)，治療原則以減少血栓形成，減少腦組織壞死，保護(hù)腦細(xì)胞為主，可在人體的“多靶點(diǎn)”上發(fā)揮作用，有利于人體機(jī)體功能的恢復(fù)，尤其是在調(diào)整體內(nèi)環(huán)境、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量方面均有有較好的療效，可使患者的頭暈、頭痛、肢麻、乏力、納呆，甚至言語謇澀、偏癱等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。本發(fā)明采用燈盞花素和赤芍(或白芍)藥材或其提取物組方制成制劑，發(fā)揮二者的協(xié)同增效功能。燈盞花素可顯著增加冠脈流量，促進(jìn)微血管開放，改善微循環(huán)，全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞電泳及血小板電泳均有所恢復(fù)，具有抗凝血、抗血栓形成及促進(jìn)纖溶活性作用，改善多種動(dòng)物模型的腦血管血流狀態(tài)，赤芍味苦微寒，入血分，涼血熱，散瘀血，通經(jīng)絡(luò)，治血熱瘀滯，助燈盞花素活血化瘀、散瘀通絡(luò)之效。兩者合用與燈盞花素單方制劑比較，具有更強(qiáng)的活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)之效。藥理研究表明本發(fā)明組方具有抗凝血、抗血栓形成、調(diào)脂、軟化血管、降低血壓、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、神經(jīng)細(xì)胞缺血損傷的保護(hù)等作用，這些作用均有助于人體機(jī)體功能的恢復(fù)，此外，尚可彌補(bǔ)西藥在毒副反應(yīng)、并發(fā)癥方面的不足。同時(shí)還可以用于治療腎病綜合癥，病毒性心肌炎、糖尿病周圍性病變等疾病。
申請(qǐng)人進(jìn)行了以下一系列實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有效的效果。
實(shí)驗(yàn)例1藥物組方試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)與專利1一致？(1)對(duì)急性血瘀模型大鼠血液流變性影響
Wistar種大鼠，雌雄各半，體重300g左右?？瞻讓?duì)照組每天生理鹽水灌胃，連續(xù)7天。第七天停食，次晨檢測(cè)。模型組每天生理鹽水灌胃，連續(xù)7天，于第七天皮下注射腎上腺素0.8ml/kg共2次，兩次間隔4小時(shí)，在二次注射腎上腺素之間(前后各間隔2小時(shí))將大鼠浸入冰水內(nèi)5分鐘。處置后停食，次晨檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)組共分三組，一組燈盞花素組，一組赤芍組，一組本發(fā)明組，每天各15g/kg灌胃，連續(xù)7天。于第七天按上述方法復(fù)制血瘀模型，停食后次晨檢測(cè)。頸動(dòng)脈取血，肝素鈉抗凝，檢測(cè)血流變各指標(biāo)。見表1。
表1 對(duì)大鼠急性血瘀模型血液流變性影響

由表1可知，燈盞花素組、赤芍組均可使血瘀模型之粘、濃、凝減輕，說明兩藥都有活血、解聚作用，兩藥聯(lián)合后具有明顯的協(xié)同作用，使血瘀模型組的粘、濃、凝明顯減輕，比單一用藥效果更加明顯。
(2)對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)大鼠急性腦缺血治療作用大鼠，雌雄各半，體重220～320g，氨胺酮麻醉(0.2ml/100g)，手術(shù)切開枕顳部皮膚，鉆孔安置腦電極，準(zhǔn)備記錄皮層腦電圖用。手術(shù)分離頸內(nèi)動(dòng)脈，頸外動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈。結(jié)扎頸外動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈的近心端，向遠(yuǎn)心端插入肝素抗凝管并固定。待動(dòng)物狀態(tài)穩(wěn)定后從頸內(nèi)動(dòng)脈插管內(nèi)緩慢注入花生四烯酸鈉(0.25～0.30mg/kg)，觀察腦電頻率和振幅的變化。待腦電頻率減慢，腹腔注射該發(fā)明制劑，阿司匹林，對(duì)照組給予生理鹽水。結(jié)果見表2～3。
表2 對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠血小板聚集性的影響

