專(zhuān)利名稱(chēng)：一種藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命和健康的重大疾病之首，已成為世界大多數(shù)國(guó)家第一、二位死亡原因，其不僅具有很高的致死率，而且其發(fā)病后導(dǎo)致患者的致殘率也極高。目前我國(guó)每年有260萬(wàn)人因心腦血管疾病死亡，每12秒鐘就有1人因此種疾病而死亡，而其中冠心病位居榜首。據(jù)悉，冠心病已成為威脅公眾生命和健康的重要疾病，我國(guó)每年死于各種冠心病的人數(shù)估計(jì)超過(guò)100萬(wàn)。一項(xiàng)研究顯示，10年內(nèi)，我國(guó)男性冠心病發(fā)病率將增加26.1％，女性將增加19.0％。且冠心病的發(fā)病率死亡率仍在急劇上升。目前，臨床用于冠心病治療的西藥如硝酸甘油、消心痛、5-單硝酸山梨醇等的硝酸酯制劑；腎上腺素能β受體阻滯劑如普萘洛爾、氧烯洛爾、烯丙洛爾、吲哚洛爾、美托洛爾；鈣通道阻滯劑如維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓；抗血小板藥物如阿斯匹林、雙嘧達(dá)莫、苯磺唑磺；調(diào)整血脂藥物如煙酸、普伐他汀、洛伐他?。蝗苎ㄋ幬锶缛A法令、肝素、尿激酶、鏈激酶；但用藥過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)藥物能緩解急性癥狀，但對(duì)病因尚缺乏有效的治療手段，且伴有一定的毒副作用；而中藥如復(fù)方丹參滴丸，復(fù)方丹參片，速效救心丸，麝香保心丸等已顯示出一定優(yōu)勢(shì)，但大多存在著生物利用度低，起效慢，組方復(fù)雜，服用量大等弊端?，F(xiàn)有技術(shù)中中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利93103012.9，名稱(chēng)為“一種治療冠心病心絞痛的中成藥”和專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1131789.2，名稱(chēng)為“一種用于治療冠心病的中藥及其制法”均以白芍入藥，白芍經(jīng)提取分離，純化精制后，有效成分的含量仍有一定差別，且影響中藥療效的因素很多，如品種差異、產(chǎn)地區(qū)別、采收季節(jié)、藥用部位、貯藏條件等等，使得同一組方的制劑不同廠家的療效有所不同，為了避免此類(lèi)問(wèn)題，藥品生產(chǎn)企業(yè)做了一定的工作，比如根據(jù)有效成分的含量多少和臨床綜合應(yīng)用程度的高低，在生產(chǎn)中規(guī)定不同品種的投入量，盡管在療效方面起到一定作用，但給生產(chǎn)帶來(lái)很大不便，同時(shí)對(duì)患者選藥也帶來(lái)很大不便。所以尋找一種組方相同療效無(wú)差異的方便群眾自身選擇的用藥就成為一個(gè)新的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用人參總皂苷與赤芍總苷或白芍總苷組方制成制劑；冠心病是一種由于冠狀動(dòng)脈固定性(動(dòng)脈粥樣化硬化)或動(dòng)力性(血管痙攣)病變，致使血管管腔狹窄甚至堵塞，引起心肌氧供需失衡而導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死的一種心臟病，亦稱(chēng)缺血性心臟病。中醫(yī)認(rèn)為，冠心病的發(fā)生多由于年老體衰，臟腑功能虛損，陰陽(yáng)氣血失調(diào)，加之七情六淫的影響，導(dǎo)致氣滯血瘀，胸陽(yáng)不振，痰濁內(nèi)生，使心脈痹阻，不通則痛。冠心病的主要病因是氣虛血瘀。故根據(jù)冠心病本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，中藥治療強(qiáng)調(diào)以補(bǔ)為通，補(bǔ)中寓通，通補(bǔ)兼施，著眼于整體功能的調(diào)節(jié)，達(dá)到氣盈血行，血脈通利。研究表明人參總皂苷在心血管系統(tǒng)有廣泛的藥理作用可降低動(dòng)脈壓阻力，減慢心率，增強(qiáng)心肌耐缺氧能力，升高心內(nèi)電極起搏所致室上性心動(dòng)過(guò)速閾值，顯著提高心肌對(duì)缺氧的耐受能力，抗心律失常，降低血中膽固醇，擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流、抗血小板聚集等作用，故人參總皂苷對(duì)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等常見(jiàn)的老年性疾病有一定防治作用，同時(shí)人參總皂苷還具有抗腫瘤作用，免疫調(diào)節(jié)作用，適應(yīng)原作用，防止細(xì)胞衰老的作用，改善老年人的免疫功能，加強(qiáng)機(jī)體抗血清性休克，減輕老年人的疲勞及記憶減退等作用；赤芍總苷是赤芍的總提取物，赤芍是傳統(tǒng)的活血化瘀藥，現(xiàn)代研究表明，赤芍的總提取物赤芍總苷對(duì)血瘀大鼠血液流變學(xué)異常有明顯改善作用，可增加動(dòng)物冠脈血流量、抗血小板凝集、抗血栓形成、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗實(shí)驗(yàn)性心肌缺血、改善微循環(huán)及降低門(mén)脈高壓作用，對(duì)大鼠神經(jīng)細(xì)胞腦缺血樣損傷有顯著的保護(hù)作用。臨床用于治療冠心病、心絞痛、缺血性腦血管病等心腦血管疾病。組方配比的藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明人參總皂苷和赤芍總苷二藥合用，較單獨(dú)制劑人參皂苷片有更強(qiáng)的生理活性。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開(kāi)這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來(lái)的不便，更大程度地滿(mǎn)足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由人參總皂苷1～99份與赤芍總苷99～1份制作而成。具體講，按照重量組分計(jì)算，它由人參總皂苷10～90份與赤芍總苷90～10份制作而成。更具體講，按照重量組分計(jì)算，它由人參總皂苷30～70份與赤芍總苷70～30份制作而成。
