專利名稱：一種含福多司坦的口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及一種由含有福多司坦(化學(xué)名為(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羥基丙基巰基)丙酸)的藥物組合物制成的口服片劑和膠囊劑的處方和制備工藝。該藥物組合物可以克服福多司坦與其他輔料組合而導(dǎo)致的變色問題。
背景技術(shù)：
目前在臨床中應(yīng)用比較廣泛的具有祛痰作用的化學(xué)藥品如溴己新、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等，均具有不同程度的粘痰調(diào)節(jié)作用。但其藥理或臨床應(yīng)用中存在下述缺陷(1)、分子結(jié)構(gòu)中游離的巰基會吸附胃腸道粘蛋白，口服后會產(chǎn)生胃腸道局部損傷，副作用較大；(2)、會減弱青霉素、頭孢類抗生素、紅霉素、四環(huán)素等的抗菌活性，不宜聯(lián)合用藥；(3)、會影響茶堿的體內(nèi)過程而不宜與茶堿合用。
福多司坦是一種新型的祛痰藥，其基本藥理作用是杯狀細(xì)胞增生抑止作用和使支氣管分泌物中粘蛋白的二巰鍵斷裂作用及對呼吸道的粘液、粘膜正常狀態(tài)的調(diào)節(jié)作用，是一種高效低毒的祛痰藥，預(yù)計將成為乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等同類藥的更新?lián)Q代產(chǎn)品。
福多司坦是一種及其穩(wěn)定的化合物，當(dāng)其單獨存在于空氣中時，即使?jié)穸容^高也很穩(wěn)定，而且無變色現(xiàn)象發(fā)生。但是，當(dāng)其與固體制劑中經(jīng)常使用的填充劑，如各種糖類、纖維素類、糖醇類在一起使用時會發(fā)生變色。這種變色現(xiàn)象不僅影響藥品的外觀，有時候還會引起含量的降低，故設(shè)計本發(fā)明中的藥物組合物配方來對抗這種變色行為。
本發(fā)明所涉及的福多司坦其片劑最早是由愛詩制藥株式會社開發(fā)研制的并于2001年上市。針對該藥物與固體制劑中經(jīng)常使用的填充劑，如各種糖類、纖維素類、糖醇類在一起使用時會發(fā)生變色的性質(zhì)，愛詩制藥株式會社在CN1155373C中詳細(xì)闡述了一種福多司坦片的處方組成及其制備工藝。該處方組成中，填充劑為玉米淀粉或土豆淀粉，用量為福多司坦的0.01-8倍。
在研究過程中我們發(fā)現(xiàn)，該處方組成所用的填充劑，即玉米淀粉或土豆淀粉，可壓性和流動性差，易吸濕而影響制劑的長期穩(wěn)定性，在大規(guī)模生產(chǎn)過程中易引發(fā)大量粉塵而不利于勞動保護(hù)。
而中國已公開的專利CN1463698A中詳細(xì)闡述了另一種福多司坦片的處方組成及其制備工藝。該處方組成中，填充劑為羧甲基淀粉鈉，用量為福多司坦的0.01-5倍。
在研究過程中我們發(fā)現(xiàn)，該處方組成所用的粘合劑即高粘度羧甲基淀粉鈉很難購得，而且該處方中羧甲基淀粉鈉的比例也限制較大，對于較小規(guī)格的制劑不適用。
技術(shù)內(nèi)容根據(jù)現(xiàn)有輔料和生產(chǎn)條件，在保證具有較低的生產(chǎn)成本及簡單易行的制備工藝，以適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，有必要研究出一種適宜的處方組成及制備工藝，使福多司坦具有良好的長期存放也不會變色的藥物穩(wěn)定性。
在影響因素研究中我們發(fā)現(xiàn)，福多司坦的變色原因與濕度無關(guān)，所以通過減少制劑含水量來達(dá)到長期存放也不會變色的方法是不可行的。同時通過實驗發(fā)現(xiàn)加入抗氧劑也不能起到避免其變色，改善其穩(wěn)定性的作用。
共存組分對福多司坦變色行為的影響很大，當(dāng)其制劑為口服固體制劑形式，如片劑、膠囊劑時，福多司坦與哪些輔料共存能夠達(dá)到長期存放也不會變色的目的是處方設(shè)計的關(guān)鍵之一。為此我們進(jìn)行了大量的研究工作，其結(jié)果表明無機(jī)鹽類，如磷酸氫鈣、硫酸鈣及天然礦物質(zhì)類，如硅藻土和白陶土，均能顯著避免福多司坦在長期保存中的變色行為。
以制劑形式為片劑或膠囊劑為例，在本發(fā)明優(yōu)選的實施例中，選用磷酸氫鈣作為填充劑，加速實驗6個月，長期實驗18個月均未發(fā)生變色，其他各項檢驗結(jié)果也證明這種制劑很穩(wěn)定。而且，以本發(fā)明所述無機(jī)鹽類、硅藻土、白陶土為處方組成中的填充劑制備口服固體制劑，處方組成中的其余輔料，如崩解用輔料、粘合用輔料、潤滑用輔料、助流用輔料、矯味用輔料等常用輔料的選擇范圍及用量范圍較廣，不受工藝限制，避免了因為輔料的性質(zhì)而導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝的受限。
本發(fā)明提供了一種含有福多司坦、填充劑及其他輔料的藥物組合物，其中填充劑選自無機(jī)鹽類及天然礦物質(zhì)類，本發(fā)明優(yōu)選磷酸氫鈣，用量為組合物重量的10-95％，最優(yōu)用量為組合物重量的20-60％。此組合物制備成片劑、硬膠囊。制備方法可以為制備顆粒后壓片或灌裝膠囊或不經(jīng)制粒直接壓片或灌裝膠囊。顆粒的制備方法，可以為干法制?；驖穹ㄖ屏?。其他輔料還包括崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑等。