表3 對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠指標(biāo)的影響

實(shí)驗(yàn)例2提取精制工藝研究本發(fā)明人在研制過程中，參照文獻(xiàn)中有關(guān)赤芍或白芍藥材的提取精制工藝報(bào)道，本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)確定其最佳提取精制工藝。
(1)赤芍提取溶劑研究取赤芍細(xì)粉，分別用90％乙醇、70％乙醇、50％乙醇回流提取，水煎煮提取，以芍藥苷含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果見表4。
表4 不同溶劑提取工藝比較

由表4可知，提取溶劑以70％乙醇含量最高，水次之，但經(jīng)方差分析無顯著性差異，考慮生產(chǎn)實(shí)際選用水作溶劑。
表5 不同回流次數(shù)所得浸膏芍藥苷含量

由表5可知，提取3次后芍藥苷提取率已基本恒定，考慮生產(chǎn)成本，故選定提取3次為最佳提取次數(shù)。
表6 不同提取時(shí)間所得浸膏中芍藥苷含量比較

由表6可知，提取1.5h芍藥苷含量已變化不大，考慮工時(shí)，選定提取1.5h為最優(yōu)提取時(shí)間。
表7 加水量考察結(jié)果表

由表7可見加水量為13、13、13倍時(shí)芍藥苷提取率最高；加水量為8、8、8倍量時(shí)芍藥苷提取率最低；但綜合考慮溶劑用量、提取率和能源消耗，在保證有效成分提取充分的前提下，為了節(jié)約成本，確定提取最優(yōu)加水量為每次10倍量。
(2)精制工藝研究本申請(qǐng)人進(jìn)行了不同型號(hào)大孔吸附樹脂對(duì)赤芍總苷比吸附量的研究。比吸附量(吸附芍藥苷量與干樹脂重量比值)＝(為上柱液中芍藥苷的量-為過柱流出液中芍藥苷的量-為水洗脫液中芍藥苷的量)/干樹脂的重量。
精制方法的比較正丁醇萃取液法精密量取赤芍提取物，用水飽和的正丁醇振搖提取3次，合并正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?；大孔樹脂法精密量取赤芍提取液，加到已處理好的ZTC-1型樹脂柱上，用水沖洗后，再用60％乙醇洗脫，收集洗脫液至流出液無色為止。結(jié)果見表8。
表8 精制方法篩選

由表4可以看出，選擇大孔樹脂提取率高。
表9 樹脂型號(hào)篩選

表9表明相比較而言，ZTC-1型樹脂對(duì)芍藥苷的吸附量更大一些，因此我們確定用ZTC-1型樹脂為最優(yōu)方案。
實(shí)驗(yàn)例3注射劑工藝研究(1)溶液pH考察為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)考慮藥液中各類成分的性質(zhì)，本申請(qǐng)人考察了藥液的pH值。選擇溶液外觀、野黃芩苷含量和澄明度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。
試驗(yàn)方法及結(jié)果按處方量投料并按上述條件處理后，將濃縮液混合均勻，濾過，加水至1000ml，調(diào)pH值，當(dāng)達(dá)到下表所示的不同pH值時(shí)，煮沸后靜置過夜，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表10。
表10 配液pH值的考察(以溶液外觀為考察指標(biāo))

表10結(jié)果表明，藥液煮沸后pH值在6.5以下的樣品出現(xiàn)沉淀，pH值在7.5以上的樣品顏色明顯加深，pH值為6.5～7.5的藥液相對(duì)比較穩(wěn)定，外觀沒有明顯變化。下面從野黃芩苷含量進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果見表11。
表11 配液pH值的考察(以野黃芩苷為考察指標(biāo))