本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑，注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的輸液劑以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、微丸劑、分散片或顆粒劑。
所述的藥物組合物的制備方法是將人參總皂苷與赤芍總苷混合，加入輔料制成各種制劑。
所述的注射劑是這樣制備的稱(chēng)取人參總皂苷加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0使溶解，再取赤芍總苷，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓瑢⑸鲜鰞伤幰夯旌暇鶆?，調(diào)節(jié)pH值為6.0～7.5，加入0.1～2％針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加入不同輔料制備成各種注射劑。
所述的注射用無(wú)菌塊狀物是這樣制備的稱(chēng)取人參總皂苷加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0使溶解，再取赤芍總苷，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，將上述兩溶液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.0～7.5，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液備用；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，加注射用水至規(guī)定量，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h，開(kāi)始抽真空，并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、葡聚糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、二甲基硅油、液體石蠟中的一種或幾種。
本發(fā)明涉及的人參總皂苷和赤芍總苷可以是市售的或通過(guò)以下方法提取分離得到的取人參或人參莖葉部分或紅參或黨參、赤芍，分別加水或乙醇提取，提取液經(jīng)適當(dāng)濃縮分別得藥材粗提物，進(jìn)一步采用水沉、醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，分別得人參總皂苷和赤芍總苷。
所述的藥物組合物用于治療冠心病心絞痛、缺血性腦血管等疾病。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以中藥提取物人參總皂苷和赤芍總苷(或白芍總苷)入藥，避免了以中藥藥材直接入藥的提取分離，純化精制工藝的研究，同時(shí)直接借鑒已有成果，縮短了研發(fā)周期，減少了研發(fā)資金；還具有對(duì)原料有明確的定量指標(biāo)，至少知道一種或一類(lèi)有效成分；有害成分大部分被除去，從而在安全性上大大提高；影響制劑的雜質(zhì)被除去，從而可以制得高生藥量—制劑比的制劑，提升了產(chǎn)品檔次；藥理、藥效、安全性評(píng)價(jià)等是現(xiàn)代體系的，國(guó)際通用的，有利于推進(jìn)中藥現(xiàn)代化，中藥國(guó)際化的進(jìn)程。與西藥相比，本發(fā)明基于中醫(yī)中藥理論，仍從冠心病本虛標(biāo)實(shí)的病因出發(fā)，以中藥提取物入藥，標(biāo)本兼治，同時(shí)無(wú)毒副作用，適于長(zhǎng)期服用，同時(shí)可提高生活質(zhì)量，發(fā)揮了中醫(yī)藥在心腦血管疾病方面的優(yōu)勢(shì)，又避免了長(zhǎng)期服用西藥的毒副作用和療效不明顯的不足。本發(fā)明組方的人參總皂苷、赤芍總苷是目前無(wú)論化學(xué)成分、藥理藥效還是臨床應(yīng)用等研究都較為成熟的中藥提取物，將二藥配伍組方，深入研究其組方的工藝、藥效，為心腦血管疾病的治療提供新的用藥選擇。迄今為止，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二提取物配伍的制劑。
本申請(qǐng)人進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，證明本發(fā)明藥物的有效性。