崩解劑選用常用輔料如羧甲基淀粉鈉、淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等，本發(fā)明優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑用量為1％-20％。
潤滑劑可選用如硬脂酸、硬脂酸鎂、氫化植物油、滑石粉、聚乙二醇等，本發(fā)明優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉。
本發(fā)明提供的混合物或顆粒的制備方法可為該領(lǐng)域已知的任何制備方法。
粉末直接混合及干法制粒制備藥物組合物的方法其優(yōu)點在于方法簡便易行。所選用的輔料應(yīng)該保證所制得的粉末或顆粒具有較好的流動性，使粉末能夠順利填充于沖模中，還必須具備良好的可壓性。
濕法制粒方法由于可以顯著改善混合物料的流動性，因此在除填充劑以外的其他必要輔料的選擇上范圍較廣，但是要注意其他輔料的性質(zhì)對穩(wěn)定性的影響。
下面用實施例進(jìn)一步說明本專利，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。
實施例實施例1福多司坦200g磷酸氫鈣107g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 36g滑石粉 3.5g硬脂酸鎂 3.5g制成1000片制備工藝福多司坦粉碎過80目篩，與磷酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按處方量在快速攪拌制粒機(jī)中混合，加水制粒，烘干后外加滑石粉、硬脂酸鎂壓片，片重約為350mg。用OPADRY Y-1-7000包衣，增重約為2％～3％。
實施例2福多司坦200g磷酸氫鈣92g羧甲基淀粉鈉16g滑石粉 3.5g硬脂酸鎂3.5g制成1000粒制備工藝福多司坦粉碎過80目篩，與磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉按處方量在快速攪拌制粒機(jī)中混合，加水制粒，烘干后外加滑石粉、硬脂酸鎂在V型混合機(jī)中混合，填充膠囊，裝量約為315mg。
實施例3福多司坦 200g硫酸鈣 150g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40g滑石粉 5g硬脂酸鎂 5g制成1000片制備工藝處方量福多司坦與輔料等量遞加法過80目篩混合，在V型混合機(jī)或三維運動混合機(jī)中混合，片重約為400mg，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的粉末直接壓片即可。
實施例4福多司坦100g硅藻土 150g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40g滑石粉 5g硬脂酸鎂5g制成1000片制備工藝處方量福多司坦與輔料等量遞加法過80目篩混合，在V型混合機(jī)或三維運動混合機(jī)中混合，片重約為300mg，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的粉末直接壓片即可。
實施例5福多司坦 100g白陶土 150g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40g滑石粉 5g硬脂酸鎂 5g制成 1000片制備工藝處方量福多司坦與輔料等量遞加法過80目篩混合，在V型混合機(jī)或三維運動混合機(jī)中混合，片重約為300mg，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的粉末直接壓片即可。
對比實施例1福多司坦200g微晶纖維素 107g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 36g滑石粉 3.5g硬脂酸鎂3.5g制成 1000片制備工藝福多司坦粉碎過80目篩，與微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按處方量在快速攪拌制粒機(jī)中混合，加水制粒，烘干后外加滑石粉、硬脂酸鎂壓片，片重約為350mg。用OPADRYY-1-7000包衣，增重約為2％～3％。
對比實施例2福多司坦100g乳糖150g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40g滑石粉 5g硬脂酸鎂5g制成1000片制備工藝處方量福多司坦與輔料等量遞加法過80目篩混合，在V型混合機(jī)或三維運動混合機(jī)中混合，片重約為300mg，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的粉末直接壓片即可。
將實施例1～5、對比實施例1、2中生產(chǎn)的的制劑在影響因素實驗、加速實驗(溫度40±2℃，濕度75％±5％)和長期穩(wěn)定性實驗(溫度25±2℃，濕度60％±5％)中的變色情況分別示于表1、表2和表3中。
表1.影響因素實驗結(jié)果