由表11可知，藥液在pH值6.5-8.0之間，煮沸前后，指標(biāo)成分野黃芩苷含量沒有太大變化。下面從澄明度方面進(jìn)行驗(yàn)證，本申請(qǐng)人考察了不同pH值的注射液30℃放置3個(gè)月的穩(wěn)定性，結(jié)果見表12。
表12 配液pH值的考察(以澄明度為考察指標(biāo))

由表12可知，藥液在pH6.5～7.5之間，澄明度較好，綜合上述藥液的外觀性狀和野黃芩苷的含量變化，確定配液時(shí)藥液的pH值調(diào)在6.5～7.5之間。
(2)凍干粉針支架劑種類的篩選支架劑種類影響凍干粉針的成型，故首先對(duì)此進(jìn)行了篩選。結(jié)果見表13。
表13 支架劑種類篩選

由表13可知，在所篩選的輔料中，從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度考察，使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，但是其它輔料也可以成型，只是成品率較甘露醇稍差，同時(shí)考慮盡量減少添加過多輔料，因此最優(yōu)方案選擇單獨(dú)使用甘露醇作為支架劑。
(3)冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個(gè)比較漫長(zhǎng)的干燥過程，需要消耗大量能源。一個(gè)理想的凍干條件不但可以節(jié)約大量能源，同時(shí)還可以縮短工時(shí)，因此我們對(duì)干條件進(jìn)行優(yōu)化篩選。具體條件篩選見表14。
表14 冷凍干燥條件篩選