實(shí)驗(yàn)例1藥物組方試驗(yàn)研究表1 組方藥效學(xué)試驗(yàn)研究組別人參總皂苷組 赤芍總苷組本發(fā)明組評(píng)價(jià)指標(biāo)犬冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法所效果明顯 效果明顯 效果增強(qiáng)致心肌缺血試驗(yàn)心臟功能及血流動(dòng) 部分作用明顯，部效果一般 效果增強(qiáng)力學(xué)試驗(yàn) 分作用不明顯心肌耗氧量試驗(yàn)效果明顯 效果一般 效果增強(qiáng)冠脈循環(huán)試驗(yàn) 效果明顯 效果明顯 效果增強(qiáng)活血化瘀試驗(yàn) 效果一般 效果明顯 效果增強(qiáng)小鼠耐缺氧試驗(yàn)效果一般 效果一般 效果增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)試驗(yàn) 效果明顯 效果一般 效果增強(qiáng)由表1藥效研究表明，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在治療心腦缺血方面有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量，對(duì)抗心肌耗氧量的增加，改善血流指標(biāo)，同時(shí)還可以提高免疫功能，抗應(yīng)激，進(jìn)而明顯提高人體的生活質(zhì)量。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑工藝研究(1)溶液pH考察為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)考慮藥液中各類(lèi)成分的性質(zhì)，本申請(qǐng)人考察了藥液的pH值。選擇溶液外觀、人參總皂苷含量、芍藥苷含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。
試驗(yàn)方法及結(jié)果按處方量投料并按所述條件處理后，將濃縮液混合均勻，濾過(guò)，加水至1000ml，調(diào)pH值，當(dāng)達(dá)到下表所示的不同pH值時(shí)，煮沸后靜置過(guò)夜，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 配液pH值的考察(以溶液外觀為評(píng)價(jià)指標(biāo))

表2結(jié)果表明，藥液煮沸后pH值在6.5以下的樣品出現(xiàn)沉淀，pH值在7.5以上的樣品顏色明顯加深，pH值為6.0～7.5的藥液相對(duì)比較穩(wěn)定，外觀沒(méi)有明顯變化。下面從含量進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 配液pH值的考察(以含量為評(píng)價(jià)指標(biāo))

由表3可知，藥液在調(diào)整pH值前后，指標(biāo)成分人參總皂苷含量和芍藥苷含量沒(méi)有太大變化。綜合上述藥液的外觀性狀和含量變化，確定配液時(shí)藥液的pH值調(diào)在6.0～7.5之間。
(2)凍干粉針支架劑種類(lèi)的篩選支架劑種類(lèi)影響凍干粉針的成型，故首先對(duì)此進(jìn)行了篩選，結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 支架劑種類(lèi)篩選

由表4可知，在所篩選的輔料中，所有輔料都可成型，但從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度考察，使用甘露醇、甘露醇和聚乙二醇、山梨醇和吐溫的效果好于其它幾種輔料，同時(shí)考慮盡量減少添加過(guò)多輔料，因此選擇單獨(dú)使用甘露醇作為支架劑。
(3)冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個(gè)比較漫長(zhǎng)的干燥過(guò)程，同時(shí)也是一個(gè)耗能的過(guò)程。一個(gè)理想的凍干條件不但可以使樣品符合標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也可以節(jié)省能源和工時(shí)，因此我們對(duì)凍干條件進(jìn)行優(yōu)化篩選，見(jiàn)表5。
表5 冷凍干燥條件篩選時(shí)溫度 間 條件I 條件II 條件III 冷阱(℃)-45(預(yù)凍) 10 - 8-40(預(yù)凍) - 8 --40(抽真空) 10 - 8-35(抽真空) 10 5 8-25(抽真空) 10 5 8 保持-15(抽真空) 5 5 5 -70℃0(抽真空) 5 5 510(抽真空) 2 2 220(抽真空) 2 2 230(抽真空) 2 - 2實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示條件I、II、III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標(biāo)準(zhǔn)。考慮到生產(chǎn)的實(shí)際情況，最終選定能量消耗較小和總體用時(shí)較短的條件II，即冷凍干燥條件為預(yù)凍溫度-40℃，預(yù)凍時(shí)間8h；開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持5h；再升溫至-25℃，保持5h；升溫至-15℃，保持5h；升溫至0℃，保持2h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，得成品。
試驗(yàn)例3分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類(lèi)、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時(shí)間為考核指標(biāo)對(duì)不同的崩解劑進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表6。
表6 崩解劑考核表

從上述試驗(yàn)的結(jié)果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時(shí)間，均可以達(dá)到分散片的要求。但是相比之下，采用羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