表2.加速實驗結(jié)果

表3.長期穩(wěn)定性實驗結(jié)果

-不變色+變色++變色嚴(yán)重因此，從表1～表3所示的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的含有福多司坦的口服藥物組合物貯存很長時間也不會變色，同時其他各項檢驗結(jié)果也證明這種制劑很穩(wěn)定，因此是一種優(yōu)良的制劑。
對比實施例3(日本專利處方實施例1)福多司坦 200g乳糖 78g滑石粉 1g硬脂酸鎂 1g制成 1000片制備工藝處方量福多司坦與輔料等量遞加法過80目篩混合，在V型混合機(jī)或三維運動混合機(jī)中混合，片重約為280mg，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的粉末直接壓片即可。
將實施例1與對比實施例3進(jìn)行顆粒流動性和可壓性的對比，結(jié)果分別列于表4和表5中表4.實施例1與對比實施例3顆粒流動性的對比結(jié)果

表5實施例1與對比實施例3可壓性的對比結(jié)果

說明片重均為200mg，片厚為3.56～3.85mm因此，從表4～表5所示的結(jié)果可以看出，本發(fā)明所用的處方和工藝在顆粒的流動性和可壓性方面優(yōu)于CN1155373C中闡述的福多司坦片的處方組成及工藝。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征為含有福多司坦、填充劑及其他藥用輔料。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中填充劑選自無機(jī)鹽類和/或天然礦物質(zhì)類。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中無機(jī)鹽選自磷酸氫鈣或硫酸鈣。
4.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中天然礦物質(zhì)選自硅藻土或白陶土。
5.權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物，其特征在于此組合物為片劑或硬膠囊。
6.權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物，其中填充劑用量為組合物總重量的10-95％。
7.權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物，其中填充劑用量為組合物總重量的20-60％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含福多司坦的口服藥物組合物及其制備工藝。其特征為，藥物組合物中的填充劑選自無機(jī)鹽類和/或天然礦物質(zhì)類，該藥物組合物以粉末或顆粒的形式存在，可以使制劑穩(wěn)定性好而且長期存放也不會變色。
文檔編號A61K9/48GK1935132SQ20051010359
公開日2007年3月28日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者李錚, 賈建鋒, 廖娟 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司