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示條件I、II和III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標(biāo)準(zhǔn)。但是相對(duì)而言，條件II成品率稍低，條件III耗能較大，考慮到生產(chǎn)的實(shí)際情況，最終選定總體用時(shí)較短的條件I，即冷凍干燥條件為預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，即得成品。
具體的實(shí)施方式(份為重量單位，如噸、千克、克)實(shí)施例1制備赤芍提取物取赤芍10份取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為80％，回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得赤芍提取物。
實(shí)施例2制備赤芍提取物赤芍1000份取赤芍的細(xì)粉，置圓底燒瓶?jī)?nèi)，以8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，提取液過濾，減壓回收至干，殘?jiān)赃m量水加熱溶解，抽濾，濾液減壓濃縮成60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15的浸膏，低溫真空干燥，得赤芍提取實(shí)施例3制備赤芍提取物赤芍3000份取赤芍，粉碎成粗粉，加12倍量水煎煮3次，每次2h，合并煎煮液，加乙醚脫酯，水層通過離子交換樹脂去無機(jī)雜質(zhì)及有機(jī)酸類，再通過D140型大孔樹脂吸附柱，用3倍量35％乙醇為洗脫液，收集洗脫液，濃縮得赤芍提取物。
實(shí)施例4制備赤芍提取物赤芍5000份取赤芍，粉碎成粗粉，加水煎煮3次，加水量依次是13、10、10倍量，每次1.5h，合并提取液，濃縮，使1ml相當(dāng)于原藥材1～2g，依次加50％乙醇、75％乙醇、95％乙醇沉淀，過濾，濾液回收乙醇后，通過已經(jīng)處理好的D101型大孔吸附樹脂，用60％乙醇洗脫，收集洗脫液至流出液無色得赤芍提取物。
實(shí)施例5制備自芍提取物白芍100份白芍粗粉用20倍量80％乙醇浸泡12小時(shí)，滲漉提取，合并提取液，回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加2倍水溶解，濾過，濾液用等量乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑，干燥即得白芍提取物。
實(shí)施例6制備白芍提取物白芍10000份取白芍，粉碎成過3號(hào)篩的粗粉，用0.7倍量50％乙醇浸潤(rùn)0.5h后均勻裝入滲漉筒中，邊裝邊壓(以防產(chǎn)生裂隙或氣泡)，裝畢在頂端壓一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度為2mL/min下滲漉提取，收集滲漉液，將滲漉液減壓回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，即得白芍提取物。
實(shí)施例7燈盞花素0.1份 赤芍10份取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為80％，回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；將赤芍提取物與燈盞花素混合均勻，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，煮沸后加?.2％(W/V)的針用活性炭，保持微沸20分鐘，稍冷過濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值6.5～7.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h，開始抽真空，并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得凍干無菌塊狀物。經(jīng)檢測(cè)，制劑中的苷類成分、野黃芩苷和其他所有可測(cè)成分之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的26％。
實(shí)施例8燈盞花素10份 赤芍提取物2500份取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取赤芍提取物，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.5～7.5，加入0.1％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得注射用濃溶液或直接用于注射給藥的小容量注射液。
實(shí)施例9燈盞花素0.5份 赤芍500份赤芍粗粉用10倍量80％乙醇熱回流提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥即得赤芍提取物，加3倍量注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，濾過，濾液保留；取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，將上述兩種溶液混合均勻，加入規(guī)定量的葡萄糖，調(diào)節(jié)pH值為6.5～7.5，加入0.3％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，滅菌，即得葡萄糖靜脈輸液劑。
實(shí)施例10燈盞花素0.2份 赤芍100份取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為80％，回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，取赤芍提取物，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，加入規(guī)定量的氯化鈉，調(diào)節(jié)pH值為6.5～7.5，加入0.5％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，4℃放置過夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，滅菌，即得氯化鈉輸液劑。經(jīng)檢測(cè)，制劑中苷類成分的含量占扣除輔料量和水分量后的總固體量的1.1％實(shí)施例11燈盞花素50份 赤芍提取物10000份取燈盞花素、赤芍提取物和改性淀粉人工拌混，再置高速粉碎機(jī)中強(qiáng)烈拌混，然后加入經(jīng)80目過篩的糊精，置V型混和機(jī)中混合2小時(shí)左右，藥粉混勻后，加入30％乙醇制成軟材，用搖擺式制粒機(jī)經(jīng)20目尼龍篩制粒，60-70℃干燥，干燥后用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得片劑。
實(shí)施例12燈盞花素20份 白芍提取物3000份取燈盞花素、白芍提取物人工拌混，再置高速粉碎機(jī)中強(qiáng)烈拌混，用90％乙醇制粒，干燥，加糊精適量，拌勻，制成顆粒，真空干燥，分裝，即得顆粒劑。
實(shí)施例13燈盞花素30份 赤芍8000份取赤芍細(xì)粉，置圓底燒瓶?jī)?nèi)，以8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，提取液過濾，減壓回收至干，殘?jiān)赃m量水加熱溶解，抽濾，濾液加入一預(yù)先準(zhǔn)備好的大孔吸附樹脂上(干膏和樹脂的比例為1∶15～20)，慢慢滴加完后，先用水洗脫至還原糖的反應(yīng)呈陰性，改用40％乙醇洗脫，最初部分單獨(dú)收集，后繼續(xù)收集40％乙醇洗脫液，最后部分單獨(dú)收集。合并中間40％乙醇洗脫液，減壓濃縮成浸膏，低溫真空干燥，得赤芍提取物，加入燈盞花素和適量淀粉人工拌混后，置高速粉碎機(jī)中強(qiáng)烈拌混，混勻后的藥粉加入2倍量聚乙二醇4000，混合均勻，75～85度加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸劑。