試驗(yàn)例4滴丸基質(zhì)篩選本發(fā)明人通過(guò)大量的試驗(yàn)，對(duì)提取物制備成滴丸所需的基質(zhì)進(jìn)行考察，以滴丸外觀、主藥與基質(zhì)的融合情況、丸重差異等為考察指標(biāo)，優(yōu)化篩選了影響滴丸質(zhì)量的基質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果如表7。
方法將基質(zhì)置小燒杯內(nèi)，加熱至85-95℃，待全部熔融后，加入人參提取物和赤芍提取物的混合物料，考察基質(zhì)與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫80℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分)。
表7 基質(zhì)篩選試驗(yàn)

從上述表格可以看出，大部分基質(zhì)都可以滿(mǎn)足制劑成型的需要，但是綜合考慮以PEG4000為基質(zhì)，配料方便，易于控制滴丸質(zhì)量，因此選用PEG4000為優(yōu)化后基質(zhì)。
具體的實(shí)施方式(份為重量單位，如噸、千克、克)實(shí)施例1人參總皂苷1份 赤芍總苷99份取人參總皂苷加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0使溶解，再取赤芍總苷，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，加入到上述人參總皂苷溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液備用；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，加注射用水至規(guī)定量，粗濾，精濾，分裝，冷凍干燥，凍干條件是預(yù)凍溫度-40℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持8h；再升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持8h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持4h；升溫至20℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h，即得凍干無(wú)菌塊狀物。
實(shí)施例2人參總皂苷99份 白芍總苷1份取人參總皂苷加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0使溶解，再取白芍總苷，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，加入到上述人參總皂苷溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為105℃，實(shí)際壓力在110kN/m3條件下熱壓滅菌40分鐘，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
實(shí)施例3人參總皂苷60份 赤芍總苷40份取人參總皂苷加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0使溶解，再取赤芍總苷，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓尤氲缴鲜鋈藚⒖傇碥杖芤褐?，混合均勻，加入?guī)定量的葡萄糖，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，加入0.3％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過(guò)夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，在110℃滅菌40分鐘，即得葡萄糖輸液劑。
實(shí)施例4人參莖葉總皂苷20份 白芍總苷80份取人參莖葉總皂苷加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0使溶解，再取白芍總苷，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，加入到上述人參莖葉總皂苷溶液中，混合均勻，加入規(guī)定量的氯化鈉，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加入0.3％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過(guò)夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，在110℃滅菌40分鐘，即得氯化鈉輸液劑。
實(shí)施例5人參總皂苷70份 赤芍總苷30份取人參總皂苷與赤芍總苷混合，制成軟材，干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，加入甜葉菊苷和淀粉適量，混勻，制粒，干燥，壓片，包衣，即得片劑。
實(shí)施例6人參總皂苷35份 白芍總苷65份人參總皂苷與白芍總苷混勻，制軟材，干燥，粉碎成細(xì)粉，加甜菊苷、淀粉和糊精適量，混勻，制粒，干燥，即得顆粒劑。
實(shí)施例7人參莖葉總皂苷55份 赤芍總苷45份取人參莖葉總皂苷與赤芍總苷合并，加入適量PEG-4000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以甲基硅油為冷卻劑，滴制，滴頭內(nèi)徑為3mm，外徑4.5mm，滴距4mm，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，即得滴丸劑。
實(shí)施例8人參總皂苷38份 赤芍總苷42份取人參總皂苷和赤芍總苷混勻，制成軟材，干燥，粉碎成細(xì)粉，加甜菊苷及淀粉適量，混勻，用65％乙醇制粒，干燥，裝膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例9人參總皂苷1份 赤芍總苷1份人參總皂苷與赤芍總苷混勻，加入0.8倍藥粉重量的大豆油和2％的蜂蠟；滴制法制丸，壓制即得軟膠囊劑。
實(shí)施例10人參總皂苷99份 白芍總苷99份取人參總皂苷和白芍總苷混勻，加入羥丙基淀粉，加入羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素組合的比例為0.8∶1的混合崩解劑及甜菊苷適量，壓片，即得口腔崩解片。
實(shí)施例11人參總皂苷1份 赤芍總苷99份取人參總皂苷和赤芍總苷混勻，加入改性淀粉，滾圓法制丸，用甘草炭包衣，即得微丸劑。
實(shí)施例12人參總皂苷99份 白芍總苷1份取人參總皂苷與白芍總苷混合均勻，加適量羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素(0.8∶1)混勻，加70％乙醇濕潤(rùn)，制料、整粒，壓片，即得分散片。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它是由人參總皂苷1～99份與赤芍總苷99～1份制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它是由人參總皂苷10～90份與赤芍總苷90～10份制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它是由人參總皂苷30～70份與赤芍總苷70～30份制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑，注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的輸液劑以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、微丸劑、分散片或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于將人參總皂苷與赤芍總苷混合，加入輔料制成各種制劑。
7.按照權(quán)利要求6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射劑是這樣制備的稱(chēng)取人參總皂苷加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0使溶解，再取赤芍總苷，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，將上述兩藥液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.0～7.5，加入0.1～2％針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加入不同輔料制備成各種注射劑。
8.按照權(quán)利要求6或7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射用無(wú)菌塊狀物是這樣制備的稱(chēng)取人參總皂苷加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0使溶解，再取赤芍總苷，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，將上述兩溶液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.0～7.5，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液備用；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，加注射用水至規(guī)定量，粗濾，精濾，分裝，溫度-40℃，預(yù)凍時(shí)間10h，開(kāi)始抽真空，并逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
9.按照權(quán)利要求6～7任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、葡聚糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、二甲基硅油、液體石蠟中的一種或幾種。
10.按照權(quán)利要求1～3、6～8中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于人參總皂苷和赤芍總苷可以是市售的或通過(guò)以下方法提取分離得到的取人參或人參莖葉部分或紅參或黨參、赤芍，分別加水或乙醇提取，提取液經(jīng)適當(dāng)濃縮分別得藥材粗提物，進(jìn)一步采用水沉、醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，分別得人參總皂苷或人參莖葉總皂苷和赤芍總苷。
11.按照權(quán)利要求1～3所述的藥物組合物在制備治療冠心病心絞痛、缺血性腦血管等疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明由人參總皂苷(或人參莖葉總皂苷)與赤芍總苷(或白芍總苷)組方，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，主要用于治療冠心病心絞痛、缺血性腦血管等心腦血管疾病，本發(fā)明工藝合理可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控，安全有效，無(wú)毒副作用，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1935148SQ20051010358
公開(kāi)日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所