實(shí)施例14燈盞花素0.5份 赤芍提取物500份取燈盞花素和赤芍提取物人工拌混，再置高速粉碎機(jī)中強(qiáng)烈拌混，混勻后的藥粉加淀粉、硬脂酸鎂適量，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例15燈盞花素0.1份 白芍10000份取白芍，粉碎成粗粉，用0.7倍量50％乙醇浸潤(rùn)0.5h后均勻裝入滲漉筒中，邊裝邊壓(以防產(chǎn)生裂隙或氣泡)，裝畢在頂端壓一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度為2mL/min下滲漉提取，收集滲漉液，將滲漉液減壓回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，得白芍提取物，加入燈盞花素和適量改性淀粉，置高速粉碎機(jī)中強(qiáng)烈拌混，以蜂蠟為助懸劑，大豆油為稀釋劑，滴制法制丸，即得軟膠囊劑實(shí)施例16燈盞花素10份 赤芍提取物800份取燈盞花素和赤芍提取物人工拌混，再置高速粉碎機(jī)中強(qiáng)烈拌混，加入甘露醇、甜菊苷適量，壓制成片，即得口崩片。
實(shí)施例17燈盞花素0.5份 赤芍提取物100份取燈盞花素和赤芍提取物人工拌混，再置高速粉碎機(jī)中強(qiáng)烈拌混，混勻后的藥粉加入乙醇，滾圓法制丸，再用甘草炭包衣即得微丸劑。
實(shí)施例18燈盞花素10份 白芍提取物500份取燈盞花素和白芍提取物人工拌混，再置高速粉碎機(jī)中強(qiáng)烈拌混，混勻后的藥粉加入適量CMC-Na與低取代羥丙基纖維素混勻，加水濕潤(rùn)，制料、整粒，壓片，即得分散片。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由燈盞花素0.1～50份與赤芍1～10000份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份燈盞花素與相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由燈盞花素0.2～20份與赤芍100～5000份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份燈盞花素與相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由燈盞花素0.5～10份與赤芍500～2500份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份燈盞花素與相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于制劑中含有苷類成分和黃酮類成分，按照重量百分比計(jì)算，其中苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；野黃芩苷的含量應(yīng)為制劑中標(biāo)示量的80％～120％，注射劑中的苷類成分、野黃芩苷和其他所有可測(cè)成分之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
6.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取赤芍，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進(jìn)一步采用水沉、醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得藥材精提物，將藥材粗提物或藥材精提物與燈盞花素混勻，制備成不同的制劑。
7.按照權(quán)利要求6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取赤芍，加水煎煮1～5次，合并提取液，濃縮，加入乙醇醇沉，回收乙醇，濃縮，干燥得赤芍提取物，將赤芍提取物和燈盞花素混合均勻，加入輔料制備成不同的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射劑是這樣制備的取赤芍加5～15倍水煎煮1～5次，每次0.5～4小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50％～70％，第二次使含醇量為80％～90％，回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得赤芍提取物，將赤芍提取物和燈盞花素混合均勻，加入不同的輔料制備成各種注射劑。
9.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于凍干無菌塊狀物是這樣制備的取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為80％，回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；將赤芍提取物與燈盞花素混合均勻，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，煮沸后加?.2％(W/V)的針用活性炭，保持微沸20分鐘，稍冷過濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值6.5～7.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h，開始抽真空，并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
10.按照權(quán)利要求6～9中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、改性淀粉、CMC-Na、維晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甘草炭、甜菊苷、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、硬脂酸鎂、二甲基硅油、液體石蠟中的一種或幾種。
11.按照權(quán)利要求6～9中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于赤芍提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的；赤芍及其提取物還可以是相同比例的白芍及其提取物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，由燈盞花素和赤芍(或白芍)或其提取物組方，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，本發(fā)明所述制劑經(jīng)試驗(yàn)表明具有活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)之功效，不僅可用于治療心腦血管疾病如冠心病、腦中風(fēng)及中風(fēng)后遺癥等疾病，還可以用于治療腎病綜合癥，病毒性心肌炎、糖尿病周圍性病變等疾病，提高患者的生活質(zhì)量，產(chǎn)品安全，穩(wěn)定可控，適合長(zhǎng)期服用。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1931248SQ20051010276
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月14日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所